蘇 雁 黃 真 陸 崢 李 苗 支 天 孫 青 張朝霞 王煥民 葛 明 于 彤 何樂健 劉 嶸 趙衛(wèi)紅 黃東生 武萬水 宮 劍 牛曉

青少年惡性實體腫瘤的臨床特征和預后不同于兒童，也有別于成人。年齡本身被認為是影響不同種類腫瘤預后的因素之一。由于年齡特點，幼兒及兒童腫瘤患者，往往在兒科腫瘤醫(yī)療機構接受治療，并根據(jù)其腫瘤的生物學特點進行管理；同樣，成年腫瘤患者一般在專門的成人醫(yī)院進行相應的治療管理。而青少年腫瘤患兒部分就診于兒童醫(yī)療機構，部分就診于成人醫(yī)療機構，造成治療的差異性。本研究旨在總結北京地區(qū)多中心青少年惡性實體腫瘤患兒的臨床特征及預后，以便更好地指導和管理這一群體。

1 方法

1.1 多中心成員醫(yī)院 2020年1月由首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院牽頭，聯(lián)合北京地區(qū)7家兒童腫瘤診療醫(yī)院成立兒童實體腫瘤多中心協(xié)作組，包括首都醫(yī)科大學附屬的北京兒童醫(yī)院、北京天壇醫(yī)院、北京同仁醫(yī)院、北京世紀壇醫(yī)院、北京積水潭醫(yī)院，北京兒科研究所附屬兒童醫(yī)院和北京大學第一醫(yī)院。

1.2 倫理和知情同意 本研究通過首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院倫理委員會審查(倫理審查批號：2020-Z-012)，已豁免患兒及其監(jiān)護人知情同意。

1.3 相關定義

1.3.1 惡性實體腫瘤類型 不限定具體納入瘤種，根據(jù)各協(xié)作醫(yī)院實際上報瘤種統(tǒng)計。

1.3.2 戶籍區(qū)域 依照我國6個行政區(qū)域(華北地區(qū)、東北地區(qū)、華東地區(qū)、中南地區(qū)、西南地區(qū)和西北地區(qū))的省、直轄市和自治區(qū)歸屬來劃分。

1.3.3 重復就診患兒的篩選和醫(yī)院歸屬 根據(jù)各協(xié)作醫(yī)院上報的患兒真實姓名、性別、出生年月日和戶籍信息進行重復就診患兒的篩選。按首個治療(手術、化療或放療)進行醫(yī)院歸屬。

1.3.4 無事件生存率(EFS) 診斷至發(fā)生事件例數(shù)/總的診斷例數(shù)，事件包括腫瘤進展或復發(fā)、任何原因死亡或出現(xiàn)第二腫瘤。

1.3.5 總生存率(OS) 診斷至死亡或末次隨訪例數(shù)/總的診斷例數(shù)。

1.3.6 失訪 失去聯(lián)系>6個月，失訪者以末次隨訪時實際疾病狀態(tài)和隨訪時間為終點。

1.3.7 隨訪時間 明確診斷至末次隨訪時間，本研究分析的末次隨訪日期截至2020年6月30 日。

1.4 研究對象的納入標準 ①回顧性納入2010年1月1日至2019年12月31日在協(xié)作醫(yī)院確診為惡性實體腫瘤的初發(fā)患兒，②診斷時年齡≥10歲至<18歲，③2020年3月31前完成全部治療。

1.5 診斷和治療方案 所有患兒均在協(xié)作醫(yī)院根據(jù)臨床特征、腫瘤標志物、影像和病理明確診斷[1-6]，根據(jù)不同瘤種接受手術、化療和/或放療，結束治療后，定期進行門診和電話隨訪。

1.6 數(shù)據(jù)庫上報指標 采用統(tǒng)一的電子數(shù)據(jù)庫上報數(shù)據(jù)：①一般資料：姓名、性別、出生年月日、戶籍；②診斷信息：診斷年齡、診斷醫(yī)院、曾就診醫(yī)院、腫瘤類型、原發(fā)瘤灶部位、危險度分級、病初轉移情況等；③治療信息：手術時間及醫(yī)院、化療起止時間及醫(yī)院、放療時間及醫(yī)院；④隨訪信息：生存時間、無事件生存時間和發(fā)生事件、死亡時間及原因。

1.7 數(shù)據(jù)質量控制 ①協(xié)作醫(yī)院指派1名專人收集數(shù)據(jù)和上報兒童惡性實體腫瘤病例數(shù)據(jù)，1名負責人進行數(shù)據(jù)審核；②牽頭醫(yī)院在本研究啟動前對協(xié)作醫(yī)院進行項目介紹和數(shù)據(jù)上報培訓；③上報數(shù)據(jù)庫后由牽頭醫(yī)院數(shù)據(jù)管理專人負責數(shù)據(jù)匯總、校驗、分析，存疑或缺失信息再次與協(xié)作醫(yī)院核對、追溯。

1.8 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 19.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)(范圍)表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗；計數(shù)資料以n(%)表示，組間比較采用χ2檢驗。單因素預后分析采用Log-Rank檢驗，多因素預后分析采用Cox回歸。采用Kaplan-Meier方法進行生存分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 411例惡性實體腫瘤患兒納入分析，其中北京兒童醫(yī)院105例(25.5%)、北京天壇醫(yī)院88例(21.4%)、北京世紀壇醫(yī)院81例(19.7%)、北京積水潭醫(yī)院75例(18.3%)、北京同仁醫(yī)院46例(11.2%)、北京大學第一醫(yī)院14例(3.4%)、北京兒科研究所附屬兒童醫(yī)院2例(0.5%)。表1顯示，男239例(58.2%)，女172例；中位年齡150(120～216)月。中樞神經系統(tǒng)(CNS)腫瘤183例(44.5%)，尤文肉瘤82例(20.0%)，橫紋肌肉瘤(RMS)47例(11.4%)，神經母細胞瘤(NB)33例(8.0%)，非橫紋肌肉瘤類軟組織肉瘤29例(7.1%)，顱外生殖細胞腫瘤(GCT)18例(4.4%)，其他腫瘤19例(4.6%)。病初有轉移136例(33.1%)。手術388例(94.4%)，化療339例(82.5%)，放療242例(58.9%)。治療僅涉及1家醫(yī)院129例(31.4%)，2家醫(yī)院180例(43.8%)，3家及以上醫(yī)院102例(24.8%)。

表1 411例患兒按瘤種分類情況[n(%)]

2.2 各成員醫(yī)院的收治瘤種分布 圖1顯示，北京兒童醫(yī)院、北京同仁醫(yī)院和北京大學第一醫(yī)院收治瘤種包括各種惡性實體腫瘤，北京天壇醫(yī)院和北京世紀壇醫(yī)院只包括CNS腫瘤，北京積水潭醫(yī)院以收治尤文肉瘤為主。

圖1 7家醫(yī)院收治的瘤種分布圖

2.3 戶籍分布 圖2顯示，411例惡性實體腫瘤患兒中，戶籍來自華北地區(qū)160例(38.9%)，華東地區(qū)97例(23.6%)，中南地區(qū)70例(17.0%)，東北地區(qū)40例(9.7%)，西南和西北地區(qū)各22例(5.4%)。

圖2 411例惡性實體腫瘤患兒戶籍分布圖

2.4 預后分析 411例惡性實體腫瘤患兒中位隨訪時間26(1～120)個月，生存333例(81.0%)，死亡78例(19%)，145例(35.3%)發(fā)生腫瘤復發(fā)/進展，3年總體EFS和OS分別為 60.3%和79.5%。不同瘤種EFS(圖3A)和OS(圖3B)差異均有統(tǒng)計學意義(EFS：χ2=27.945，P<0.001；OS：χ2=30.636，P<0.001)。

圖3 411例惡性實體腫瘤患兒不同瘤種的EFS和OS曲線

死亡78例，中位診斷年齡151(120～209)月，中位生存時間13(1～65)個月。其中CNS腫瘤22例(28.2%)，RMS 18例(23.1%)，尤文肉瘤16例(20.5%)，NB 8例(10.3%)，GCT 3例(3.8%)，非橫紋肌肉瘤類軟組織肉瘤5例(6.4%)，其他腫瘤6例(7.7%)。

2.5 不同瘤種分析

2.5.1 CNS腫瘤 183例CNS腫瘤患兒中，低級別膠質瘤69例(37.7%)，高級別膠質瘤10例(5.5%)，髓母細胞瘤79例(43.2%)，顱內惡性生殖細胞腫瘤16例(8.7%)，其他CNS腫瘤9例(4.9%)。79例膠質瘤患兒均接受了全切或部分切除手術，33例(41.8%)接受了放療，19例(24.1%)接受了化療。79例膠質瘤患兒3年EFS和OS分別為77.7%和86.2%，79例髓母細胞瘤3年EFS和OS分別為64.0%和87.1%。

2.5.2 NB 33例NB患兒中，原發(fā)瘤灶位于腹膜后/腎上腺22例(66.7%)，縱隔11例(33.3%)。高危23例(69.7%)，中低危10例(30.3%)。33例患兒均接受了化療，24例(72.7%)接受了放療。中位隨訪時間23(2～100)個月，3年EFS和OS分別為44.5%和79.4%。

2.5.3 尤文肉瘤 82例尤文肉瘤患兒中，北京積水潭醫(yī)院收治51例，5例(9.8%)接受了放療，46例(90.2%)未接受放療；其他醫(yī)院收治31例，24例(77.4%)接受了放療，7例(22.6%)未接受放療。北京積水潭醫(yī)院和其他醫(yī)院收治的尤文肉瘤患兒的生存分析顯示，3年EFS分別為64.0%和32.7%(χ2=5.988，P=0.014)，3年OS 分別為87.1%和58%(χ2=8.475，P=0.004)。2.5.4 RMS 47例RMS患兒中，胚胎型20例(42.6%)，腺泡型23例(48.9%)，其他類型4例(8.5%)。原發(fā)瘤灶位于頭頸部(包括眶部、腦膜旁區(qū)和頭頸其他部位)20例(42.6%)，肢體9例(19.1%)，泌尿生殖系(包括膀胱/前列腺、非腎臟、膀胱和前列腺區(qū)泌尿生殖道、睪丸旁)8例(17%)，腹/盆腔8例(17%)，其他部位2例(4.3%)。47例患兒均接受了化療和手術治療，35例(74.5%)接受了放療。

2.5.5 非橫紋肌肉瘤類軟組織肉瘤 29例非橫紋肌肉瘤類軟組織肉瘤患兒中，滑膜肉瘤19例(65.5%)，惡性外周神經鞘瘤、小細胞惡性腫瘤、促纖維增生小圓細胞惡性腫瘤各2例，上皮樣肉瘤、纖維肉瘤、腺泡狀軟組織肉瘤、黏液樣脂肪肉瘤各1例。28例(96.6%)接受了手術，11例(37.9%)接受了放療，19例(65.5%)接受了化療。

2.5.6 顱外GCT 18例GCT患兒中，原發(fā)于性腺6例(33.3%)，女5例(83.3%)，男1例(16.7%)；原發(fā)于縱隔11例(61.1%)，均為男性，其中3例(27.3%)并發(fā)血液系統(tǒng)惡性疾病(急性非淋巴細胞白血病2例，惡性組織細胞病1例)；原發(fā)于腹/盆腔1例(5.6%)。

2.5.7 其他腫瘤 19例罕少見腫瘤，包括肝臟未分化肉瘤4例，腎透明細胞肉瘤3例，鼻咽癌、結腸腺癌各2例，肝母細胞瘤、腎母細胞瘤、肝細胞癌、胰母細胞瘤、胸腺癌、腎上腺皮質癌、神經內分泌腫瘤、惡性混合瘤各1例。

3 討論

根據(jù)2020國家兒童腫瘤監(jiān)測年報[7]納入349 530出院人次的分析顯示，北京地區(qū)收治的省外就醫(yī)患兒戶籍地前5位分別為河北、山東、河南、內蒙古和山西；后5位分別為西藏、上海、海南、青海和重慶。本研究納入患兒戶籍前5位(除外北京)與國家兒童腫瘤監(jiān)測中心數(shù)據(jù)一致。從地區(qū)分布看，來自華北和華東地區(qū)患兒最多，分別占38.9%和23.6%。本研究數(shù)據(jù)表明，北京地區(qū)承接的青少年惡性實體腫瘤患兒，主要來自北京周邊醫(yī)療資源相對匱乏地區(qū)，而距離北京不太遠的天津和上海等地區(qū)，來北京就診患兒并不多，也反映了兩地醫(yī)療資源豐富，患兒會更多選擇當?shù)鼐歪t(yī)。

兒童惡性實體腫瘤需要多學科協(xié)作診療模式，治療常涉及手術、化療、放療，部分涉及干細胞移植和免疫治療等。本研究中31.4%患兒的治療涉及1家醫(yī)院，43.8%涉及2家醫(yī)院，24.8%涉及3家及以上醫(yī)院。即使在北京，也很難在一家醫(yī)院完成全部治療。本研究顯示，北京兒童醫(yī)院、北京同仁醫(yī)院和北京大學第一醫(yī)院收治瘤種廣泛，而北京天壇醫(yī)院和北京世紀壇醫(yī)院為CNS腫瘤治療的?？漆t(yī)院；以骨科聞名的北京積水潭醫(yī)院則以收治尤文肉瘤為主(本研究未納入骨肉瘤患兒)。由于各家醫(yī)院優(yōu)勢醫(yī)療重點不同，因此需要協(xié)作醫(yī)院各學科之間、各家?？漆t(yī)院之間，開展兒童實體腫瘤實行多學科協(xié)作的診療模式，以期達到最好的治療效果。

在本研究183例CNS腫瘤患兒中，低級別膠質瘤69例(37.7%)、髓母細胞瘤79例(43.2%)。美國1975至1999年CNS腫瘤流行病學監(jiān)測顯示[8]，1級毛細胞星形細胞瘤、髓母細胞瘤的發(fā)病率隨年齡的增長而降低。兒童低級別膠質瘤對化療如長春新堿、卡鉑等細胞毒藥物反應良好，成人耐受性差，青少年患兒對這些治療也有反應。髓母細胞瘤高發(fā)年齡5～7歲，30%患兒>10歲。復旦大學附屬華山醫(yī)院髓母細胞瘤數(shù)據(jù)顯示[9]，≥10.5歲與<10.5 歲患兒5年無進展生存期分別為53.4%和39.4%(P=0.065)，年齡為患兒無進展生存期(P=0.021)和整體生存期(P=0.005)的獨立風險因素。本研究髓母細胞瘤患兒3年EFS為64.0%，略高于文獻數(shù)據(jù)。

NB是兒童期最常見的顱外惡性實體腫瘤，診斷時90%患者<5歲，只有3%患者為青少年或年輕成人[10,11]。北京兒童醫(yī)院報道[12]的1 041例NB患兒中，>10歲患兒僅占1.6%；另有文獻[13]報道，在458例高危NB[13]患兒中，>10歲患兒占1.3%。北京兒童醫(yī)院對1 041例NB患兒生存分析[12]顯示，3年OS在<1.5歲、1.5～5歲、5～10歲和>10歲患兒分別為90.1%、64.9%、70.1%和70%，3年EFS分別為84%、56.1%、56.4%和36.5%。本研究33例NB患兒的3年EFS和OS分別為44.5%和79.4%。MOSSE等[10]分析了INRG 數(shù)據(jù)庫8 800例NB病例，其中2.3%診斷時年齡>10歲，5年EFS和OS分別為32%和46%，均明顯低于<1.5歲組。意大利CONTE等[11]分析顯示，10～18歲青少年與1～9歲NB患兒5年EFS分別為22%和38%，5年OS分別為45%和44%。本文和文獻小規(guī)模研究數(shù)據(jù)顯示，青少年NB的預后差于嬰幼兒及兒童。然而，由于NB在青少年時期的罕見性，關于該年齡組患兒的臨床特征、病程、生物危險因素、預后等數(shù)據(jù)，需要更大的樣本量來評估。

RMS是兒童期最常見的軟組織肉瘤，最常見的原發(fā)部位為頭頸部、泌尿生殖道和四肢。美國COG數(shù)據(jù)顯示[14]，原發(fā)灶位于頭頸部比例在≥10歲患兒低于1～9歲患兒(32%vs42%)。本研究47例青少年RMS中，42.6%位于頭頸部，17%位于泌尿生殖系，其中來自北京兒童醫(yī)院的數(shù)據(jù)顯示原發(fā)頭頸部患兒比例達50%，分析原因可能與北京兒童醫(yī)院頭頸外科的學科優(yōu)勢有關。年齡是影響RMS預后的重要因素之一，年齡大者不良預后的發(fā)生率較高[14～16]。美國COG數(shù)據(jù)顯示[14]，≥10歲腺泡型比例高于1～9歲(33%vs18%)，≥10歲患兒5年PFS明顯低于1～9歲患兒(51%vs72%)。意大利軟組織肉瘤協(xié)作組[16]數(shù)據(jù)顯示，10～19歲患兒5年PFS明顯低于1～9歲(56.8%vs72%)。本研究47例RMS患兒，胚胎型42.6%，腺泡型48.9%；63.8%病初存在轉移；3年EFS和OS分別為37.4%和59.3%。年齡>10歲、腺泡型病理亞型、病初轉移是RMS預后不良的因素[14,16]。

尤文肉瘤屬于尤文肉瘤家族腫瘤(ESFT)，好發(fā)于年長的兒童青少年。手術和放療都是尤文肉瘤局部控制的選擇，研究顯示[17]，輔助放療通常應用于顯微鏡下邊緣陽性的病例(R1切除)，如果可獲得足夠的手術切緣(R0切除)時可考慮忽略放療。SLUGA等[18]數(shù)據(jù)顯示，R0切除與R1切除的尤文肉瘤5年OS分別為60.2%和40.1%，5年EFS分別為58.2%和46.7%。美國St. Jude 兒童研究醫(yī)院[19]分析胸壁尤文肉瘤結果顯示，對化療有完全反應、腫瘤<8 cm且手術切緣陰性的患兒可免于輔助放療。本研究82例尤文肉瘤青少年中，僅35.4%接受了放療，進一步細化數(shù)據(jù)顯示，來自北京積水潭醫(yī)院的51例患兒，僅9.8%接受了放療；而來自其他醫(yī)院的31例患兒，77.4%接受了放療。分析原因之一是北京積水潭醫(yī)院是骨疾病?？漆t(yī)院，使得尤文肉瘤的手術可以達到R0切除而避免了放療。

顱外GCT是指發(fā)生在性腺(睪丸和卵巢)及顱外(如頭頸、縱隔、腹膜后或骶尾部)的惡性生殖細胞腫瘤。其發(fā)病率有2個高峰，分別為幼兒期(0～4歲)和從青春期開始到成年期(11～35歲)[1]。兒童GCT與青少年患者在許多方面不同[20]。惡性生殖細胞瘤國際聯(lián)盟[21]分析了轉移性顱外惡性GCT患者，青少年(11～18歲)5年EFS低于兒童(0～11歲)和年輕成人(18～30歲)(72%vs90%vs88%，P≤0.01)。美國及英國數(shù)據(jù)庫[22]分析了顱外GCT數(shù)據(jù)顯示，年齡≥11歲是EFS下降的重要預測因素之一。本研究18例顱外GCT患兒，11例原發(fā)于縱隔的患兒均為男性，其中3例并發(fā)惡性血液系統(tǒng)疾病(急性非淋巴細胞白血病2例，惡性組織細胞病1例)。文獻顯示，縱隔是>11歲青少年性腺外GCT最常見發(fā)生部位[1]。歐美多中心[23]報告了635例性腺外顱外GCT，17例(5.9%)17～35歲男性發(fā)生血液系統(tǒng)惡性疾病，均發(fā)生于縱隔非精原細胞瘤性GCT，而腹膜后GCT和縱隔精原細胞瘤均未見血液系統(tǒng)惡性疾病發(fā)生。對于原發(fā)縱隔的青少年男性惡性GCT，需要高度關注其血液系統(tǒng)惡性病傾向，應常規(guī)監(jiān)測血常規(guī)，必要時進行骨髓檢查[24]。

本研究局限性：①僅反映北京地區(qū)數(shù)據(jù)，且僅納入北京市7家醫(yī)院數(shù)據(jù)，存在地域的局限性；②在瘤種統(tǒng)計中未納入骨肉瘤；③由于協(xié)作醫(yī)院化療方案不統(tǒng)一，放療指征不同，手術時機選擇不同，結局可比性差；④在預后分析中不同隨訪時點刪失數(shù)據(jù)比例高，致使EFS和OS數(shù)據(jù)可能失真；⑤本研究采集了患兒的戶籍信息，但戶籍與實際居住地可能不符，所以相比采集戶籍，可能采集居住地的意義更大。