毛 藝 劉苓霜 沈麗萍

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院腫瘤六科，上海 200030)

世界衛(wèi)生組織(WHO)國際癌癥研究機(jī)構(gòu)(IARC)調(diào)查顯示，2018年全球惡性腫瘤新發(fā)病例約1808萬例，死亡病例約956萬例，而中國分別約占其中23.7%和30%[1]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，癥瘕積聚的發(fā)生與血瘀相關(guān)，活血化瘀是中醫(yī)治療腫瘤的重要手段之一?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)多數(shù)腫瘤患者血液高凝狀態(tài)的表現(xiàn)，為現(xiàn)代中醫(yī)治療提供了新思路?，F(xiàn)將腫瘤血瘀證及活血化瘀治療腫瘤研究進(jìn)展綜述如下。

1 中醫(yī)學(xué)對腫瘤血瘀證的認(rèn)識(shí)

1.1 古代文獻(xiàn) “瘤”字最早出現(xiàn)在甲骨文中，取疾病“留而不去”之意?！端貑枴づe痛論》曰:“寒氣客于小腸膜原之間，絡(luò)血之中，血泣不得注于大經(jīng)，血?dú)饣舨坏眯校仕尬舳煞e矣?！辈⑻峒捌渲蝿t為“疏其血?dú)?，令其調(diào)達(dá)”(《素問·至真要大論》)。腫瘤患者病變部位多有包塊，《靈樞·五變》有：“皮膚薄而不澤，肉不堅(jiān)而淖澤。如此則腸胃惡，惡則邪氣留止，積聚乃傷?！薄端貑枴り庩枒?yīng)象大論》記載：“血實(shí)宜決之，氣虛宜掣引之。”可見活血化瘀法消除腫塊。朱丹溪認(rèn)為積聚痞塊是由痰飲、血瘀而成，治療當(dāng)“淬火、清痰、行死血塊去，必用大補(bǔ)、當(dāng)用消積藥使之融化”?！动兛菩牡眉吩疲骸鞍┝稣?，非陰陽正氣所結(jié)腫，乃五臟瘀血，濁氣痰滯而成。”《難經(jīng)本義》云：“積蓄也，言血脈不行，蓄積而成病也。”《血證論》曰：“瘀血在經(jīng)絡(luò)臟腑之間，則結(jié)為癥瘕?！本C上可見，歷代醫(yī)家認(rèn)識(shí)到腫瘤與“瘀血”聯(lián)系密切。腫瘤的形成與血脈瘀滯、瘀血內(nèi)存有關(guān)，瘀血既是腫瘤的病因之一，血瘀成積又是腫瘤的病機(jī)，血瘀既是一種病理狀態(tài)，又是一種病理產(chǎn)物。《醫(yī)宗必讀·積聚》記載“積之成也，正氣不足，而后邪氣踞”，腫瘤患者本有氣血虧虛，氣虛不能行血，血虛不能載氣，氣血不暢，則瘀滯更甚。

1.2 現(xiàn)代醫(yī)家對腫瘤血瘀證的認(rèn)識(shí)和經(jīng)驗(yàn) 國醫(yī)大師劉嘉湘主張“因虛受邪說”，認(rèn)為正氣虛損是形成腫瘤的內(nèi)在依據(jù)，邪毒外侵是形成腫瘤的條件，人體正氣不足，邪毒趁虛而入，機(jī)體陰陽失調(diào)，氣血功能障礙，從而導(dǎo)致血瘀，日久形成腫瘤[2]。腫瘤屬本虛標(biāo)實(shí)之證，病變錯(cuò)綜復(fù)雜，血瘀證可在腫瘤的各個(gè)時(shí)期體現(xiàn)。國醫(yī)大師劉嘉湘認(rèn)為“見瘀不拘于活血，化瘀重在辨證”，提倡“治病求本”，對正接受化療或正氣虧虛甚者，慎用清熱解毒、軟堅(jiān)散結(jié)之品，臨床治療肺癌血證與瘀證并見時(shí)，善用益氣藥，氣虛則血行不暢而見血瘀，益氣既能攝血，又能化瘀，托毒，意在緩攻，此乃扶正不留瘀，祛瘀不傷正[3]。國醫(yī)大師張學(xué)文常道“癌毒與血瘀不可分”，正氣虛損是內(nèi)在發(fā)病因素，邪毒、痰濕、瘀血是病理因素，痰瘀毒交夾，膠固凝結(jié)，留而不去，日久則積生于內(nèi)，發(fā)為惡性腫瘤，當(dāng)“屢攻屢補(bǔ)，以平為期”[4]。

張仲景《金匱要略》中首創(chuàng)以蟲類藥物治療血瘀證。國醫(yī)大師朱良春在前人治療腫瘤的經(jīng)驗(yàn)上，結(jié)合自身運(yùn)用蟲類藥的獨(dú)特經(jīng)驗(yàn)總結(jié)“扶正消癥方”，認(rèn)為治療腫瘤當(dāng)“消癥蕩邪治其標(biāo)”，蟲類藥乃血肉有情之品，性喜攻逐走竄，通經(jīng)達(dá)絡(luò)，搜剔疏利，易被人體吸收和起效，適量使用水蛭、穿山甲等活血化瘀之品，可取得立竿見影之效[5]。王笑民教授臨床治療腫瘤常將蜈蚣、全蝎配伍使用，以開氣血凝聚之處，通絡(luò)止痛，解毒散結(jié)；土鱉蟲、炮穿山甲配伍治療婦科腫瘤有瘀血阻滯者；水蛭、川芎相須為用治療瘀血明顯而無出血傾向?qū)嵶C者[6]。李燦東教授認(rèn)為，瘀血阻滯易致局部痞塊疼痛，又易夾熱夾濕，故運(yùn)用丹參、莪術(shù)、川芎以疏通局部瘀阻，消痞散結(jié)，緩解疼痛，防生他疾[7]。孫桂芝認(rèn)為抗癌治療中，活血化瘀法的選用是各治療法則中之必然，然過多的應(yīng)用活血破瘀藥，會(huì)傷正氣，不宜長期使用單味活血藥，而應(yīng)結(jié)合益氣扶正、清熱解毒、軟堅(jiān)散結(jié)等多種藥物合理配伍使用[8]。劉培民認(rèn)為腫瘤初期，病機(jī)以邪實(shí)為主，可用活血化瘀、行氣化瘀、清熱祛濕化瘀之法，以遏制腫瘤生長為目的。中晚期腫瘤正虛邪盛，多屬本虛標(biāo)實(shí)之證，且病情錯(cuò)綜復(fù)雜，應(yīng)結(jié)合患者情況運(yùn)用益氣化瘀、溫陽化瘀、養(yǎng)血化瘀等方法，調(diào)節(jié)氣血陰陽，扶助正氣，同時(shí)需顧護(hù)脾胃之氣[9]。賈英杰認(rèn)為，“正氣內(nèi)虛，毒瘀并存”是惡性腫瘤的病因病機(jī)，“氣行則血行，氣滯則血瘀”，氣血瘀滯，經(jīng)絡(luò)受阻，積久發(fā)為癌瘤，癌瘤形成后，阻礙經(jīng)絡(luò)通道，影響氣血正常運(yùn)行，進(jìn)一步加重氣血瘀滯，形成惡性循環(huán)。故臨床中強(qiáng)調(diào)血瘀證辨證準(zhǔn)確性，構(gòu)建血瘀證治療的立體模式。在辨證中尤其重視觀察舌象變化，以舌質(zhì)變化判斷患者氣血瘀滯情況，以舌苔變化判斷病情進(jìn)退，根據(jù)患者臨床表現(xiàn)可將舌質(zhì)分為淡黯、黯紅、紫黯、瘀點(diǎn)、瘀斑等，除此之外，血瘀證患者臨床常見爪甲紫黯、面色晦黯、痛有定處、肌膚甲錯(cuò)等表現(xiàn)。治療中求“活血而不動(dòng)血”，慎用蟲類破血藥如土鱉蟲、虻蟲，代之以活血行氣藥，如川芎、莪術(shù)、姜黃、郁金、雞血藤、牡丹皮等[10]。陳軍平認(rèn)為，腫瘤患者出現(xiàn)舌質(zhì)紫黯或有瘀斑，舌下脈絡(luò)紫黯，則說明有瘀血存在。舌上瘀斑顏色由深變淺或范圍縮小，舌下脈絡(luò)由紫粗曲張逐漸變淺變細(xì)則提示瘀血減輕；反之則病情加重，預(yù)后不良。臨床運(yùn)用活血化瘀藥物時(shí)，還需考慮兼夾證。瘀血伴出血可用活血止血藥物，如茜草、大薊、小薊、三七等；瘀血伴血虛可用活血養(yǎng)血藥物，如雞血藤、紅景天、當(dāng)歸等；瘀血伴疼痛可用活血行氣藥物，如延胡索、乳香、沒藥等；骨轉(zhuǎn)移者，選用骨碎補(bǔ)、雞血藤、蘇木等補(bǔ)腎通絡(luò)，活血止痛[11]。張霄峰認(rèn)為，脾氣血瘀證候在大腸癌患者中十分常見，根據(jù)大腸癌病因病機(jī)特點(diǎn)，可細(xì)分為3個(gè)證型：脾氣血瘀兼濕熱證、脾虛兼瘀毒蘊(yùn)結(jié)證、脾腎虧虛兼血瘀證，臨床善用張錫純自擬理沖湯治療，提出益氣活血藥物及用量比例是益氣活血法的關(guān)鍵[12]。錢麗燕等[13]認(rèn)為，活血化瘀法應(yīng)辨證運(yùn)用，在腫瘤轉(zhuǎn)移的不同環(huán)節(jié)，血瘀證對腫瘤轉(zhuǎn)移的影響是不同的，對于有血瘀證的腫瘤患者應(yīng)結(jié)合四診、根據(jù)不同血瘀亞型辨證論治，靈活運(yùn)用清熱活血、散寒祛瘀、益氣活血、行氣活血等治則。在對血瘀亞型的研究中，發(fā)現(xiàn)對熱毒血瘀惡性腫瘤患者的治療應(yīng)謹(jǐn)慎運(yùn)用活血化瘀法。

2 腫瘤血瘀證的現(xiàn)代研究進(jìn)展

2.1 腫瘤血瘀證與血液高凝狀態(tài)的相關(guān)性 現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)血栓前狀態(tài)(PTS)在惡性腫瘤中較為常見，PTS又稱血液高凝狀態(tài)(HCS),是多種因素引起的止血、凝血和抗凝系統(tǒng)失調(diào)的一種病理過程,易導(dǎo)致血栓形成的多種血液學(xué)變化。腫瘤細(xì)胞自身可產(chǎn)生并分泌促凝血蛋白、纖維蛋白溶解蛋白及炎癥細(xì)胞因子。惡性腫瘤細(xì)胞與人體內(nèi)正常細(xì)胞發(fā)生相互作用時(shí)，可引發(fā)血管內(nèi)皮細(xì)胞的炎性反應(yīng)，造成血管內(nèi)皮損傷，使腫瘤細(xì)胞的代謝產(chǎn)物進(jìn)入血液。腫瘤細(xì)胞巨噬細(xì)胞發(fā)生反應(yīng)后，可激活血小板、凝血因子等，啟動(dòng)凝血系統(tǒng)。腫瘤細(xì)胞還可與人體內(nèi)纖維蛋白溶解系統(tǒng)相互作用，產(chǎn)生纖溶酶原激活物的抑制物(PAI)，降低纖溶系統(tǒng)的降解功能，這些機(jī)制都促進(jìn)了高凝狀態(tài)的形成[14]。惡性腫瘤患者血液常處于高黏滯狀態(tài)，表現(xiàn)為全血還原黏度、纖維蛋白原(FIB)、血小板數(shù)量、紅細(xì)胞沉降率、紅細(xì)胞電泳時(shí)間及紅細(xì)胞流動(dòng)性、聚集性和變形性等均存在不同程度的異常。血液高凝狀態(tài)與中醫(yī)對血瘀證的認(rèn)識(shí)雖不能完全等同，但也有許多相似之處，血瘀既與腫瘤的病因密切相關(guān)，又是腫瘤重要的病理產(chǎn)物，并貫穿于腫瘤的發(fā)生、增殖、浸潤和轉(zhuǎn)移不同的病理階段[15]。富琦等[16]發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤患者普遍存在凝血異常，多數(shù)患者合并有血瘀證，其中，肺癌分期越晚，高凝血狀態(tài)越重，F(xiàn)IB、D-二聚體(D-D)升高越明顯；血瘀證與凝血指標(biāo)FIB、纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP)升高存在相關(guān)性。劉永惠等[15]通過對腫瘤血瘀證實(shí)質(zhì)的研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤血瘀證患者FIB含量增高明顯、血小板功能紊亂(聚集、黏附功能亢進(jìn))，并且FIB分子量大，形態(tài)是鏈狀的，結(jié)構(gòu)不對稱，易在血漿中形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，從而認(rèn)為血液中FIB增高是血液黏度增高的根本因素，發(fā)現(xiàn)腫瘤血瘀證的實(shí)質(zhì)就是血液凝固-纖溶-血小板功能紊亂。惡性實(shí)體瘤中，病理性腫塊存在，不斷浸潤生長，壓迫周圍血管，可造成血流改變，嚴(yán)重者也可造成血栓。陳美云等[17]回顧性研究發(fā)現(xiàn)，凝血功能異常及血瘀證與腫瘤預(yù)后有關(guān)，血瘀證與凝血異常存在相關(guān)性，提示血瘀證與腫瘤的高凝狀態(tài)高度相關(guān)，改善惡性腫瘤血瘀證患者的凝血功能對預(yù)后具有積極的意義。惡性腫瘤患者治療過程中長期臥床、活動(dòng)量顯著減少可以導(dǎo)致血液黏稠度增高，手術(shù)、放化療、中心靜脈置管及藥物治療等也均可導(dǎo)致血液流變學(xué)異常，加重血液高凝狀態(tài)。

2.2 腫瘤血瘀證與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)性 腫瘤轉(zhuǎn)移是一個(gè)受多種因素影響，多步驟且極其復(fù)雜的過程，超過80%的腫瘤患者死于腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移[18]。血瘀證患者伴有全血黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞壓積升高，血小板聚集性增強(qiáng)，體外血栓形成的干濕質(zhì)量及長度增加，F(xiàn)IB增高等病理變化。血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷、局部缺血缺氧、血栓形成、微循環(huán)障礙等病理變化過程也與血瘀證相關(guān)。腫瘤血瘀證患者血液的“高凝狀態(tài)”具有易導(dǎo)致血栓形成的多種血液學(xué)變化，在血液高凝狀態(tài)下，由惡性腫瘤細(xì)胞、纖維蛋白、血小板三者形成的癌栓可包裹原發(fā)腫瘤細(xì)胞，有助于腫瘤細(xì)胞躲避集體免疫系統(tǒng)的識(shí)別，微循環(huán)障礙時(shí)，血液流速減慢，紅細(xì)胞聚集明顯，有利于癌細(xì)胞從血管軸心向管壁遷移，惡性腫瘤細(xì)胞停留在管壁上，當(dāng)有出血、糜爛、增生現(xiàn)象存在時(shí)，增加了向組織侵襲的機(jī)會(huì)，從而發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散[13]。血栓形成與腫瘤的進(jìn)展及腫瘤血管生成密切關(guān)聯(lián)，腫瘤血管生成是腫瘤發(fā)生、發(fā)展的重要病理特征。腫瘤新生血管具有血管壁薄、通透性高、反應(yīng)性低、增長迅速等特點(diǎn)，不僅可以為腫瘤細(xì)胞提供氧氣，還可以遞送有助于腫瘤細(xì)胞穿透和擴(kuò)散的蛋白酶和細(xì)胞因子，腫瘤細(xì)胞極易穿透血管壁進(jìn)入血液，向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，腫瘤血管生成為腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移提供一條捷徑[19]?，F(xiàn)代研究表明，惡性腫瘤細(xì)胞可以通過多個(gè)環(huán)節(jié)引起血小板的活化以及其釋放反應(yīng)，血小板在腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移中可能起重要作用，與腫瘤預(yù)后不良相關(guān)。血小板增多或聚集有利于血栓形成，而血栓的形成又會(huì)促進(jìn)腫瘤的浸潤轉(zhuǎn)移。血小板運(yùn)輸和釋放的血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是腫瘤血管生成中最重要的蛋白之一，腫瘤血管生成與血小板密切相關(guān)。同時(shí)，惡性腫瘤及其轉(zhuǎn)移患者血小板聚集、黏附功能亢進(jìn)與腫瘤從發(fā)病到轉(zhuǎn)移呈正相關(guān),并隨腫瘤轉(zhuǎn)移血瘀證尤其突出[20]。

3 活血化瘀法治療腫瘤的臨床研究進(jìn)展

3.1 活血化瘀治療腫瘤臨床療效研究

3.1.1 改善腫瘤相關(guān)癥狀 孫書賢等[21]臨床研究發(fā)現(xiàn)利用益氣活血法治療晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)可以減輕患者臨床癥狀，提高生活質(zhì)量。劉如瀚[22]用具有活血止痛之功的手拈散加味(藥物組成：延胡索、香附、沒藥、五靈脂等)灌腸治療胃癌疼痛30例，結(jié)果：顯效10例，有效17例，無效3例，總有效率90%。國醫(yī)大師劉嘉湘[23]自制蟾酥膏(藥物組成：蟾酥、生川烏、七葉一枝花、紅花、莪術(shù)、冰片等)外用，具有活血化瘀、消腫止痛作用，臨床研究發(fā)現(xiàn)其可有效緩解癌性疼痛，無毒副反應(yīng)和成癮性，對比WHO推薦的三階梯鎮(zhèn)痛藥療效無顯著差異。姚世勇[24]應(yīng)用鱉甲煎丸辨證加減治療原發(fā)性肝癌，能有效減輕患者臨床癥狀，總有效率達(dá)92.59%。

3.1.2 控制瘤灶 王笑民等[25]臨床采用固本消瘤膠囊(藥物組成：西洋參、冬蟲夏草、全蝎、水蛭等)治療晚期NSCLC，并觀察病灶變化，結(jié)果提示固本消瘤膠囊有一定控制瘤灶作用。趙寧寧等[26]在西醫(yī)常規(guī)對癥治療的基礎(chǔ)上加用大黃蟲丸治療原發(fā)性肝癌15例，經(jīng)過治療，患者肝臟腫塊縮小，縮小率為(14.72±11.26)%，血清甲胎蛋白和堿性磷酸酶含量明顯降低，生活質(zhì)量明顯提高，且無副作用，說明大黃蟲丸在原發(fā)性肝癌的治療中有一定的優(yōu)勢。白慧萍[27]觀察桂枝茯苓膠囊配合米非司酮對子宮肌瘤患者療效及對肌瘤體積影響，對比單純米非司酮治療，治療組肌瘤體積縮小更明顯。

3.1.3 與放化療聯(lián)用增效減毒 活血化瘀方藥配合放化療治療具有增效減毒作用。王笑民等[25]認(rèn)為化療是加重和導(dǎo)致癌癥患者血瘀證和血液高凝的重要因素，臨床研究發(fā)現(xiàn)對于晚期NSCLC患者，在化療基礎(chǔ)上配合益氣活血中藥(藥物組成：西洋參、冬蟲夏草、全蝎、水蛭等)治療的臨床療效明顯優(yōu)于單純化療。徐力等[28]采用桂枝茯苓丸加減聯(lián)合DP方案化療治療卵巢癌，在提高患者生活質(zhì)量、改善癥狀、更年期指數(shù)及體力狀況等方面優(yōu)于單純化療。梅有益[29]觀察鱉甲煎丸在中晚期食管癌患者放療中的作用，發(fā)現(xiàn)鱉甲煎丸可通過保護(hù)機(jī)體免疫功能等途徑，有效避免或降低中晚期食管癌患者三維適型放療同步化療帶來的毒副反應(yīng)。孫鵬[30]臨床研究發(fā)現(xiàn)，大黃蟲丸配合化療治療胰腺癌血瘀證對臨床癥狀和病灶大小改善明顯優(yōu)于單一化療治療，且明顯降低化療不良反應(yīng)發(fā)生率。

3.1.4 對腫瘤轉(zhuǎn)移的作用 翁寧榕[31]應(yīng)用具有活血化瘀作用的下瘀合劑(藥物組成：丹參、桃仁、王不留行、土鱉蟲)治療惡性腫瘤患者51例，并借助體外血栓形成儀觀察用藥前后患者血栓長度、質(zhì)量的變化,以及與病情、血瘀證關(guān)系，研究結(jié)果提示下瘀合劑能改善患者的血瘀狀態(tài),具有抗血栓形成和溶栓作用,對預(yù)防癌轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā),提高生存率,延長生存期有益。韓俊慶等[32]用活血化瘀型中成藥復(fù)春片(藥物組成：乳香、沒藥、郁金等)合并放療治療鼻咽癌，發(fā)現(xiàn)服用復(fù)春片組患者腫瘤血行轉(zhuǎn)移率(36.7%)高于對照組(10.0%)，因此活血化瘀類藥物究竟是抑制還是加速腫瘤轉(zhuǎn)移，是臨床上尚有爭議的問題。

4 活血化瘀方藥治療腫瘤機(jī)制研究

從天然物質(zhì)中尋找活性成分是抗腫瘤藥物發(fā)展的重要途徑，近年來關(guān)于活血化瘀中藥及其提取成分的分子機(jī)制抗腫瘤作用的研究有了不少新的發(fā)現(xiàn)，包括誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和分化、降低黏附預(yù)防轉(zhuǎn)移、改善血液高凝狀態(tài)、改善腫瘤微環(huán)境乏氧狀態(tài)以及抑制血管生成、免疫調(diào)節(jié)作用等[33]。

4.1 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和分化 腫瘤細(xì)胞凋亡減少、分化障礙是其有別于正常細(xì)胞的重要特征，現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，活血化瘀方藥具有誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡與分化的作用。Wu Z等[34-35]研究發(fā)現(xiàn)，紫草素能誘導(dǎo)宮頸癌Hela細(xì)胞的凋亡、阻斷細(xì)胞周期進(jìn)展，其可能機(jī)制是藥物激活細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)、p53和半胱天冬酶(caspase)途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。王汝興等[36]實(shí)驗(yàn)研究表明，紫草素可抑制人卵巢癌SKOV3細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，其機(jī)制可能與影響B(tài)淋巴細(xì)胞瘤-2基因(Bcl-2)、Bcl-2相關(guān)x基因(Bax)表達(dá)水平有關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)，紫草素可誘導(dǎo)HL-60腫瘤細(xì)胞分化[37]。莊瑩瑩等[38]研究表明，丹參能誘導(dǎo)人卵巢癌SKOV3細(xì)胞的凋亡。田甜等[39]發(fā)現(xiàn)，川芎、雞血藤、蘇木、水蛭4種活血化瘀藥在腫瘤早、中、晚期均有抑瘤作用,在腫瘤早期抑瘤作用顯著，抑瘤作用隨時(shí)間的延長呈遞減趨勢?，F(xiàn)代實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，桂枝茯苓丸在體內(nèi)或體外對腫瘤細(xì)胞生長增殖和移植性腫瘤均有抑制作用[40-41]，與其誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡有關(guān)[42]。此外，雞血藤具有抗腫瘤作用，體現(xiàn)在促進(jìn)細(xì)胞凋亡和自噬、抑制腫瘤細(xì)胞增殖等方面[43]。

4.2 降低黏附預(yù)防轉(zhuǎn)移 侵襲轉(zhuǎn)移是腫瘤的生物學(xué)行為，活血化瘀方藥具有降低腫瘤細(xì)胞黏附能力以減少侵襲轉(zhuǎn)移的作用。程旸等[44]實(shí)驗(yàn)研究顯示，鱉甲煎丸含藥血清可以明顯抑制腫瘤細(xì)胞增殖，同時(shí)可以降低HepG2細(xì)胞的黏附和侵襲性，且與鱉甲煎丸濃度相關(guān)。林洪生等[45]實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，川芎嗪對腫瘤細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附具有明顯的抑制作用，從而減少腫瘤轉(zhuǎn)移的可能性。孫婧等[46]研究發(fā)現(xiàn)，丹參可抑制SMMC-7721與SMMC-7721細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞的黏附,并對裸鼠人肝癌切除術(shù)后的肝內(nèi)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)有防治作用。劉聲等[47]發(fā)現(xiàn)活血藥可以抑制腫瘤免疫耐受，從而對腫瘤轉(zhuǎn)移有一定抑制作用，活血藥配伍益氣藥具有更好的效果。

4.3 改善血液高凝狀態(tài) 現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，活血化瘀方藥具有改善血液凝固性、抑制血小板活性、促纖溶、抗凝、抗血栓、消除微循環(huán)障礙等對血液流變學(xué)的影響,從而發(fā)揮抗轉(zhuǎn)移作用。鄭展等[48]實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，和模型組比較，重樓+水蛭組的全血低切黏度、高切黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)顯著降低，且肺轉(zhuǎn)移率顯著降低。提示重樓配伍水蛭能顯著降低小鼠肺癌模型的肺轉(zhuǎn)移發(fā)生率,其機(jī)制與改善血黏度有關(guān)。蘇麗瑛[49]研究發(fā)現(xiàn)，鹽酸川芎嗪注射液能有效降低腫瘤患者血液中FIB、D-D水平，丹參粉注射液能有效降低腫瘤患者血液中FIB水平，二者均能明顯改善惡性腫瘤患者血液高凝狀態(tài)。王征等[50]認(rèn)為腫瘤患者血液高凝狀態(tài)及血小板功能活化是腫瘤化療療效降低及高復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的重要因素，發(fā)現(xiàn)化療合并川芎嗪注射液治療可提升化療治療有效率，且治療前后比較發(fā)現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)、血小板活化因子(PAF)、血小板黏附功能明顯下降。張紅等[51]臨床研究結(jié)果顯示抗腫瘤常規(guī)治療方案結(jié)合血府逐瘀湯治療可明顯降低中晚期NSCLC患者血液中FIB和D-D含量，有效改善中晚期NSCLC患者的血液高凝狀態(tài)?？紫闁|等[52]研究表明，紅花黃色素能通過下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP-2)的表達(dá)來阻礙癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，紅花黃色素有延長體外凝血時(shí)間、裂解血凝塊的功效，有較強(qiáng)的裂解血栓的作用。

4.4 改善腫瘤微環(huán)境乏氧狀態(tài)及抑制血管生成 腫瘤微環(huán)境狀態(tài)與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)，乏氧狀態(tài)是惡性腫瘤微環(huán)境最重要的特征之一，腫瘤生長速度超過氧和營養(yǎng)供應(yīng)的速度，實(shí)體腫瘤組織就會(huì)存在缺氧區(qū)域，其程度與腫瘤的發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)。乏氧狀態(tài)可促進(jìn)腫瘤微環(huán)境中血管新生，導(dǎo)致能量代謝改變及耐藥發(fā)生，且腫瘤血管生成又可能為腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移提供一條捷徑。阻斷腫瘤新生血管生成可以阻止腫瘤生長，控制腫瘤轉(zhuǎn)移。

活血化瘀類中藥可通過改善組織瘀血狀態(tài)、糾正微循環(huán)障礙來減輕細(xì)胞的乏氧狀態(tài)，進(jìn)而抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移[53]。郭少賢等[54]研究發(fā)現(xiàn)，與模型對照組比較，麝香酮干預(yù)的乳腺癌組織VEGF和堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)陽性表達(dá)明顯降低。提示麝香酮能抑制腫瘤新生血管生成?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮可干預(yù)腫瘤組織和普通組織的乏氧—血管生成—細(xì)胞增殖—乏氧這個(gè)惡性循環(huán)過程，減小缺氧誘導(dǎo)因子(HIF-1α)累積的缺血組織的范圍[55]。另有研究顯示，丹參素抑制NSCLC的發(fā)展主要是通過改變腫瘤乏氧晚期階段胞內(nèi)氧化還原狀態(tài)及相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)的[56]。唐春蘭等[57]實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素可直接抑制腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，下調(diào)VEGF表達(dá)，減少細(xì)胞VEGF水平，抑制MMP活性，從而抑制腫瘤的病理性血管生成。黃鴻娜等[58]研究發(fā)現(xiàn)，鱉甲煎丸通過降低肝細(xì)胞中轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)、MMP-2、超氧化物歧化酶(SOD)、環(huán)氧合酶-2(COX-2)、VEGF的表達(dá)，改變腫瘤生長微環(huán)境，抑制血管生成，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。

4.5 免疫調(diào)節(jié)作用 人體的物理屏障是抵抗病原體入侵的第一道防線，當(dāng)?shù)谝坏婪谰€被擊破時(shí)，固有免疫和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)成為了防御的屏障。生物細(xì)胞突變?yōu)閻盒阅[瘤細(xì)胞后可引起機(jī)體免疫應(yīng)答。免疫系統(tǒng)具有識(shí)別腫瘤相關(guān)抗原、調(diào)控機(jī)體攻擊腫瘤細(xì)胞的能力。同時(shí)，腫瘤細(xì)胞也能通過多種途徑負(fù)向調(diào)節(jié)機(jī)體免疫應(yīng)答。

自然殺傷(NK)細(xì)胞含有大量的細(xì)胞毒性蛋白(顆粒酶)，通過抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用(ADCC)識(shí)別和殺死腫瘤細(xì)胞，同時(shí)被NK細(xì)胞殺死的腫瘤細(xì)胞釋放相關(guān)抗原，促進(jìn)T淋巴細(xì)胞對腫瘤的作用。張婷婷[59]研究發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤患者高凝狀態(tài)下外周血中免疫抑制因子TGF-β1含量增多,TGF-β1破壞NKG2DL-NKG2D信號(hào)軸，影響β-Smad2/3蛋白表達(dá)及入核,抑制NK細(xì)胞脫顆粒環(huán)節(jié)關(guān)鍵信號(hào)通路PI3K-ERK1/2-PLC γ2活化及NK細(xì)胞脫顆粒標(biāo)志物CD107a表達(dá),進(jìn)而影響NK細(xì)胞抗腫瘤細(xì)胞毒性殺傷介質(zhì)釋放，丹參素可從機(jī)體固有免疫角度逆轉(zhuǎn)TGF-β1對NK細(xì)胞的免疫抑制作用,恢復(fù)機(jī)體免疫,抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展。此外，在體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，姜黃素具有免疫調(diào)節(jié)及抗炎作用，包括抑制細(xì)胞因子(如干擾素-γ)的產(chǎn)生、抑制COX-2和一氧化氮合酶(iNOS)的誘導(dǎo)，其機(jī)制與激活巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞，平衡促炎—抗炎細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞介導(dǎo)相關(guān)[60]。有研究報(bào)道，黃芪-當(dāng)歸藥組提取物通過刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素6(IL-6)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)以對抗放化療所致的免疫功能低下[61]。血清IL-4由輔助型T細(xì)胞2(Th2)分泌，主要介導(dǎo)體液免疫，能夠調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞的分泌和宿主免疫功能。TNF-α具有誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、壞死、血管生成、免疫細(xì)胞活化等多種反應(yīng)。汪悅等[62]發(fā)現(xiàn)川芎嗪可能通過刺激IL-4和TNF-α分泌達(dá)到抑制腫瘤生長的效果，且具有一定增強(qiáng)化療效果的作用。

5 總結(jié)與展望

血瘀證可貫穿腫瘤的發(fā)生、發(fā)展整個(gè)過程?？鼓[瘤治療中，活血化瘀法的選用是各治療法則中之必然。然單用活血化瘀治療腫瘤攻伐太過，應(yīng)辨證論治，配伍使用，扶正祛邪相結(jié)合。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤血瘀證與腫瘤患者血液高凝狀態(tài)密切相關(guān)，可能促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。中醫(yī)活血化瘀治療腫瘤有一定控制瘤灶效果，在改善臨床癥狀、提高患者生活質(zhì)量、延長生存期等方面有獨(dú)特的優(yōu)勢，中醫(yī)活血化瘀法配合放化療治療腫瘤具有增效減毒作用?；钛鏊幬锞哂幸謿⒛[瘤細(xì)胞、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制黏附、改善血液高凝狀態(tài)、抑制腫瘤血管生成、改善腫瘤細(xì)胞乏氧微環(huán)境、調(diào)節(jié)免疫功能等作用。

目前，活血化瘀法治療腫瘤已經(jīng)在臨床上廣泛應(yīng)用，但相關(guān)研究還存在以下不足亟待解決：①盡管大量研究表明惡性腫瘤患者的血瘀證普遍存在，腫瘤患者血瘀證的形成與惡性腫瘤的進(jìn)展有關(guān)，但是具體致病機(jī)制不明。②運(yùn)用活血化瘀方藥治療腫瘤的臨床研究樣本量較少，循證研究證據(jù)不足，仍需大樣本研究進(jìn)一步觀察。③活血化瘀藥物是否促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移臨床上尚有爭議。我們認(rèn)為，活血化瘀藥物抗腫瘤生長轉(zhuǎn)移作用可能與藥物的選擇、使用時(shí)機(jī)、劑量等因素相關(guān)。腫瘤血瘀證及活血化瘀治療腫瘤研究仍有極大的發(fā)展空間，應(yīng)當(dāng)更加深入開展。