林沖 王福南 謝安杰 郭屹 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院廈門醫(yī)院放射科（福建 廈門 361000）

內(nèi)容提要： 目的：探討CT結(jié)合聯(lián)影人工智能（Artificial Intelligence，AI）輔助診斷系統(tǒng)量化分析肺磨玻璃密度結(jié)節(jié)（Ground-Glass Nodule，GGN）侵襲性的診斷價(jià)值。方法：回顧性收集2021年5月～2022年5月本院經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)的CT表現(xiàn)為GGN的肺腺癌患者115例。將AAH、AIS及MIA納入浸潤(rùn)前病變A組；將IAC納入浸潤(rùn)性病變B組。利用聯(lián)影AI系統(tǒng)自動(dòng)測(cè)量術(shù)前胸部CT數(shù)據(jù)，包括肺結(jié)節(jié)的徑線（最大橫截面長(zhǎng)徑、短徑、平均直徑），體積、CT值（平均CT值、最大CT值、最小CT值）。采用ROC曲線進(jìn)行分析，尋求診斷病變是否浸潤(rùn)的最佳臨界值。同時(shí)行Logistic回歸分析，確定與病變浸潤(rùn)性相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)果：GGN的年齡、性別、徑線、體積及CT值的差異，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均<0.05）。其中B組的年齡、最大截面長(zhǎng)徑、短徑、平均直徑、體積、平均CT值均大于A組。通過(guò)ROC曲線對(duì)測(cè)量數(shù)據(jù)進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，得到了最大斷面長(zhǎng)徑、短徑、平均直徑、體積和最大CT值。Logistic回歸分析顯示，平均直徑和最大CT值是GGN為浸潤(rùn)性病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，根據(jù)Logistic逐步回歸的概率對(duì)ROC進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，AUC為0.888（P<0.001）。ROC曲線表明平均直徑7.75mm，最大CT值127HU是GGN為浸潤(rùn)性病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論：基于聯(lián)影AI輔助診斷系統(tǒng)獲得的三維定量參數(shù)，包括結(jié)節(jié)大小、體積、最大CT值，有助于預(yù)測(cè)早期肺腺癌的病理分級(jí)。

肺癌是我國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，高居癌癥病死率的首位，且進(jìn)展期肺癌的預(yù)后一般較差[1]。既往研究中，IA期肺癌患者包括原位癌和微浸潤(rùn)性癌患者術(shù)后5年生存率可接近100%，因此早期篩查對(duì)診療至關(guān)重要[2]。肺腺癌是最普遍的病理類型。根據(jù)2011年度國(guó)際多學(xué)科肺腺癌分類標(biāo)準(zhǔn)（IASLC/ATS/ERS），將肺癌分級(jí)為：不典型腺瘤樣增生（Atypical Adenomatous Hyperplasia，AAH）、原位腺癌（Adenocarcinoma in Situ，AIS）、微浸潤(rùn)性腺癌（Microinvasive Adenocarcinoma，MIA）及浸潤(rùn)性腺癌（Invasive Adenocarcinoma，IAC）。AIS及MIA患者僅需行肺段或楔形切除，不需要行淋巴結(jié)清掃，而IAC患者術(shù)后5年生存率僅74.6%，復(fù)發(fā)率及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率均較高，需行肺葉切除加淋巴結(jié)清掃[3]。由此可見(jiàn)，術(shù)前準(zhǔn)確判斷病變侵襲性具有重要意義。Fleischner協(xié)會(huì)2017年指南指出，結(jié)節(jié)大小、密度、實(shí)性成分等因素與其侵襲程度密切相關(guān)[4]。

隨著薄層CT的普及，圖像數(shù)量劇增，越來(lái)越小的結(jié)節(jié)被檢出，顯著增加了閱片工作量，由此帶來(lái)的視覺(jué)疲勞，常導(dǎo)致漏診，尤其是磨玻璃密度結(jié)節(jié)（Ground-Glass Nodule，GGN）更容易漏診。早期肺腺癌在CT圖像上，常表現(xiàn)為GGN，包含純磨玻璃密度結(jié)節(jié)（pure Ground-Glass Nodule，pGGN）及混雜磨玻璃密度結(jié)節(jié)（mixed Ground-Glass Nodule，mGGN）。GGN與實(shí)性的結(jié)節(jié)相比，其病變是惡性的比例更高。mGGN中實(shí)性成分的大小與腫瘤浸潤(rùn)性密切相關(guān)。磨玻璃成分密度、實(shí)性成分的比重和尺寸是判斷結(jié)節(jié)惡性的主要因素。過(guò)去缺乏關(guān)于mGGN實(shí)組分的客觀量化資料，而pGGN則多采用一定斷面的長(zhǎng)、短徑，用肉眼觀察到的感興趣區(qū)并測(cè)量其CT平均值表示結(jié)節(jié)的密度。該方法具有主觀臆斷、結(jié)節(jié)資料收集不完整、工作復(fù)雜等特點(diǎn)。這種方法存在主觀性，對(duì)結(jié)節(jié)信息的獲取不全面，工作量繁復(fù)。在深度學(xué)習(xí)的基礎(chǔ)上，人工智能（Artificial Intelligence，AI）肺結(jié)節(jié)輔助診斷系統(tǒng)在臨床中應(yīng)用日益成熟，很大程度避免了影像科醫(yī)師因視覺(jué)疲勞導(dǎo)致的漏診，同時(shí)對(duì)肺結(jié)節(jié)的三維容積定量分析具備良好效能，改善了信息收集的一致性。本研究旨在利用CAD的優(yōu)勢(shì)，對(duì)GGN進(jìn)行定量分析，探討其對(duì)結(jié)節(jié)侵襲性的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1.資料與方法

1.1 臨床資料

采集2021年5月～2022年5月本院收治的115例肺癌患者為觀察對(duì)象，男性38例，女性77例，CT均表現(xiàn)為GGN；年齡27～76歲，平均（52±12）歲。兩名資深的病理醫(yī)生參照2011年國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)閱片。在115例患者中，6例為AIS，44例為MIA，65例為IAC。因?yàn)锳AH、AIS及MIA在手術(shù)后的5年生存率中趨向100%，故將其均納入浸潤(rùn)前病變A組，共50例；將IAC納入浸潤(rùn)性病變B組，共65例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①在手術(shù)之前進(jìn)行CT掃描，并獲得1mm厚度的薄層影像；②無(wú)運(yùn)動(dòng)或金屬偽影，CT影像不會(huì)對(duì)結(jié)節(jié)觀察和測(cè)量產(chǎn)生任何影響；③組織學(xué)檢查：GGN為肺腺癌。

1.2 方法

胸部掃描采用東芝320排螺旋CT，全部病例采用仰臥位、雙手抬起、頭部前傾、深呼吸后屏息，進(jìn)行掃描。掃描參數(shù)：管電壓120kV、自動(dòng)管電流調(diào)節(jié)，螺距0.906，厚度5mm，重建厚度1mm。掃描的范圍包括肺尖到肺底，胸壁和腋窩，圖像矩陣512×512，視野350mm×350mm。采用肺窗（窗位-400HU，窗寬1500HU）分析。圖像（層厚及層間距均為1mm）經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)算法重建后，全部輸入到聯(lián)影肺結(jié)節(jié)CT影像輔助檢測(cè)軟件。由2位資深副主任醫(yī)師分別閱片，將合格的病例列入試驗(yàn)，如有異議，則與主任醫(yī)師商定。記錄AI肺結(jié)節(jié)輔助診斷系統(tǒng)測(cè)得的GGN的最大截面長(zhǎng)徑、短徑、平均直徑、體積、平均CT值、最大CT值及最小CT值（見(jiàn)圖1、圖2）。

圖1.女性59歲?病理為微浸潤(rùn)腺癌?測(cè)得最大截面

圖2.AI自動(dòng)勾畫。測(cè)量GGN各量化參數(shù)

圖示AI自動(dòng)檢測(cè)肺結(jié)節(jié)并對(duì)其進(jìn)行定量分析，計(jì)算機(jī)自動(dòng)測(cè)量其最大截面長(zhǎng)徑、短徑、平均直徑、最大CT值、最小CT值、平均CT值、體積等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用IBM SPSS Statistics 23.0進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。測(cè)定參數(shù)包括結(jié)節(jié)的徑線（最大截面長(zhǎng)徑、短徑、平均直徑），體積，CT值（平均、最大、最小CT值）。根據(jù)結(jié)節(jié)不同的浸潤(rùn)性分為A、B兩組，滿足正態(tài)分布及齊方差的參數(shù)采用單因素方差分析；不滿足正態(tài)分布的參數(shù)則采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)進(jìn)行分析。對(duì)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的參數(shù)，采用ROC分析其診斷效能，并采用Logistic回歸剖析浸潤(rùn)程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2.結(jié)果

115例患者中，A組共50個(gè)GGN，包含6個(gè)AIS，44個(gè)MIA；B組共65個(gè)GGN，包含65個(gè)IAC。AI檢出敏感度為100%。GGN分組的測(cè)量結(jié)果見(jiàn)表1。

表1.GGN不同侵襲性的組間數(shù)據(jù)比較

各組間最大截面長(zhǎng)徑、短徑、平均直徑、體積、平均CT值、最大CT值不滿足正態(tài)分布，采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；年齡和最大CT值的數(shù)據(jù)滿足正態(tài)分布及方差齊性，采用單因素方差分析。結(jié)果顯示年齡、最大截面長(zhǎng)徑、短徑、平均直徑、體積、平均CT值、最大CT值、最小CT值與GGN浸潤(rùn)性差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。

用ROC曲線對(duì)各個(gè)獨(dú)立的變量進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)（見(jiàn)表2），最大截面長(zhǎng)徑、短徑、平均直徑、體積和最大CT值變量的曲線下面積>0.7（見(jiàn)圖3）。

表2.各量化參數(shù)鑒別GGN侵襲性的ROC曲線分析

圖3.GGN各量化參數(shù)的ROC曲線

結(jié)合各數(shù)據(jù)間相關(guān)性、獨(dú)立性以及上述結(jié)果，以AUC>0.7的參數(shù)做自變量（最大截面長(zhǎng)徑、短徑、平均直徑、體積和最大CT值），以結(jié)節(jié)的侵襲性作因變量，進(jìn)行Logistic回歸分析。得出浸潤(rùn)性病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素為平均直徑[優(yōu)勢(shì)比（OR）=1.333，95%CI=1.119～1.588，P=0.001]和最大CT值（OR=1.004，95%CI=1.001～1.006，P=0.006）。GGN為浸潤(rùn)性病變的概率模型為L(zhǎng)ogit（p）=-3.183+0.288X1+0.004X2，其中X1為平均直徑，X2為最大CT值。根據(jù)Logistic逐步回歸的概率對(duì)ROC進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，AUC為0.888（P<0.001）（見(jiàn)圖4）。

圖4.根據(jù)Logistic逐步回歸的概率對(duì)ROC進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)?AUC為0.888?P<0.001?

3.討論

肺癌是居我國(guó)發(fā)病率及病死率首位的惡性腫瘤，患者生存質(zhì)量的提高及生存期的延長(zhǎng)有賴于早期診療。隨著低劑量胸部CT篩查的廣泛應(yīng)用，越來(lái)越多的早期肺癌被檢出，大量肺結(jié)節(jié)的檢出不可避免地導(dǎo)致患者焦慮或高度緊張，也導(dǎo)致過(guò)度診療等問(wèn)題，繁重的篩查工作容易引起影像科醫(yī)生的視覺(jué)疲勞，造成漏診，GGN尤甚。因此，影像科醫(yī)師如何規(guī)范化診斷，給臨床醫(yī)師和患者適度的信息非常重要。AI技術(shù)的發(fā)展，很大程度地避免了影像科醫(yī)師不規(guī)范診斷報(bào)告，并避免因視覺(jué)疲勞導(dǎo)致的漏診。AI對(duì)肺結(jié)節(jié)的三維數(shù)據(jù)定量分析不僅提高了工作效率，并且提高了診斷信息的一致性。既往研究表明，由AAH進(jìn)展至AIS，然后進(jìn)展為MIA，再進(jìn)一步進(jìn)展到IAC，病灶內(nèi)的腫瘤細(xì)胞成分密集度逐漸增加，CT值也隨之增高，腫瘤的浸潤(rùn)性越強(qiáng)，但在影像表現(xiàn)上，存在一定重疊[5]。通過(guò)肉眼觀察結(jié)節(jié)的形態(tài)、測(cè)量其徑線和密度等來(lái)綜合判定其性質(zhì)，是傳統(tǒng)影像學(xué)診斷方式，其診斷結(jié)果受閱片醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)影響，且人工測(cè)量結(jié)節(jié)徑線、密度等也缺乏準(zhǔn)確性和可重復(fù)性的優(yōu)點(diǎn)。在量化的衡量標(biāo)準(zhǔn)中，結(jié)節(jié)徑線是最主要的影像學(xué)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。

本研究結(jié)果中反映結(jié)節(jié)大小的參數(shù)（最大截面長(zhǎng)徑、短徑、平均直徑、體積）在GGN的浸潤(rùn)性比較中均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001），浸潤(rùn)性病變B組結(jié)節(jié)最大截面長(zhǎng)徑、短徑、平均直徑、體積均大于浸潤(rùn)前病變A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且AUC均>0.7，經(jīng)Logistic回歸分析，結(jié)果顯示平均直徑是GGN為浸潤(rùn)性病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，經(jīng)ROC曲線分析得出GGN的平均直徑曲線下面積為0.863，浸潤(rùn)性病變的平均直徑，臨界值為7.75mm，診斷敏感度、特異度分別為92.3%、72.0%。Yang等[6]基于直徑的Logistic回歸模型用于區(qū)分IAC與AIS/MIA的準(zhǔn)確率達(dá)78.7%，AUC為0.861，敏感度和特異度分別為78.0%、80.0%，與筆者研究結(jié)果相似。本研究中的體積差別對(duì)判斷GGN的浸潤(rùn)性也很有價(jià)值（P<0.001），ROC曲線下面積為0.848，臨界值為0.59cm3，診斷敏感度及特異度分別為78.5%和80.0%。齊琳琳等[7]的研究也認(rèn)為體積變化是預(yù)測(cè)腫瘤生長(zhǎng)特性及預(yù)測(cè)腫瘤預(yù)后的有效指標(biāo)。

近年來(lái)對(duì)于GGN的CT值研究結(jié)果各有不同。張正華等[8]研究認(rèn)為，平均CT值是早期肺癌GGN浸潤(rùn)性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而體積、最大CT值、最小CT值無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。矯娜等[9]研究結(jié)果表明，AIS的平均CT值及最大CT值均明顯高于AAH。本研究亦認(rèn)為，最大CT值是GGN為浸潤(rùn)性病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，經(jīng)ROC曲線分析得出最大CT值A(chǔ)UC為0.822，臨界值為127HU，診斷的敏感度、特異度分別為80.0%、78.5%。之所以最大CT值較大，經(jīng)分析認(rèn)為浸潤(rùn)性病變通常伴行異常血管，走行于GGN中的血管扭曲、擴(kuò)張，管壁僵硬，走行僵直及血管集聚等異常征象被稱之為“異常血管征”，異常血管征對(duì)病變的浸潤(rùn)性具有預(yù)測(cè)作用，可能的機(jī)制為病灶浸潤(rùn)程度的增加，從而導(dǎo)致病灶內(nèi)部微環(huán)境改變、腫瘤組織的高代謝和高血供，從而出現(xiàn)供血血管的異常變化[10]。在薄層肺窗下所測(cè)得的CT值噪聲較大，血管CT值往往>100HU，尚有待進(jìn)一步論證。故本研究認(rèn)為最大CT值是病變具有異常血管的體現(xiàn)，與病變浸潤(rùn)性密切相關(guān)。

本研究存在一些缺點(diǎn)，作為回顧性研究，納入的病例均為手術(shù)證實(shí)病例，存在數(shù)據(jù)偏倚，臨床會(huì)采取手術(shù)干預(yù)的結(jié)節(jié)更可能具有偏惡性的形態(tài)征象。同時(shí)pGGN病例的樣本量有限，病理結(jié)果為AAH及AIS的更是少之又少，尚需在后續(xù)實(shí)驗(yàn)中增大樣本量進(jìn)行深入探討。本研究通過(guò)聯(lián)影新AI輔助軟件獲取更多的三維定量參數(shù)，較傳統(tǒng)二維測(cè)量方法更快捷，數(shù)據(jù)量更多，且數(shù)據(jù)具有較好的一致性，更加客觀，可重復(fù)性及敏感性均高于傳統(tǒng)的肉眼評(píng)估，并且在結(jié)節(jié)浸潤(rùn)性分析以及預(yù)測(cè)患者預(yù)后等方面有廣闊的前景。但本研究缺少與傳統(tǒng)二維測(cè)量方法測(cè)得的數(shù)據(jù)做分析對(duì)比，尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。本研究與以往研究結(jié)果基本一致，說(shuō)明聯(lián)影新AI在自動(dòng)勾畫病灶范圍、量化病灶參數(shù)方面具有良好的準(zhǔn)確性。

綜上所述，基于聯(lián)影AI輔助診斷系統(tǒng)獲得的三維定量參數(shù)，包括結(jié)節(jié)大小、體積、最大CT值對(duì)早期肺腺癌的病理分級(jí)具有預(yù)測(cè)作用。