黃大明 何牧 張宇明 Jay F.Storz

（1.中國清華大學(xué)生命學(xué)院生態(tài)學(xué)實(shí)驗(yàn)室，北京 100084；2.美國內(nèi)布拉斯加大學(xué)生物學(xué)院，內(nèi)布拉斯加 68588）

0. 引言

在高海拔地區(qū)，脊椎動(dòng)物由于O2分壓（PO2）降低限制有氧代謝速率，影響生存和繁殖等生理功能。為了更好地合成ATP（三磷酸腺苷）來維持足夠的能量轉(zhuǎn)化率，O2轉(zhuǎn)移系統(tǒng)需要將供給組織細(xì)胞線粒體的O2與代謝中電子傳遞鏈中氧化磷酸化的化學(xué)利用O2需求匹配起來。因此，調(diào)整呼吸和心血管減少對吸入的低氧空氣的氧需求，盡量減少組織細(xì)胞未利用O2的流失[43,62,88,111,106,108]和/或調(diào)整代謝以減少O2需求[84]。對生活在高海拔地區(qū)的恒溫動(dòng)物，由于需要應(yīng)對慢性低氧條件下維持體溫、繁殖與生活的能量需求，包括雌性哺乳+覓食+挖洞+領(lǐng)域性+逃避捕食+其它日常的應(yīng)急等，通過抑制代謝減少系統(tǒng)O2需求并不是可行的長期對策。由于高海拔的環(huán)境特點(diǎn)是低溫，盡管O2的可利用率降低，但恒溫動(dòng)物還要被迫增加代謝產(chǎn)熱。因此，代謝需氧量在高海拔地區(qū)不減反增。因此，提高O2利用率的生理調(diào)整，有助于保持循環(huán)系統(tǒng)O2流量。與低海拔地區(qū)相比，高海拔地區(qū)的哺乳動(dòng)物和鳥類在呼吸、心血管和代謝方面表現(xiàn)出許多獨(dú)特差異[43,62,63,88,91,107,108,111]。

1. 表型彈性與遺傳適應(yīng)

一般耐低氧的生理調(diào)節(jié)可以表現(xiàn)為環(huán)境引起的可逆或不可逆的遺傳彈性變化或演變，如果對特定環(huán)境變化的表型與環(huán)境選擇壓力一致，就是適應(yīng)彈性，適應(yīng)彈性有時(shí)會(huì)掩蓋遺傳性狀的變異。物種遷移到新環(huán)境時(shí)，如果新環(huán)境條件在原生適應(yīng)范圍內(nèi)，那么會(huì)彈性適應(yīng)，如果超出適應(yīng)范圍，就會(huì)不適應(yīng)，一些低海拔生命在高海拔會(huì)對低氧表現(xiàn)出遺傳不適應(yīng)。

2. 高原適應(yīng)生理基礎(chǔ)

2.1 身體有氧運(yùn)動(dòng)與代謝

所有動(dòng)物有氧運(yùn)動(dòng)的研究都集中在高海拔適應(yīng)[62,108]，恒溫動(dòng)物的許多生理生態(tài)指標(biāo)，如持續(xù)運(yùn)動(dòng)能力和在寒冷中的活動(dòng)能力，都與氧代謝率直接相關(guān)，可以用耗氧量（VO2）來衡量。最大代謝率（MMR）（最大耗氧速率，VO2max）可通極限運(yùn)動(dòng)或極限低溫的耗氧量來獲得。對于低溫，恒溫動(dòng)物會(huì)增加耗氧代謝產(chǎn)熱來維持恒溫，如果足夠冷，會(huì)產(chǎn)生最大產(chǎn)熱率，達(dá)到最大耗O2速率（也稱為頂峰代謝）[35,36,108]。

2.2 O2的運(yùn)輸和利用途徑

有機(jī)體的有氧代謝主要是組織細(xì)胞中線粒體的氧化磷酸化過程中消耗O2，O2需要經(jīng)過肺、心臟、血管、血液循環(huán)送到線粒體（圖1）。包括5個(gè)步驟:（1）肺通氣，吸入空氣向肺表面運(yùn)動(dòng)；（2）肺氧擴(kuò)散，氧在空氣-血液界面上的擴(kuò)散；（3）循環(huán)氧運(yùn)輸，動(dòng)脈血液中氧向組織毛細(xì)血管運(yùn)動(dòng)[幾乎所有的氧都結(jié)合在紅細(xì)胞的血紅蛋白（Hb）上]；（4）組織氧的擴(kuò)散，氧從毛細(xì)血管向組織細(xì)胞的線粒體擴(kuò)散；（5）線粒體的氧利用，通過氧化磷酸化消耗氧產(chǎn)生ATP。O2分壓是氧擴(kuò)散的動(dòng)力。圖1b所示外部空氣的PO2和線粒體中的PO2的壓力梯度。而CO2沿同一途徑反向運(yùn)動(dòng)。原則上，以上所有因素都與低氧適應(yīng)彈性有關(guān)[43,62,111]。

圖1 O2和CO2的傳輸途徑。（a）哺乳動(dòng)物心肺系統(tǒng)中氣體傳輸圖示。氧氣通過幾個(gè)擴(kuò)散和對流步驟從大氣輸送到組織線粒體：肺通氣、肺氧擴(kuò)散、循環(huán)氧輸送、組織氧擴(kuò)散和線粒體氧利用。Hb被示意性地畫為四聚體（4個(gè)亞單位）蛋白質(zhì)，4個(gè)氧分子可逆地結(jié)合到Hb上。（b）擴(kuò)散的氧氣流量由PO2的梯度驅(qū)動(dòng)，導(dǎo)致PO2從一個(gè)階段下降到下一個(gè)階段。當(dāng)Hb將O2釋放到組織時(shí)，血液PO2從組織毛細(xì)血管（動(dòng)脈）入口下降到傳出（靜脈）出口。PO2也隨著離毛細(xì)血管的距離而下降，因此細(xì)胞PO2的梯度應(yīng)反映毛細(xì)血管PO2和擴(kuò)散距離的變化。CO2的反向傳輸存在類似途徑?？s寫：ADP,二磷酸腺苷；ATP,三磷酸腺苷；Hb,血紅蛋白；PO2,O2的分壓。

3. 有氧運(yùn)動(dòng)和代謝彈性演化的生理基礎(chǔ)

研究脊椎動(dòng)物有氧運(yùn)動(dòng)對低氧耐受性和其它氧運(yùn)輸機(jī)制隨海拔變化的工作很多[62]。

3.1 VO2max隨海拔變化的模式

在低氧環(huán)境下，有幾個(gè)高原種類的有氧運(yùn)動(dòng)能力比其低海拔同類更強(qiáng)。在人類[6,10]，鹿鼠（Peromyscus maniculatus）[14,15,16,58,114]和葉耳鼠（Phyllotis xanthopygus）[85]中，高海拔類群的VO2max大于低海拔類群的VO2max，但在海平面上（常氧）PO2并不一定不同。在低PO2+低溫環(huán)境中，有更高的VO2max支持有氧生熱和/或運(yùn)動(dòng)是有益的。還無法確定這種高海拔表型是低氧適應(yīng)表型還是遺傳型（見圖 2）[6,14,15,16,58,114]。

圖2 高原小鼠（Peromyscus Mangulast）在低氧條件下比低海拔同類具有更高的有氧能力。低氧時(shí)的耗氧容量被計(jì)為在發(fā)熱或鍛煉期間O2消耗的最大速率（VO2max）。

隨海拔升高，O2運(yùn)輸?shù)谋硇蛷椥院瓦m應(yīng)演化與VO2max的動(dòng)態(tài)。在常氧條件下，影響人與脊椎動(dòng)物VO2max的因素很多。有人認(rèn)為：O2循環(huán)中，常氧水平?jīng)Q定VO2max，因?yàn)槌Ｑ跛經(jīng)Q定O2運(yùn)輸?shù)酱x組織的速率[1]。其它認(rèn)為：在O2運(yùn)輸中的所有步驟的容量有比例，使得每個(gè)步驟對VO2max有類似的調(diào)控[120]。增加O2運(yùn)輸途徑中每個(gè)步驟的能力都可以增加VO2max，但強(qiáng)度不同。而從毛細(xì)血管到線粒體的O2擴(kuò)散能力在常氧和低氧中的強(qiáng)度最大[92,94,117]。實(shí)驗(yàn)顯示：大鼠跑步耐力增加的人工選擇顯示，7代后VO2max的增加完全可以解釋為運(yùn)動(dòng)肌氧擴(kuò)散和線粒體氧利用能力的增加，而肺功能或通氣、循環(huán)氧運(yùn)輸沒有任何變化[37,39]。在經(jīng)過15代選擇后，VO2max的繼續(xù)增加是由于骨骼肌的進(jìn)一步變化，以及心臟泵出的血量增加（即心臟輸出量的增加），組織循環(huán)氧傳遞增加，肺通氣和肺氧擴(kuò)散能力增加[30,39,50]。總之，初始期，O2運(yùn)輸途徑中單一步驟的改進(jìn)，就能初步適度提高VO2max，但VO2max的持續(xù)增強(qiáng)需要其它步驟也有改進(jìn)。

在高原類群中，VO2max的增加主要由于運(yùn)動(dòng)和/或產(chǎn)熱過程中活躍的組織中O2擴(kuò)散和線粒體O2利用能力的增加（即骨骼肌和棕色脂肪組織），也可能與循環(huán)和肺氧傳輸能力增加有關(guān)。不同步驟的相對影響在低氧與常氧條件下可以改變，在低氧條件下肺氧傳輸有更大的影響[92,117]。因此，高原低氧增加VO2max的生理機(jī)制可能與常氧條件下VO2max不同。在高海拔地區(qū)，氧氣運(yùn)輸途徑的每一個(gè)步驟的能力變化都可能導(dǎo)致O2運(yùn)輸?shù)谋硇蛷椥院瓦m應(yīng)演化的變化。研究表明，環(huán)境誘導(dǎo)的變化和遺傳固有變化都會(huì)引起更顯著的變化，并在多個(gè)步驟中進(jìn)一步變化。在高原適應(yīng)中似乎沒有單一限制因素，而是綜合的生理變化，共同提升O2運(yùn)輸。

許多種類在高海拔進(jìn)行強(qiáng)烈代謝活動(dòng)時(shí)，其運(yùn)動(dòng)肌肉線粒體利用氧能力提高。例如，高海拔鹿鼠的腓腸肌線粒體進(jìn)化出更大的呼吸能力[59]，還有用于運(yùn)動(dòng)和顫抖性產(chǎn)熱的后肢肌肉增大[33,76]，表現(xiàn)為氧化功能的肌纖維（富含線粒體）比例增加[58,90]并且其中的線粒體也增加[59]。同樣，斑頭雁（Anser indicus）和湍鴨（Merganetta armata）運(yùn)動(dòng)肌纖維中的線粒體呼吸能力更強(qiáng)[20,89,95]，鹿鼠腓腸肌線粒體呼吸強(qiáng)度在慢性低氧、成年期或早期發(fā)育過程中不發(fā)生變化[58,59,72]，表明肌纖維線粒體氧氣利用能力增強(qiáng)是遺傳性的。然而，生活在高海拔的人類（與其它高原哺乳動(dòng)物和鳥類不同，他們在高海拔不能維持特別高的代謝率）運(yùn)動(dòng)肌纖維中的線粒體沒有進(jìn)化出更大的氧利用能力[38,48,49]。相反，在O2運(yùn)輸途徑的其它步驟的變化似乎有助于增加低氧下的VO2max[29]。

氧氣擴(kuò)散到骨骼肌的能力在許多高原類群中也有增強(qiáng)。對哺乳動(dòng)物和鳥類的研究表明：與本地環(huán)境相比，高海拔類群骨骼肌中的毛細(xì)血管往往比低海拔類群多[21,49,54,61,90]。在一些觀測中，在相同環(huán)境中飼養(yǎng)的高海拔類群和低海拔類群之間，肌肉毛細(xì)血管的這些差異持續(xù)存在[58,89]，表明這種差異有進(jìn)化的遺傳基礎(chǔ)。一些高原人種也進(jìn)化出較高的肌肉肌紅蛋白量[53]，其肌細(xì)胞中的線粒體位于靠近毛細(xì)血管的位置，從而減少了細(xì)胞內(nèi)的氧氣擴(kuò)散距離[59,89]。鹿鼠腓腸肌毛細(xì)血管有增加（見圖3），并且O2運(yùn)輸對慢性低氧不敏感[58,59,72]。這可能是另一個(gè)氧運(yùn)輸途徑演化的方面，有助于增強(qiáng)有氧能力。骨骼肌中O2擴(kuò)散能力和線粒體O2利用增強(qiáng)的機(jī)制尚不完全清楚，但在高海拔鹿鼠中，與其能量代謝、肌肉發(fā)育和血管發(fā)育相關(guān)基因表達(dá)差異有關(guān)[14,16,90]。

圖3 高海拔鹿鼠的腓腸肌毛細(xì)血管有顯著增加。（a）代表一個(gè)環(huán)境類群樣本數(shù)據(jù)的偏差。在野外捕獲的高原（b）和低地（c）鹿鼠的腓腸肌毛細(xì)血管。

高海拔類群的血液循環(huán)氧運(yùn)輸能力有所增強(qiáng)，循環(huán)中的氧運(yùn)輸強(qiáng)度取決于心臟輸出量（心臟泵血流速）和動(dòng)脈血的含氧量。后者是由血紅蛋白數(shù)量（在血液中的濃度）和血紅蛋白質(zhì)量（氧合特性）決定。研究表明：高海拔類群在低氧環(huán)境下的心臟輸出比低海拔類群更高。例如，西藏人在低氧運(yùn)動(dòng)過程中獲得的最大心臟輸出量比高原漢族人更高，即使后者在高原長期生活后也如此[13,27]。在低氧VO2max條件下，高原鹿鼠也可能具有較高的心臟輸出量[114]。與此相反，長期生活在低氧環(huán)境后，高海拔類群血液中Hb含量往往低于低海拔類群，因此經(jīng)常出現(xiàn)血液Hb含量隨海拔升高而減少。

在高海拔地區(qū)，Hb-O2親和力的調(diào)節(jié)增加了動(dòng)脈血氧飽和度，從而補(bǔ)償了動(dòng)脈血氧飽和度的降低，提高了循環(huán)氧輸送能力。這種變化可以通過內(nèi)在Hb-O2親和力的變化、Hb對紅細(xì)胞內(nèi)的變構(gòu)輔助因子（如H+、CO2、Cl-離子和有機(jī)磷酸鹽）的影響或這些輔助因子的細(xì)胞濃度變化來介導(dǎo)[105,108]。對比研究已經(jīng)提供了強(qiáng)有力的證據(jù)，在哺乳動(dòng)物和鳥類，增加的HB-O2親和力有助于低氧適應(yīng)[25,68,70,71,83,100,109,115,122]。例如，通過增加內(nèi)源性氧親和力和抑制對變構(gòu)輔因子的敏感性，高海拔鹿鼠進(jìn)化出更高的HB-O2親和力[47,67,69]，缺氧時(shí)動(dòng)脈血氧飽和度也高于低氧環(huán)境[114]?？傮w而言，高海拔人增加的循環(huán)O2運(yùn)輸能力是由于最大心輸出量的適應(yīng)彈性和進(jìn)化遺傳性的增加，以及向增加動(dòng)脈血氧飽和度和Hb-O2親和力的進(jìn)化。

在許多高海拔類群中，氧氣在肺的氣-血界面擴(kuò)散的能力增強(qiáng)，通過增加攝取到血液中的O2，肺的O2擴(kuò)散能力的增加也有助于提高低氧時(shí)動(dòng)脈血氧飽和度。由于總肺體積和/或肺泡表面積的增加，高原哺乳動(dòng)物和鳥類的肺擴(kuò)散能力似乎增強(qiáng)[6,60,77]。這些差異可以通過彈性來解釋，因?yàn)樵谠缙谏钪械脱鮗11,40,41]和成年期[19]可以誘導(dǎo)肺的生長和/或重塑現(xiàn)有的肺結(jié)構(gòu)。肺結(jié)構(gòu)的進(jìn)化變化是否也有助于提高高海拔類群的氧擴(kuò)散能力尚不清楚，一些研究顯示：肺結(jié)構(gòu)的變化有遺傳因素[88,121]，也有環(huán)境因素的誘導(dǎo)[6,53]。因此，低氧誘導(dǎo)可以增加肺的O2擴(kuò)散能力。

與O2運(yùn)輸途徑中的其它步驟相反，在高海拔的人類或一些脊椎動(dòng)物中，肺通氣增加的證據(jù)很少。例如，在高海拔的藏族和安第斯土著人中，即使低海拔居民很好地適應(yīng)了高海拔環(huán)境，運(yùn)動(dòng)期間的總通氣量也低于低海拔類群。由于高海拔人的肺具有高的O2擴(kuò)散能力，抵消了低通氣率，因此他們的肺具有更高的氣體交換效率[118,123]。高原生理研究還顯示：高原人類的絕對肺通氣量較低，空氣對流需求較低（運(yùn)動(dòng)期間總通氣量和VO2max的比值）[6]，是高原人特有的發(fā)育彈性和遺傳性[8,9]。還有其它變化（如肺氧擴(kuò)散能力的增加）會(huì)充分增強(qiáng)從空氣中向血液中攝取氧氣的能力，從而使高原人呼吸減少，將原本支持呼吸肌肉的代謝所需的部分氧氣轉(zhuǎn)移給其它組織。較低的肺通氣速率也可以減少呼吸失水，并將血液二氧化碳/酸堿平衡的擾動(dòng)降至最低[80,123]。然而，除以上這些，人們對高原人的其它生理方面知道很少。

總之，垂直梯度上VO2max的顯著變化是由O2運(yùn)輸途徑的各個(gè)步驟的彈性變化和進(jìn)化遺傳引起。對高海拔鹿鼠的研究表明，在運(yùn)動(dòng)肌肉（在產(chǎn)熱和運(yùn)動(dòng)過程中氧氣需求的主要部位）中，氧擴(kuò)散能力和氧氣利用能力的增強(qiáng)有助于增加VO2max，目前尚不清楚這些適應(yīng)彈性是否會(huì)導(dǎo)致這些肌肉表型的任何顯著變化。適應(yīng)彈性和進(jìn)化遺傳增強(qiáng)的循環(huán)氧輸送能力和肺氧擴(kuò)散能力有助于增加VO2max值[92,94,117]。但肺通氣量的增加等高原適應(yīng)并沒有保持高原人口繁育，因此這些高原適應(yīng)特征存在補(bǔ)償特征。

3.2 逆海拔梯度模式與不適應(yīng)彈性的衰減

前面討論的都是適應(yīng)低氧的生理彈性，有利于適應(yīng)高海拔環(huán)境[112]，然而，還有一些高原低氧反應(yīng)是遺傳性的不適應(yīng)。例如，有些常見的慢性低氧反應(yīng)明顯是病理性的，并加劇高原病，如人類的慢性高原病和牛的牛皮癬病[22,43,64,85,111]。高原原住民已經(jīng)進(jìn)化出許多機(jī)制，減弱了許多高原低氧的不適應(yīng)反應(yīng)，使一些主要表型逆海拔變化有兩個(gè)研究。

低氧性肺動(dòng)脈高壓（HPH）是特別嚴(yán)重的高原病[22,98,113]，當(dāng)肺動(dòng)脈在缺氧時(shí)收縮，然后重塑、變厚，隨著時(shí)間的推移變得不可擴(kuò)張[98]。肺血管的收縮在低海拔情況下是有益的，目的是匹配通氣和血流的區(qū)域變化。整個(gè)肺的通氣和氧氣水平的適度變化是正常的，血管收縮或擴(kuò)張與氧氣供應(yīng)（通氣-灌注匹配）有關(guān)，增強(qiáng)了空氣-血液界面氣體交換的效率。然而，這種收縮在高海拔是適得其反的，因?yàn)檎麄€(gè)肺部缺氧，并且肺動(dòng)脈血管的整體收縮引發(fā)血管變化，最終在HPH中達(dá)到頂峰[22,98,113]。HPH可通過損害氧攝取并導(dǎo)致肺水腫、右心室肥大和心力衰竭而危及生命[113]。然而，一些高海拔物種表現(xiàn)出很少甚至沒有HPH[26,32]。高原鹿鼠在慢性缺氧環(huán)境下不出現(xiàn)右心室增厚，與處于相同條件下的低海拔小鼠相比，它們表達(dá)了已知不同的參與心肌肥大的基因[116]。高海拔地區(qū)應(yīng)防止低氧誘發(fā)的肺動(dòng)脈血壓升高，從而使HPH的發(fā)生率及其病理效應(yīng)降至最低。

在人類和其它低地哺乳動(dòng)物中，對嚴(yán)重低氧的適應(yīng)反應(yīng)涉及血液Hb濃度的增加。這種增加最初是由血漿容量減少引起的，血液中紅細(xì)胞生成素增加刺激紅細(xì)胞數(shù)量增加[99]。血液Hb濃度的增加似乎是對缺氧的有益反應(yīng)，因?yàn)樗黾恿搜篛2承載能力，然而，與此相關(guān)的血液黏稠度增加會(huì)產(chǎn)生更高的外周血管阻力，從而降低心臟輸出量。因此，在高原藏族中，運(yùn)動(dòng)引起的VO2max與血液Hb濃度呈負(fù)相關(guān)[102,119]。同樣，人類在高海拔地區(qū)懷孕期間，血液中Hb濃度的增加與死胎、早產(chǎn)和出生體重輕的發(fā)生率增加有關(guān)。以上這些似乎都源于子宮胎盤血液循環(huán)中的血流量減少[66]。低氧誘發(fā)的紅細(xì)胞增多癥在慢性高原病的發(fā)病機(jī)制中也起著重要作用，許多高海拔地區(qū)的本地人沒有表現(xiàn)出持續(xù)升高的血液Hb濃度[2,5,58,111]。由于慢性低氧的紅細(xì)胞生成反應(yīng)遲鈍或血漿體積的補(bǔ)償性增加，從而產(chǎn)生逆海拔梯度模式。例如，在慢性低氧條件下，與白足鼠（Peromyscus leucopus）相比，高原鹿鼠的血紅蛋白濃度顯著降低（見圖4）。同樣，在海拔約4000m的藏族人群中，血液中的血紅蛋白濃度出人意料的低，一般都在海平面人群的范圍內(nèi)。藏族人的Hb濃度的這種鈍化增加與低氧誘導(dǎo)（HIF）因子低有關(guān)[101]。改變HIF通路中基因表達(dá)的非編碼改變，如EPAS1和EGLN5可能重新校準(zhǔn)低氧對紅細(xì)胞生成反應(yīng)的穩(wěn)態(tài)設(shè)定點(diǎn)?；蛘?，Hb濃度降低可能是HIF偶聯(lián)調(diào)節(jié)性變化引起的與通氣、心血管功能或肌肉擴(kuò)張能力有關(guān)的其它性狀的遺傳變化的次要結(jié)果[104,111,119]。

圖4 在相同慢性低氧條件下，高原鹿鼠（Peromyscus maniculatus）的血液血紅蛋白（Hb）濃度增加很少，而低海拔白足鼠（Peromyscus leucopus）增加很多。

3.3 低氧化學(xué)反射彈性的演化：高原生理調(diào)控系統(tǒng)的變化

調(diào)節(jié)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的生理系統(tǒng)十分復(fù)雜，其中，化學(xué)反射是由化學(xué)感受器接受化學(xué)刺激的一類本能反射，而低氧化學(xué)反射是由于血液O2水平降低導(dǎo)致調(diào)節(jié)肺O2攝取和循環(huán)O2運(yùn)輸（見圖5）[43,51,56]。這種反射是由頸動(dòng)脈體感受到動(dòng)脈血PO2降低引起，頸動(dòng)脈體是位于頸動(dòng)脈上的主要氧化學(xué)感受器[57,82]。頸動(dòng)脈體是由神經(jīng)支配，當(dāng)被刺激時(shí)，它們將信息傳送到腦部區(qū)域調(diào)節(jié)呼吸肌和增加肺活量稱為低氧通氣反應(yīng)（HVR）[43,81]。頸動(dòng)脈體刺激還激活交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS），導(dǎo)致兒茶酚胺（腎上腺素、去甲腎上腺素等）從腎上腺髓質(zhì)釋放到血液循環(huán)中。這種缺氧的交感-腎上腺反應(yīng)通過增加心臟輸出量調(diào)節(jié)循環(huán)，包括引起許多組織中血管收縮和增加全身血管阻力，其凈效果是血流優(yōu)先向核心缺氧敏感器官（如腦和心臟）重新分配[34,43]。交感-腎上腺反應(yīng)是急性重度低氧存活的關(guān)鍵[97,103]，但在高原慢性低氧時(shí)，它會(huì)變得有害，因?yàn)闀?huì)導(dǎo)致血壓升高，心臟負(fù)荷增加。阻礙血液流向一些組織器官（包括消化器官和生殖器官）[4,12,34]。事實(shí)上，慢性低氧可導(dǎo)致長期保持或增強(qiáng)低氧化學(xué)反射。低氧適應(yīng)（VAH）發(fā)生在低氧條件下幾天到幾周之后，導(dǎo)致頸動(dòng)脈體低氧敏感性增加引起呼吸進(jìn)一步增加[75,81]，以及大腦對來自頸動(dòng)脈體傳入信號的敏感性增加[73,74]。慢性低氧時(shí)，交感神經(jīng)腎上腺激活也持續(xù)存在[4,12,34]。因此，慢性低氧對低氧化學(xué)反射的影響引起了一些有益于肺氧攝取和組織O2供應(yīng)（例如，通氣增加）的生理反應(yīng)，但其它反應(yīng)（例如，持續(xù)交感神經(jīng)腎上腺激活）會(huì)影響O2對某些組織的供應(yīng)。

圖5 低氧化學(xué)反射是調(diào)節(jié)低氧通氣和循環(huán)反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)控系統(tǒng)。頸動(dòng)脈體檢測到動(dòng)脈血中氧分壓（PO2）降低，從而增加傳入神經(jīng)元（黃色）向大腦發(fā)送的信息，進(jìn)而改變支配呼吸?。跫『屠唛g?。┑膫鞒錾窠?jīng)元（綠色）的輸出，從而導(dǎo)致肺通氣增加，并激活交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）的節(jié)前神經(jīng)元。后者增加神經(jīng)節(jié)后SNS神經(jīng)元的活性，導(dǎo)致兒茶酚胺（腎上腺素、去甲腎上腺素等）從腎上腺髓質(zhì)（腎上腺的內(nèi)部組織）釋放到循環(huán)中。這種對低氧的交感-腎上腺反應(yīng)會(huì)增加心臟輸出量，引起許多組織血管收縮，而一些重要的低敏感器官(如腦和心臟)會(huì)血管擴(kuò)張。

保持或增加反射應(yīng)該有益于肺氧攝取，但是鈍化反射的影響會(huì)減弱慢性低氧對心血管系統(tǒng)和一些組織血流的供給。這種關(guān)系可以解釋為什么低氧化學(xué)反射控制呼吸會(huì)在不同海拔的類群中出現(xiàn)不同的高原反應(yīng)狀態(tài)。一些高海拔哺乳動(dòng)物和鳥類的肺通氣和HVR的敏感性與低海拔同類相似或增強(qiáng)[3,7,42,65,78,93]，但其它方面卻顯得遲鈍[9,52]。關(guān)于低氧對交感神經(jīng)腎上腺反應(yīng)的影響尚不清楚，但慢性低氧時(shí)交感神經(jīng)腎上腺系統(tǒng)的激活在高原生命較弱[4,79,87]。高海拔鹿鼠的研究顯示：隨著呼吸調(diào)節(jié)的發(fā)展，高原低氧化學(xué)反射彈性顯著衰減，有助于穩(wěn)定肺氧攝取。

在慢性低氧條件下，低地鹿鼠明顯改變呼吸，而高原鹿鼠不會(huì)。低地鹿鼠表現(xiàn)出VAH，包括在慢性低氧條件下增加肺通氣，并使呼吸模式更有效（在總通氣量恒定下，更高的潮氣量和更低的呼吸頻率），與低氧條件下動(dòng)脈O2飽和度的改善有關(guān)[44,45,46]。低海拔鹿鼠的VAH與頸動(dòng)脈體的顯著生長有關(guān)[44]，其它哺乳動(dòng)物也有同樣情況[75,81]。相反，高原鹿鼠不表現(xiàn)出VAH，但表現(xiàn)出與低氧環(huán)境下低海拔類群相似的固定呼吸量增加，并且在缺氧條件下維持較高的O2飽和度波動(dòng)[44,46]。高海拔鹿鼠肺泡通氣量和肺氧攝取量有固定增加，這與VAH反應(yīng)的遺傳同化（環(huán)境誘導(dǎo)的表型變成遺傳型的過程）一致，同時(shí)頸動(dòng)脈體沒有擴(kuò)大，這是低地生命VAH的典型表現(xiàn)[44]。后一個(gè)性狀很重要，因?yàn)轭i動(dòng)脈體的擴(kuò)大會(huì)增加大腦的傳入信號，從而激活交感神經(jīng)系統(tǒng)。

高海拔鹿鼠腎上腺髓質(zhì)中兒茶酚胺分泌顯著減少，高原鹿鼠的兒茶酚胺分泌比低地同種類要低得多，主要是兒茶酚胺合成減少所致。另外，慢性低氧降低了高原鹿鼠腎上腺髓質(zhì)對下游刺激的敏感性，人沒有這種現(xiàn)象，因此，高原鹿鼠頸動(dòng)脈體對大腦的傳入信號越弱，分泌到循環(huán)中的兒茶酚胺就越少。海拔越高，分泌兒茶酚胺越少，高原反應(yīng)就越重[87]。

高原鹿鼠的低氧化學(xué)反射已經(jīng)具有在慢性低氧條件下保持O2穩(wěn)態(tài)的能力。在復(fù)雜的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)系統(tǒng)中，一個(gè)調(diào)節(jié)表型是：O2運(yùn)輸（呼吸和肺氧攝入量增加），表現(xiàn)出適應(yīng)高原條件；另一個(gè)調(diào)節(jié)表型是：交感腎上腺激活的衰減，不適應(yīng)慢性低氧。慢性交感神經(jīng)激活是VAH彈性的一個(gè)重要標(biāo)志，通過其它機(jī)制誘導(dǎo)增加固定呼吸和肺氧攝取量，可以避免或減弱這種不適應(yīng)。增加固定呼吸和肺氧攝取量會(huì)通過低氧化學(xué)反射鈍化交感神經(jīng)腎上腺激活。因此，生理調(diào)控系統(tǒng)的彈性能導(dǎo)致適應(yīng)和不適應(yīng)的表型分化，也是類群分化的生理基礎(chǔ)。

4. 全球氣候變化、表型彈性和海拔變化

隨著全球變暖，低地物種活動(dòng)的海拔范圍會(huì)上移，導(dǎo)致高山和亞高山物種競爭性遷徙。低地物種上移的情況取決于對環(huán)境和低氧的適應(yīng)模式。人類和哺乳動(dòng)物的低氧研究表明：表型彈性限制了高海拔適應(yīng)。在高處，慢性低氧引起的直接適應(yīng)與不適應(yīng)機(jī)制都在演化。