劉 芬，尹 月，陳素華，潘 勇，張艷華（.北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所藥劑科，惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 004；.湖南省腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部，湖南 長(zhǎng)沙 40000；.中山大學(xué)附屬第七醫(yī)院藥劑科，廣東 深圳 5807）

1 臨床資料

患者，男性，63歲，既往高血壓病史20余年，血壓最高可達(dá)150/105 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），長(zhǎng)期規(guī)律口服馬來(lái)酸左氨氯地平片（2.5 mg，qd）、琥珀酸美托洛爾緩釋片（25 mg，qd）降壓治療，自述血壓控制在100 ～ 110/50 ～ 60 mm Hg。2020年10月患者出現(xiàn)腰痛伴左側(cè)小腿外側(cè)放射痛，診斷為“左腎癌骨轉(zhuǎn)移”。2021年1月19日行L5轉(zhuǎn)移手術(shù)切除及骨水泥加固術(shù)，術(shù)后行L5-S1放療。病理示伴肉瘤樣分化的透明細(xì)胞型腎細(xì)胞癌。4月13日復(fù)查腰椎MRI示雙側(cè)腎上腺轉(zhuǎn)移瘤較前明顯增大，5月17日骨掃描示多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移。6月2日起使用培唑帕尼片（800 mg，qd）靶向治療?；€(xiàn)心電圖示竇性心率78 次·min-1，心臟超聲示左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）為59%，左室舒張功能減低，心肌酶譜未測(cè)，血壓124/62 mm Hg。治療期間出現(xiàn)血壓升高、一過(guò)性腹瀉、手足綜合征，可以耐受，未予特殊處理。7月6日患者出現(xiàn)活動(dòng)后氣短，LVEF 55%，NYHA心功能分級(jí)為Ⅱ級(jí)。予患者沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片（50 mg，bid）治療后癥狀好轉(zhuǎn)。9月22日因嚴(yán)重腹瀉暫停培唑帕尼治療，10月6日腹瀉好轉(zhuǎn)后將培唑帕尼劑量調(diào)整為600 mg，qd繼續(xù)服用。5 d后患者再次出現(xiàn)喘憋，NT-proBNP 3362 pg·mL-1，LVEF 45%，NYHA心功能Ⅳ級(jí)。停用培唑帕尼后患者喘憋好轉(zhuǎn)。10月22日復(fù)查心臟超聲示：LVEF 35%，NT-proBNP 5139 pg·mL-1。11月2日起予患者沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片（50 mg，bid）、阿替洛爾片（12.5 mg，bid）、螺內(nèi)酯片（20 mg，qd）、地高辛片（0.13 mg，qd）、呋塞米片（20 mg，qd）聯(lián)合治療心功能不全。11月24日患者喘憋好轉(zhuǎn)，竇性心率88次·min-1，血壓109/53 mm Hg，LVEF 65%，NT-proBNP 3541 pg·mL-1?；颊吆罄m(xù)未再使用培唑帕尼治療。

2 討論

2.1 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

按照諾氏評(píng)估量表，培唑帕尼致心功能不全已有報(bào)道[1]（+1），本例患者首次服用培唑帕尼第35天后出現(xiàn)氣短，LVEF 55%，NYHA心功能Ⅱ級(jí)（+2），后因腹瀉停用培唑帕尼，腹瀉好轉(zhuǎn)后重啟培唑帕尼治療后5 d再次出現(xiàn)喘憋（+2），癥狀加重，LVEF降低至35%～ 45%，NYHA心功能Ⅳ級(jí)（+1），停藥并治療后癥狀緩解（+1）。但患者高血壓病史20余年，服用培唑帕尼之前左室舒張功能減低，不能排除高血壓導(dǎo)致心功能不全的可能性（-1）。綜上，采用諾氏藥品不良反應(yīng)評(píng)估量表對(duì)本例患者發(fā)生的不良反應(yīng)進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)，總得分為6分，即患者心功能不全的發(fā)生與培唑帕尼“很可能”相關(guān)。

2.2 培唑帕尼致心功能不全的可能機(jī)制

培唑帕尼是一種口服小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，主要通過(guò)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（ fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR）等發(fā)揮作用。培唑帕尼致心功能不全的機(jī)制尚不明確，可能與該藥抑制的靶點(diǎn)相關(guān)[1]。研究[2]顯示VEGFR酪氨酸結(jié)構(gòu)敲除的小鼠在壓力超負(fù)荷條件下無(wú)法代償性調(diào)節(jié)早期心臟重塑，增加猝死的風(fēng)險(xiǎn)。心肌細(xì)胞PDGFR信號(hào)傳導(dǎo)在應(yīng)激誘導(dǎo)的心臟血管生成中起著至關(guān)重要的作用，PDGFR敲除的小鼠暴露于負(fù)荷誘導(dǎo)的壓力導(dǎo)致心功能不全和心力衰竭[3]。FGFR與心肌收縮力相關(guān)，F(xiàn)GFR受體急性表達(dá)可增強(qiáng)心肌細(xì)胞收縮力，慢性表達(dá)可致心肌細(xì)胞顯著肥大并保持收縮功能[4]，抑制FGFR受體可能影響心臟重塑。

2.3 培唑帕尼致心功能不全的風(fēng)險(xiǎn)因素

根據(jù)相關(guān)指南[5]，腫瘤治療相關(guān)心血管毒性的風(fēng)險(xiǎn)因素包括有心血管毒性的抗腫瘤藥物、胸部放療、心臟疾病史、基線(xiàn)心臟生物標(biāo)志物異常、年齡、基礎(chǔ)疾病和生活方式等。最新回顧性研究認(rèn)為培唑帕尼啟動(dòng)前的蒽環(huán)類(lèi)藥物累積劑量＞ 225 mg·m-2、年齡≥60歲和BNP≥50 pg·mL-1是軟組織肉瘤患者使用培唑帕尼致嚴(yán)重心功能不全的預(yù)測(cè)因素[6]。國(guó)內(nèi)外個(gè)案報(bào)道發(fā)現(xiàn)年齡、基礎(chǔ)疾病、心臟疾病史、既往使用具有心血管毒性的抗腫瘤藥物（蒽環(huán)類(lèi)、吉西他濱）可能是培唑帕尼致嚴(yán)重心功能不全的常見(jiàn)高危因素[7-14]。本例患者63歲，既往高血壓病史20年，培唑帕尼治療前左室舒張功能減低（LVEF 59%），屬于腫瘤治療相關(guān)心血管毒性的高危患者，建議進(jìn)行一級(jí)預(yù)防的同時(shí)加強(qiáng)心電圖、超聲心動(dòng)圖和生物標(biāo)志物的監(jiān)測(cè)。

2.4 培唑帕尼致心功能不全的臨床特點(diǎn)

培唑帕尼致心功能不全發(fā)生率約為11% ～ 15%，嚴(yán)重心功能不全發(fā)生率＜ 1%[1]。文獻(xiàn)[7-14]報(bào)道培唑帕尼所致嚴(yán)重心功能不全的癥狀多為心悸、乏力、呼吸急促、運(yùn)動(dòng)耐力降低、心電圖異常，偶有心率加快，偶見(jiàn)雙下肢水腫，血壓、血氧飽和度、呼吸基本正常，LVEF值隨心功能不全癥狀加重進(jìn)行性降低，肌鈣蛋白正?；蜉p微升高，BNP顯著升高。本例患者癥狀與以往文獻(xiàn)報(bào)道基本相符，表現(xiàn)為喘憋、運(yùn)動(dòng)耐力降低，心率、血壓、呼吸基本正常，LVEF、BNP顯著升高，肌鈣蛋白正?；蜉p微升高。指南[5]認(rèn)為酪氨酸激酶抑制劑致心臟毒性多數(shù)可逆、非劑量依賴(lài)性、致心肌收縮力暫時(shí)性喪失，而不引起超微結(jié)構(gòu)異常，屬于Ⅱ型心臟毒性。回顧性分析2項(xiàng)舒尼替尼Ⅲ期臨床研究的安全性數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，舒尼替尼所致心功能不全大多數(shù)可逆（56.7%）[15]，這與指南相符。培唑帕尼致心臟毒性較少見(jiàn)，筆者分析以往報(bào)道的15例培唑帕尼致心臟毒性的患者情況，結(jié)果顯示該藥致心功能不全的平均發(fā)生時(shí)間為給藥后66 d，最快為給藥后5 d。4例患者死亡，11例轉(zhuǎn)歸良好。3例患者發(fā)生心功能不全后減量或等量重啟培唑帕尼均再次發(fā)生心功能不全。但由于個(gè)案信息數(shù)據(jù)有限，不能全面反映培唑帕尼致心功能不全的臨床特點(diǎn)，仍需更多研究證實(shí)。藥品說(shuō)明書(shū)建議應(yīng)根據(jù)患者心功能不全的嚴(yán)重程度停用或永久停用培唑帕尼。

綜上，培唑帕尼致嚴(yán)重心功能不全的發(fā)生率低，發(fā)生機(jī)制尚不明確。建議臨床應(yīng)用該藥時(shí)應(yīng)提高警惕，篩查危險(xiǎn)因素，關(guān)注患者癥狀與體征，監(jiān)測(cè)心電圖、超聲心動(dòng)圖、生物標(biāo)志物等，早發(fā)現(xiàn)早治療是防止培唑帕尼引起心功能惡化的最關(guān)鍵措施。