童 玲，辛華雯，余愛榮（中部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院臨床藥學科，湖北 武漢 430070）

移植物抗宿主病（graft versus host disease，GVHD）是造血干細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）時常見的并發(fā)癥，而預防GVHD方案包括使用鈣神經(jīng)蛋白抑制劑（calcineurin inhibitor，CNI）如環(huán)孢素（cyclosporine，CsA）、他克莫司（tacrolimus，F(xiàn)K506）等[1]。不斷有案例報道HSCT患者在使用CNI期間出現(xiàn)了一種常累及雙下肢的難治性疼痛綜合征，命名為鈣神經(jīng)蛋白抑制劑致疼痛綜合征（calcineurin inhibitor-induced pain syndrome，CIPS），該綜合征最早在實體器官移植患者中報道[2]。其主要臨床特征包括雙下肢嚴重疼痛、對常用鎮(zhèn)痛藥物無應答、磁共振成像可見骨髓水腫以及骨顯像時示蹤劑可見攝取增加等。然而，目前少有研究分析HSCT患者中CIPS的特點、臨床表現(xiàn)和治療方案。為了更好的認識HSCT患者中發(fā)生的CIPS，本文收集了近30年的相關(guān)案例報道，并對患者的基本情況、臨床表現(xiàn)及治療方法等進行了匯總分析，以期為HSCT患者CIPS的防治提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過檢索中國知網(wǎng)、維普、萬方、Google學術(shù)以及PubMed等數(shù)據(jù)庫，檢索時間段為1991年1月至2022年2月，中文檢索詞為“環(huán)孢素”、“他克莫司”、“鈣神經(jīng)蛋白抑制劑”和“疼痛綜合征”；英文檢索詞為“tacrolimus”、“cyclosporine”、“calcineurin inhibitor-induced pain syndrome （CIPS）”、“posttransplant distal limb syndrome”、“symmetric bone pain syndrome”、“hematopoietic stem cell transplantation”、“bone marrow transplantation”、“cord blood stem cell transplantation”。納入標準：①個案報道；②造血干細胞移植；③明確疼痛綜合征為鈣神經(jīng)蛋白抑制劑（包括CsA、FK506）導致。排除標準：①重復文獻；②綜述類文獻；③非中/英全文文獻。按照文獻納入與排除標準，最終納入11篇英文文獻，包含20例病例。

1.2 方法

采用回顧性研究方法，收集患者的年齡、性別、原發(fā)病以及HSCT類型，CIPS發(fā)生時間、臨床表現(xiàn)、CNI谷濃度以及其他檢驗和檢查結(jié)果，治療方案以及癥狀好轉(zhuǎn)時間。使用Excel 2016進行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 患者基本特征

對納入的20例HSCT患者[3-13]進行定性和定量分析?；颊吣挲g2 ～ 68歲，平均年齡（36.5±20.5）歲，其中18歲以下3例（15.0%），18 ～ 50歲11例（55.0%），50歲以上6例（30.0%）。男性和女性各10例。

13例（65.0%）患者行骨髓移植（bone marrow transplantation，BMT），3例（15.0%）行異基因造血干細胞移植，3例（15.0%）行臍帶血干細胞移植（cord blood stem cell transplantation，CBSCT），1例（5.0%）行外周造血干細胞移植（peripheral blood stem cell transplantation，PBSCT），其中有3例為二次移植。導致HSCT的原因包括急性淋巴細胞白血病5例（25.0%），骨髓增生異常綜合癥5例（25.0%），急性髓性白血病4例（20.0%），慢性粒細胞白血病3例（15.0%），嚴重再生障礙性貧血2例（10.0%），乙型地中海貧血1例（5.0%）。

2.2 CNI谷濃度及其他檢驗結(jié)果

4例（20.0%）患者使用CsA作為初始免疫抑制劑，平均谷濃度為（249.6±134.7）ng·mL-1（范圍為92 ～ 419 ng·mL-1）。15例（75.0%）患者使用FK506作為初始免疫抑制劑；1例（5.0%）開始使用CsA，在第8天將CsA更換為FK506后發(fā)生CIPS。其中14例（70.0%）測量了FK506水平，平均谷濃度為（13.4±4.9）ng·mL-1（范圍為8 ～ 22 ng·mL-1）。

發(fā)生CIPS時，有2例（10.0%）患者ALP升高，8例（40.0%）ALP正常，10例（50.0%）數(shù)據(jù)缺乏；2例（10.0%）患者CK升高，8例（40.0%）CK正常，10例（50.0%）數(shù)據(jù)缺乏；1例（5.0%）患者LDH升高，6例（30.0%）LDH正常，13例（65.0%）數(shù)據(jù)缺乏。

2.3 影像學結(jié)果

3例（15.0%）患者骨掃描顯示有示蹤劑攝入增加，2例（10.0%）骨掃描正常，15例（75.0%）數(shù)據(jù)缺乏；4例（20.0%）患者MRI顯示有組織、肌肉或骨髓水腫，1例（5.0%）顯示椎骨的椎間盤突出，2例（10.0%）MRI正常，13例（65.0%）數(shù)據(jù)缺乏。

2.4 受累關(guān)節(jié)及癥狀

共18例（90.0%）患者下肢受累，其中15例僅累及雙下肢，1例腳、膝蓋和肩關(guān)節(jié)受累，1例大腿受累，1例下肢和臀部受累，1例下肢、手和后背受累，1例雙上肢和雙下肢受累。其中6例患者描述疼痛為電擊樣痛，4例伴有瘙癢癥狀，1例伴有震顫，另外9例僅描述了受累部位的疼痛。

2.5 CIPS發(fā)生時間

HSCT患者出現(xiàn)CIPS的中位時間為15.0（4.0，23.5）d。其中16例（80.0%）發(fā)生在用藥30 d內(nèi)，1例（5.0%）發(fā)生在用藥1 ～ 3個月內(nèi)，3例（15.0%）發(fā)生在用藥3個月后。

2.6 治療與轉(zhuǎn)歸

發(fā)生CIPS后，5例患者停用FK506，8例將FK506更換為CsA，2例將CsA更換為FK506，1例將FK506減量，1例將CsA減量，3例未調(diào)整CNI方案。5例在調(diào)整CNI方案的同時加用鈣通道阻滯劑（硝苯地平2例、尼群地平1例、地爾硫卓1例、氨氯地平1例）。9例患者使用了一種或多種鎮(zhèn)痛藥物，包括非甾體抗炎藥、阿片類藥物、氯胺酮、利多卡因、噴他佐辛、加巴噴丁和普瑞巴林，其中僅普瑞巴林有效。

1例患者未采取針對CIPS的治療，其結(jié)局為部分好轉(zhuǎn)；1例未調(diào)整CNI方案，在CIPS發(fā)生后9 d死于急性呼吸衰竭；1例將FK506更換為CsA，并加用尼群地平，癥狀未緩解，后因細菌性肺炎死亡；其余17例（85.0%）疼痛癥狀均好轉(zhuǎn)，癥狀好轉(zhuǎn)的中位時間為9.0（5.0，24.0）d。

3 討論

3.1 HSCT患者CIPS的臨床特征

免疫抑制劑是預防HSCT患者GVHD的主要手段，通過作用于T細胞增殖分化與激活的各階段，限制T細胞功能從而抑制免疫反應，其中CNI作為常用的免疫抑制劑，一般應用3 ～ 6個月[1]。CIPS是一種罕見且嚴重的并發(fā)癥，可明顯降低患者的生活質(zhì)量。移植患者中CIPS的總體發(fā)生率為1% ～ 17%[14]。近年來，在自身免疫性疾病患者中也報道了CIPS的發(fā)生[15]。CIPS的典型特征是下肢劇烈疼痛，常為對稱性受累，X光片可見片狀骨質(zhì)疏松，MRI可見骨髓水腫，骨掃描可見示蹤劑攝取增加[16]。常見的實驗室異常指標主要為ALP和CK升高。CIPS是一種排他性的診斷，通常需要與復雜性區(qū)域疼痛綜合征、缺血性壞死、多發(fā)性神經(jīng)病和周圍血管疾病進行鑒別[17]。

本研究中，HSCT患者中發(fā)生CIPS無明顯性別差異，且成人和兒童中均有發(fā)生；導致HSCT的原因主要為急性淋巴細胞白血病和骨髓增生異常綜合癥。本研究發(fā)現(xiàn)HSCT患者中CIPS主要累及雙下肢（18例，90.0%），肩關(guān)節(jié)、臀部、手和后背也可受累。主要表現(xiàn)為受累關(guān)節(jié)疼痛，部分還伴有瘙癢、震顫等癥狀。HSCT患者中發(fā)生CIPS時FK506平均谷濃度為（13.4±4.9）ng·mL-1，較腎移植者低[18]，但CsA平均谷濃度為（249.6±134.7）ng·mL-1，較腎移植者高[18]。其中6例患者的CNI谷濃度超過治療窗（FK506：5 ～ 15 ng·mL-1，CsA：150 ～ 300 ng·mL-1）[19]，提示多數(shù)HSCT患者發(fā)生CIPS時CNI谷濃度并不高。本研究中僅有2例患者出現(xiàn)ALP和CK升高，提示實驗室檢查在CIPS的診斷中似乎不具有特異性。本研究中有5例進行了骨掃描，3例顯示有示蹤劑攝取增加；7例進行了MRI檢查，4例顯示有組織、肌肉或骨髓水腫，提示骨掃描和MRI檢查在CIPS的診斷中具有一定的價值。發(fā)生CIPS的HSCT類型多為BMT（65.0%），提示BMT患者可能更易發(fā)生CIPS；而Kida等[4]研究發(fā)現(xiàn)在該中心189例BMT和65例PBSCT患者中未觀察到CIPS的發(fā)生，而34例CBSCT患者中有2例出現(xiàn)了CIPS，與本研究結(jié)果不一致，因此HSCT類型與CIPS的發(fā)生是否相關(guān)還有待進一步研究。故無論是成人還是兒童患者，無論接受何種移植，使用CNI期間均應警惕CIPS的發(fā)生。

3.2 CIPS發(fā)生時間

本研究發(fā)現(xiàn)，HSCT患者多數(shù)在移植后1個月內(nèi)發(fā)生CIPS，有的甚至在移植后第1天出現(xiàn)CIPS，且通過疼痛評估量表，部分患者報告的疼痛評分為10，與實體器官移植受者相比，HSCT患者的疼痛發(fā)生時間更早，且疼痛在某種程度上更具侵略性。筆者推測HSCT患者中出現(xiàn)的神經(jīng)病理性疼痛可能與器官移植后CIPS的病因不同，具體差異尚不清楚?；加醒合到y(tǒng)疾病的患者在接受HSCT前已經(jīng)使用了多種神經(jīng)毒性藥物，在接受HSCT期間用藥種類繁多，這些均可能導致HSCT患者易產(chǎn)生這種并發(fā)癥，且發(fā)病時間較早。目前認為CIPS的可能機制包括：CNI誘導的血管變化會破壞骨灌注及通透性，從而導致骨內(nèi)血管收縮和骨髓水腫；CNI通過增加α2 δ介導的脊髓中N-甲基-D-天冬氨酸受體的活性導致CIPS的發(fā)生，提示CIPS與創(chuàng)傷性神經(jīng)損傷所致的神經(jīng)性疼痛發(fā)生機制類似[20]。

3.3 HSCT患者中CIPS的治療

本研究中有17例將CNI減量、停用或更換CNI，其中16例疼痛癥狀好轉(zhuǎn)，有效率達94.1%，提示CNI的調(diào)整對于CIPS的治療至關(guān)重要。對于HSCT患者，更換CNI可能是最好且安全的方法，可以充分維持CNI濃度以預防GVHD[19]。本研究中有5例使用了鈣通道阻滯劑，其中有4例在調(diào)整CNI并聯(lián)用此類藥物后癥狀緩解，提示其對CIPS可能有效，這可能與其減少血管收縮和骨髓水腫的作用有關(guān)。此外，本研究中有1例使用普瑞巴林后癥狀好轉(zhuǎn)，而其他常規(guī)鎮(zhèn)痛藥物均無效。報道稱普瑞巴林可能通過與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中電壓門控鈣通道的亞基結(jié)合，減少谷氨酸、P物質(zhì)、去甲腎上腺素和降鈣素基因相關(guān)肽的分泌，從而改善患者癥狀[11]。同時，本研究發(fā)現(xiàn)HSCT患者中CIPS癥狀好轉(zhuǎn)的中位時間為9.0（5.0，24.0）d，較腎移植受者更短。

綜上，當HSCT患者有嚴重的雙側(cè)下肢疼痛和/或瘙癢癥狀，臨床應考慮CIPS并盡快完善受累關(guān)節(jié)的MRI和骨掃描檢查以明確診斷，同時調(diào)整CNI方案，給予鈣通道阻滯劑或普瑞巴林等以緩解患者疼痛。