匡勝男，楊 賢（.重慶市榮昌區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，重慶 40460；.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院藥學(xué)部/南京臨床醫(yī)學(xué)中心，江蘇南京 0008）

近年來，國內(nèi)外大量醫(yī)療機(jī)構(gòu)積極開展抗栓治療管理工作，臨床藥師也參與其中，并在提高患者用藥認(rèn)知度及治療質(zhì)量等方面發(fā)揮著重要作用[1]。動脈血栓與靜脈血栓形成的機(jī)制不同是增加抗栓治療管理難度的重要因素，對于涉及多系統(tǒng)、多器官的血栓性疾病患者，聯(lián)合抗凝及抗血小板藥物治療勢必增加出血風(fēng)險，而停用抗血小板或抗凝藥物則可能增加心肌梗死、支架內(nèi)血栓或動靜脈栓塞等風(fēng)險，因此如何權(quán)衡此類患者抗栓治療的獲益與風(fēng)險是醫(yī)師和臨床藥師關(guān)注的重點和難點。本文通過分析1例穩(wěn)定性冠心?。╯table coronary artery disease，SCAD）合并房顫（atrial fibrillation，AF）及下肢動靜脈血栓患者的用藥情況，同時對患者進(jìn)行用藥監(jiān)護(hù)和指導(dǎo)，以期為類似病例的臨床用藥和藥學(xué)監(jiān)護(hù)提供參考。

1 病例概況

患者，男性，57歲，身高176 cm，體重83 kg。因“反復(fù)胸悶氣喘9年余，加重1周”于2022年5月23日收治入院?；颊?年前開始出現(xiàn)活動后胸悶、氣喘，休息可緩解，至外院就診，行冠脈造影并置入支架1枚，術(shù)后服用阿司匹林腸溶片3年后自行停藥，此后患者間斷胸悶、氣喘不適。2022年5月12日患者突發(fā)右下肢行走困難，至外院急診科就診，查下肢動脈彩超示：右側(cè)下肢股動脈栓塞，右側(cè)足背動脈管腔內(nèi)未見明顯血流信號。遂至我院急診科，予抗凝溶栓治療后，右下肢癥狀好轉(zhuǎn)。病程中患者出現(xiàn)胸悶心悸，2022年5月18日查心電圖示：心房顫動，V1-V3導(dǎo)聯(lián)R波遞增不良，V4-V5導(dǎo)聯(lián)見Q波，T波改變，心率72次·min-1。B型利鈉肽1130 pg·mL-1。患者為進(jìn)一步治療轉(zhuǎn)入心血管內(nèi)科。患者既往有高血壓病史，最高收縮壓達(dá)180 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），未規(guī)律用藥。吸煙30余年，每3天1包，未戒煙。否認(rèn)過敏史及不良嗜好。

入院查體：T 36.7 ℃，P 74次·min-1，R 20次·min-1，BP 161/110 mm Hg。聽診心律不齊，未聞及明顯病理性雜音。右下肢腫脹伴疼痛，皮溫低，足背動脈搏動稍弱，皮膚紫紺，左下肢輕度水腫，余正常。輔助檢查：N末端B型利鈉肽原1829 pg·mL-1，心梗三項陰性，D-二聚體4.56 mg·L-1，L-膽固醇3.94 mmol·L-1，血肌酐76 μmol·L-1。心電圖提示心房顫動，中度ST壓低，T波異常。心臟超聲：節(jié)段性室壁運(yùn)動異常，左室心尖部室壁瘤形成；左、右心房增大，室間隔基底部心肌增厚；左心功能不全，左室射血分?jǐn)?shù)38%；二尖瓣輕-中度、三尖瓣輕-中度關(guān)閉不全。入院診斷：慢性心力衰竭急性加重、心功能Ⅲ級、冠狀動脈支架置入后狀態(tài)、高血壓病3級（極高危）、持續(xù)性心房顫動、下肢動脈栓塞（右下肢）。

2 主要治療經(jīng)過

患者入院后完善相關(guān)檢查，給予積極降壓、糾正心衰、抑制心室重構(gòu)、調(diào)脂、穩(wěn)定斑塊等治療。入院當(dāng)天（2022年5月23日）即予患者利伐沙班片（10 mg·d-1）+阿司匹林腸溶片（100 mg·d-1）+硫酸氫氯吡格雷片（75 mg·d-1）三聯(lián)抗栓治療，同時給予質(zhì)子泵抑制劑降低患者消化道出血風(fēng)險。5月24日下肢動脈超聲示：雙下肢動脈內(nèi)膜增厚伴多個斑塊形成，右下肢脛后動脈有輕度狹窄與血流受限；24 h動態(tài)心電圖示：心房顫動，全天4次2 s長R-R間期，21次室性早搏，T波低平、倒置，平均心率73次·min-1?？紤]患者急性冠脈病變依據(jù)不足且無腎功能不全，調(diào)整抗栓治療方案為利伐沙班片（20 mg·d-1）+硫酸氫氯吡格雷片（75 mg·d-1）。5月25日下肢靜脈超聲示：右側(cè)小腿肌間靜脈血栓形成，孤立性遠(yuǎn)端深靜脈血栓（isolated distal deep venous thrombosis，IDDVT）診斷成立，繼續(xù)維持當(dāng)前抗栓方案?；颊哂蚁轮[脹減輕，左下肢水腫消退，心衰癥狀緩解，5月27日在局麻狀態(tài)下行冠脈造影術(shù)，術(shù)中見前降支自開口處完全閉塞，回旋支全程彌漫性斑塊伴中、遠(yuǎn)段多處中度狹窄，高位第一鈍緣支近、中段多處重度狹窄，右冠全程彌漫性斑塊伴輕度狹窄，右冠向前降支遠(yuǎn)段供應(yīng)側(cè)支，于前降支行球囊擴(kuò)張成型術(shù)并置入藥物涂層支架1枚。術(shù)后調(diào)整治療方案為利伐沙班片（15 mg·d-1）+阿司匹林腸溶片（75 mg·d-1）+硫酸氫氯吡格雷片（75 mg·d-1）。術(shù)后復(fù)查腎功能、電解質(zhì)、心梗三項無異常。患者病情逐漸好轉(zhuǎn)，抗栓治療期間無出血不良反應(yīng)，5月31日患者出院。

3 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 血栓風(fēng)險與出血風(fēng)險的評估

臨床藥師首先采用CHA2DS2-VASc評分及HASBLED評分對該患者進(jìn)行房顫血栓栓塞和出血風(fēng)險評估[2-4]?；颊哂蚁轮珓用}栓塞幾日后慢性心衰急性加重入院，有高血壓病史和經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）史，CHA2DS2-VASc評分5分，屬于動脈血栓栓塞高危人群；未規(guī)律服用降壓藥，血壓控制不佳，HAS-BLED評分1分，屬于出血低危人群。另一方面該患者近日臥床、心功能Ⅲ級且長期吸煙，有深靜脈血栓（deep venous thrombosis，DVT）形成的繼發(fā)危險因素，對其進(jìn)行靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE） 風(fēng)險評估時，其Padua評分[5]4分，屬VTE高危人群。該患者冠脈及外周動脈病變情況尚不明確，暫歸為無高缺血風(fēng)險SCAD人群[6]。綜合評估，該患者血栓風(fēng)險高危，出血風(fēng)險低危，抗凝治療帶來的臨床獲益明顯，應(yīng)盡早采取規(guī)范的預(yù)防方案。但隨著病情進(jìn)展，患者的血栓和出血風(fēng)險非靜態(tài)不變，持續(xù)的風(fēng)險再評估是及時調(diào)整抗栓治療策略、識別和糾正出血危險因素的最有效方法。

3.2 抗栓治療方案的制定

3.2.1 SCAD合并AF及下肢動脈栓塞的抗栓方案對于SCAD合并非瓣膜性AF，推薦具有抗凝指征的患者使用標(biāo)準(zhǔn)卒中預(yù)防劑量的非維生素K拮抗劑類口服抗凝藥（non-vitamin K antagonist oral anticoagulant，NOAC）單藥治療[7]，對于具有高缺血風(fēng)險、無高出血風(fēng)險的患者可考慮在長期NOAC基礎(chǔ)上加用阿司匹林75 ～ 100 mg·d-1（或氯吡格雷75 mg·d-1）[6]。國內(nèi)外房顫管理指南[3-4]則明確給出AF卒中預(yù)防的NOAC劑量，其中標(biāo)準(zhǔn)的利伐沙班劑量為20 mg·d-1，若合并急性冠脈綜合征/PCI/慢性冠脈綜合征，HAS-BLED≥3分且需要聯(lián)合抗血小板治療時，利伐沙班劑量宜為15 mg·d-1。其次，該患者近期下肢動脈栓塞，雖考慮引起急性肢體動脈缺血的栓子為心源性，但合并足背動脈搏動減弱、高血壓、高血脂和吸煙等高危因素時，亦不排除血栓繼發(fā)于原有下肢動脈疾?。╨ower extremity artery disease，LEAD）的可能。2018年《中國血栓性疾病防治指南》[5]指出，急性肢體動脈缺血血管復(fù)通后的維持治療，應(yīng)根據(jù)不同病因采用相應(yīng)的抗凝或抗血小板治療。2021年歐洲心臟學(xué)會專家建議抗血小板治療是有癥狀LEAD患者的主要抗栓策略，在無癥狀LEAD患者中，若無明顯冠心病或其他部位的外周動脈疾病則不推薦使用抗血小板藥物[8]。綜上，該患者可給予利伐沙班20 mg·d-1單藥治療，同時應(yīng)積極篩查下肢動脈病變情況以明確是否聯(lián)合使用抗血小板藥物，但臨床懷疑患者有急性冠脈病變，入院時即給予低劑量利伐沙班（10 mg·d-1）聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板方案，同時加用質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防出血并發(fā)癥。入院第2日，動態(tài)心電圖提示無心肌缺血進(jìn)展性變化，結(jié)合心梗標(biāo)志物陰性，醫(yī)生認(rèn)為患者冠脈病變依據(jù)不足，同時下肢動脈彩超提示左右下肢均有內(nèi)膜增厚伴多個斑塊形成，其中右下肢脛后動脈有輕度狹窄與血流受限，故予利伐沙班（20 mg·d-1）+硫酸氫氯吡格雷（75 mg·d-1）抗栓，方案可行。

3.2.2 并發(fā)IDDVT時的抗栓策略目前對于IDDVT的抗凝治療療效研究結(jié)果并不一致，CACTUS研究[9]結(jié)果提示，對于低風(fēng)險IDDVT，抗凝治療在預(yù)防血栓進(jìn)展和肺栓塞發(fā)生率上并不優(yōu)于安慰劑，并且會帶來顯著出血風(fēng)險，而在另一項薈萃分析[10]中卻得出了相反結(jié)論，并提出＞ 6周的抗凝治療使患者出現(xiàn)VTE復(fù)發(fā)的概率更低。基于此，中國診療建議[11]提出對于出血風(fēng)險較低的急性IDDVT患者應(yīng)給予治療劑量的抗凝藥物（利伐沙班20 mg·d-1），療程3個月。而美國胸科醫(yī)師學(xué)會則更強(qiáng)調(diào)以連續(xù)監(jiān)測來指導(dǎo)抗凝治療策略，建議僅對有癥狀的IDDVT患者進(jìn)行抗凝治療，無癥狀者進(jìn)行連續(xù)2周的超聲隨訪（每周重復(fù)一次），若血栓有進(jìn)展再進(jìn)行抗凝治療，方案同急性近端DVT患者[12]。歐洲心臟學(xué)會專家共識建議對存在靜脈血栓復(fù)發(fā)高風(fēng)險（既往VTE、男性、年齡＞ 50歲等）的IDDVT患者，應(yīng)進(jìn)行全劑量抗凝治療至少3個月；對低復(fù)發(fā)風(fēng)險的患者給予4 ～ 6周小劑量低分子肝素抗凝治療或超聲隨訪均是安全有效的[13]。本例患者診斷下肢I(xiàn)DDVT，雖目前出血風(fēng)險較低，存在男性和年齡＞ 50歲的血栓復(fù)發(fā)高風(fēng)險因素，但考慮其IDDVT由急性下肢動脈栓塞導(dǎo)致行走困難以及慢性心衰急性加重住院等短暫危險因素繼發(fā)，且已使用利伐沙班（20 mg·d-1）聯(lián)合氯吡格雷（75 mg·d-1）抗栓治療，故不再強(qiáng)化抗凝，需動態(tài)監(jiān)測D-二聚體和下肢靜脈多普勒超聲以評估血栓進(jìn)展情況。

3.2.3 PCI后的抗栓方案5月27日患者行PCI，指南[2-4,14]推薦，有卒中風(fēng)險的AF患者、近期或復(fù)發(fā)DVT的患者，在支架置入期間和置入后應(yīng)繼續(xù)口服抗凝藥（oral anticoagulant，OAC）治療；通常推薦短期三聯(lián)治療（OAC +阿司匹林+ P2Y12受體拮抗劑），根據(jù)缺血風(fēng)險與出血風(fēng)險，決定早期（≤1周）停用阿司匹林或延長（≤1個月）三聯(lián)抗栓療程，繼以雙聯(lián)抗栓治療，其中SCAD患者接受PCI治療后雙聯(lián)抗栓方案可縮短至3 ～ 6個月，后改為OAC單藥治療。聯(lián)合抗栓治療選擇NOAC時，推薦AF卒中預(yù)防的最低有效劑量（利伐沙班15 mg·d-1），因主要出血風(fēng)險更大，非必需情況下（如阿司匹林+氯吡格雷治療時發(fā)生支架內(nèi)血栓）三聯(lián)治療時應(yīng)避免選用普拉格雷或替格瑞洛[14]。本例患者造影提示多支病變冠心病、多支血管支架置入、合并下肢動脈疾病，入院后血壓控制良好且腎功能正常，考慮缺血風(fēng)險明顯高于出血風(fēng)險，術(shù)后須雙聯(lián)抗血小板治療。調(diào)整利伐沙班劑量為15 mg·d-1，同時聯(lián)合阿司匹林（75 mg·d-1）+氯吡格雷（75 mg·d-1），且三聯(lián)抗栓可延長至術(shù)后1個月再停用阿司匹林，定期風(fēng)險評估并密切監(jiān)測，以確定雙聯(lián)抗栓療程，后續(xù)考慮利伐沙班單藥治療。

3.3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)及患者轉(zhuǎn)歸

臨床藥師持續(xù)關(guān)注患者心衰、房顫、冠心病、下肢動脈栓塞和IDDVT病情變化，同時高度警惕血壓控制不佳及聯(lián)合抗栓治療時出血并發(fā)癥的發(fā)生。患者胸悶、氣喘癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，血壓逐漸達(dá)標(biāo)，下肢腫脹消退，行走趨于正常化，抗栓治療期間無皮膚黏膜瘀點或瘀斑、牙齦出血、血尿、黑便等出血征象，病情平穩(wěn)，治療8 d后出院?；颊咴谧≡汉笃谖丛俦O(jiān)測D-二聚體和下肢靜脈多普勒超聲，僅憑借患者癥狀無法準(zhǔn)確判斷IDDVT轉(zhuǎn)歸，建議患者出院后門診隨訪監(jiān)測。臨床藥師對患者及其家屬進(jìn)行出院后的用藥教育及指導(dǎo)，囑其戒煙，嚴(yán)格控制血壓、血脂，規(guī)律服用改善心衰預(yù)后和冠心病二級預(yù)防等藥物，出院1個月后及時復(fù)診，調(diào)整抗栓方案，警惕低血壓、心悸和突然出現(xiàn)的劇烈胸痛、呼吸困難、咯血甚至?xí)炟实劝Y狀。出院2個月后臨床藥師門診隨訪，患者下肢靜脈超聲提示IDDVT未進(jìn)展，已調(diào)整抗栓方案為利伐沙班+氯吡格雷，治療期間無異常出血事件發(fā)生。

4 討論

臨床中SCVD合并AF的患者因缺乏規(guī)范化的治療及合并多種高危因素，伴發(fā)多系統(tǒng)血栓性疾病的情況不可避免，臨床實踐中需根據(jù)患者病情變化不斷進(jìn)行血栓、缺血和出血風(fēng)險的評估以輔助抗栓方案的制定，從而進(jìn)一步提高患者抗栓治療的安全性和有效性。本文以1例SCAD合并AF及下肢動靜脈血栓的患者為例，探討其血栓與出血平衡對抗栓方案制定的重要性，同時臨床藥師積極開展藥學(xué)監(jiān)護(hù)和用藥教育，體現(xiàn)了臨床藥師服務(wù)于患者的價值。