安紅霞 黃秀娟 王東萍 殷瑞霞 孫延慶,

1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院（甘肅省人民醫(yī)院），甘肅蘭州 730000；2.甘肅省人民醫(yī)院血液科，甘肅蘭州 730000；3.甘肅省人民醫(yī)院臨床教學(xué)部，甘肅蘭州 730000

慢性粒細胞白血?。╟hronic myeloid leukemia，CML）是血液系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病以P210 和P190 基因突變常見，P230 較少見[1]。近年來，CML 慢性期治療的一線方案以酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）為主，且隨著TKIs的不斷更新，CML 治療藥物有了較多的選擇[2]，但一線方案治療失敗或出現(xiàn)藥物不耐受時，二線方案的選擇仍是臨床難題。本文報道1 例P230 陽性的CML 患者在TKIs 尼洛替尼不耐受的情況下，先后調(diào)整為甲磺酸伊馬替尼（伊馬替尼）和甲磺酸氟馬替尼（氟馬替尼）的治療體會并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻。

1 病例資料

患者女，52 歲，2019 年6 月體檢時血常規(guī)示白細胞計數(shù)18.1×109/L 異常升高，遂收住入院，入院后查體未見明顯異常，既往有糖尿病病史。輔助檢查血常規(guī)示白細胞計數(shù)18.3×109/L，中性粒細胞百分比76.2%，血小板計數(shù)629×109/L。骨髓細胞形態(tài)學(xué)示粒系增生明顯，占有核細胞的89.0%，其中原始和早幼粒細胞占2.5%，中、晚幼粒細胞比值增高，嗜酸性粒細胞易見到，少數(shù)中性粒細胞漿中顆粒稍偏粗；紅系增生相對減低，占6%；巨核細胞易見，血小板多見，可見成堆出現(xiàn)；中性粒細胞堿性磷酸酶（neutrophil alkaline phosphatase，NAP）積分120 分；骨髓活檢示骨髓增生極度活躍，粒紅比例增大，嗜酸性粒細胞較易見，散在或簇狀分布，紅系細胞少見，網(wǎng)狀纖維染色提示骨髓纖維化 1 級（myelofibrosis，MF-1）。流式細胞檢測提示粒系比例明顯增高，以中幼粒細胞及后階段為主，可見嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞，紅系CD36 表達減弱。分子生物學(xué)檢查提示融合基因BCR-ABL P230 陽性。細胞分子遺傳學(xué)檢查可見異常核型t（9，22）（q34，q11.2）。結(jié)合患者的病史、體征及實驗室檢查結(jié)果，確診為慢性粒細胞白血病（P230 陽性，慢性期）。本研究獲得甘肅中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院倫理委員會審批通過（倫理學(xué)審批號：2022-256）。

2 治療及隨訪經(jīng)過

患者完善檢查并診斷明確后，予尼洛替尼（瑞士諾華制藥有限公司，批號：MC2970，300mg，口服，每天2 次）治療并好轉(zhuǎn)，血細胞恢復(fù)到正常范圍，病情穩(wěn)定出院后繼續(xù)口服該藥治療，期間患者出現(xiàn)乏力、肌肉酸痛、咽痛和心慌等不適，癥狀嚴(yán)重，且對癥治療后無緩解，考慮尼洛替尼不耐受，于2019 年8 月（口服尼洛替尼1 個月后）復(fù)查骨髓細胞形態(tài)學(xué)示CML 慢性期，融合基因BCR-ABL P230 定量檢測結(jié)果為49.75%，較前未見明顯下降，綜合評估病情后，調(diào)整為伊馬替尼（正大天晴藥業(yè)有限公司，400mg，口服，每天1 次）治療，期間患者出現(xiàn)骨髓抑制、白細胞下降和急性扁桃體炎，故短暫停藥，并予升白細胞及抗感染治療后病情好轉(zhuǎn)。鑒于上述情況，考慮患者不耐受標(biāo)準(zhǔn)劑量的伊馬替尼，故將劑量減至300mg，口服，每天1 次。用藥期間患者多次復(fù)查融合基因和骨髓細胞形態(tài)學(xué)，其中BCR-ABL P230 檢測結(jié)果最高為5.94%，最低為0.18%。于2021 年4 月（口服伊馬替尼20 個月）復(fù)查骨髓細胞形態(tài)學(xué)示CML 慢性期，且白血病融合基因BCR-ABL P230 定量檢測結(jié)果較前下降不明顯，說明治療效果欠佳，結(jié)合患者之前標(biāo)準(zhǔn)劑量伊馬替尼治療下血細胞計數(shù)難以維持正常水平，且患者近期出現(xiàn)睡眠差、全身瘙癢、水腫等不良反應(yīng)，故綜合評估病情后再次將治療方案調(diào)整為氟馬替尼（江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司）600mg，口服，每天1 次，持續(xù)至今，3 個月后復(fù)查骨髓細胞形態(tài)學(xué)未見明顯異常，診斷為CML 慢性期，BCR-ABL P230 檢測結(jié)果為0.05%，9 個月后復(fù)查未檢測到BCR-ABL（e19a2型）融合基因轉(zhuǎn)錄本，血細胞計數(shù)穩(wěn)定在正常水平。目前患者一般情況良好，暫無不良事件發(fā)生。

3 討論

CML 的主要發(fā)病機制是形成BCR-ABL 融合基因，該融合基因通過改變自身磷酸化及細胞基質(zhì)，進一步激活JAK/STAT 等信號通路導(dǎo)致白血病發(fā)生[4,5]。由于BCR-ABL 斷裂點的不同，其分別轉(zhuǎn)譯P210、P190 和P230 三種不同的蛋白，其中BCR-ABL P230 是較少見的基因突變分子亞型，具有特殊的臨床特征[6]。該種疾病早期見于1990 年意大利一項關(guān)于250 例CML 患者的研究中[7]，此后該疾病相繼被多個國家報道[8-10]。本文中該例患者經(jīng)基因、染色體等檢測，被診斷為BCR-ABL P230 陽性的CML，診斷明確。

目前臨床上對CML的診治是依據(jù)患者的實際情況采取個體化的治療方案，有研究顯示，部分BCR-ABL P230 陽性的CML 患者一線治療選擇二代甚至三代的TKIs 時獲得的遺傳學(xué)或分子學(xué)反應(yīng)更快、更深[11-13]，故本文報道的患者首先選擇給予二代的TKI 尼洛替尼治療，第一療程患者無明顯不良反應(yīng)，但繼續(xù)口服給藥1 個月后患者自覺出現(xiàn)乏力、肌肉酸痛和心慌等不適，癥狀嚴(yán)重，考慮為尼洛替尼不耐受，且復(fù)查基因定量未見明顯下降。根據(jù)我國2020 版CML 診療指南[3]，一旦治療失敗，包括出現(xiàn)耐藥或不耐受現(xiàn)象，則需要調(diào)整治療。結(jié)合2020版歐洲白血病網(wǎng)（ELN）指南[14]，對于一線TKIs 治療不耐受的CML 患者，尼洛替尼、達沙替尼和伊馬替尼三者均可作為二線或后續(xù)治療方案。另外，有研究報道伊馬替尼對不耐受二代尼洛替尼的CML 患者具有較好的療效，且該藥作為一代TKI 已有大量長期隨訪資料的支持，其不良反應(yīng)發(fā)生率較低[15]，因此，綜合考慮患者的經(jīng)濟狀況及個人意愿，在不影響療效且安全的前提下優(yōu)先調(diào)整為伊馬替尼治療。本文患者在調(diào)整為伊馬替尼3 個月后評估療效為最佳反應(yīng)，1 年后達到完全細胞遺傳學(xué)反應(yīng)（complete cytogenetic response，CCyR），但隨著伊馬替尼的長期使用，患者出現(xiàn)睡眠差、全身瘙癢、水腫等不良反應(yīng)，且在治療20 個月后仍未達主要分子學(xué)反應(yīng)（major molecular response，MMR）。參照伊馬替尼不耐受的定義[16]及對伊馬替尼療效評價的研究報道[16,17]，該患者不良反應(yīng)明顯且療效欠佳，故需調(diào)整治療方案。此時我國自主研發(fā)的TKI 氟馬替尼在國內(nèi)上市，臨床研究顯示[18]，與伊馬替尼相比，氟馬替尼具有更佳的有效性和安全性，且分子緩解率明顯高于伊馬替尼，故綜合評估患者病情后，將方案調(diào)整為氟馬替尼，治療期間患者水腫等癥狀逐漸消失，且9 個月后復(fù)查未檢測到BCR-ABL（e19a2型）融合基因轉(zhuǎn)錄本，評估患者療效為完全分子學(xué)反應(yīng)（complete molecular response，CMR），且無相關(guān)的不良事件。

對尼洛替尼和伊馬替尼不耐受或療效欠佳的BCR-ABL P230 陽性CML 患者，氟馬替尼可作為后續(xù)治療藥物。CML 治療是一個長期過程，患者越來越注重避免長期器官毒性和提高生活質(zhì)量，期望最大限度停止TKIs 的治療，從而獲得“無治療緩解（treatment free remission,TFR）”[14]。因此，應(yīng)用TKIs 治療CML 患者，尤其是BCR-ABL P230 陽性患者時，在行染色體核型分析、細胞遺傳學(xué)監(jiān)測及點突變檢測等關(guān)注病情發(fā)展的同時，更要密切關(guān)注藥物的不良反應(yīng)和患者的耐受性，并及時調(diào)整治療方案，最大限度地提高CML 的治療效果和患者的生活質(zhì)量。