余煥香 胡艷芬 徐文云 彭建博 李正富

云南省昭通市第一人民醫(yī)院藥劑科，云南昭通 657000

復(fù)方聚乙二醇電解質(zhì)散劑（I）［polyethylene glycol electrolyte powder（I），PGE（I）］的主要成分是聚乙二醇，它是一個高分子長鏈聚合物，在腸道內(nèi)不易被吸收和分解，主要通過氫鍵結(jié)合點固定腸腔內(nèi)水份，增加糞便含水量和升高腸腔內(nèi)滲透壓，促進腸蠕動而排便。該藥的不良反應(yīng)主要是惡心、嘔吐和腹痛[1-5]。本文報道1 例56 歲女性患者，宮頸冷刀錐形切除術(shù)+子宮內(nèi)膜分段診刮術(shù)前服用PGE（I）后發(fā)生低鈉血癥，隨后誘發(fā)急性癥狀性癲癇。本文通過對PGE（I）誘發(fā)不良反應(yīng)的監(jiān)護和處理進行文獻分析和總結(jié)，以期為其合理使用提供參考。

1 病例資料

1.1 患者基本情況

患者，女，56 歲，身高152cm，體重54kg。因“體檢發(fā)現(xiàn)宮頸病變3 個月”入院。入院查體：體溫36.5℃，心率69 次/min；呼吸頻率（respration，RR）18 次/min，收縮壓（systolic blood pressure,SBP）/舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）134/88mmHg（1mmHg=0.133kPa ），血氧飽和度（oxygen saturation，SaO2）95%，血糖5.5mmol/L。腹軟，無壓痛，無反跳痛及肌緊張，雙下肢無水腫。婦科檢查：外陰已婚型，陰毛女性分布，大小陰唇對稱，陰道通暢，宮頸柱狀，光滑，無接觸性出血，無舉擺痛，子宮前位，質(zhì)中，稍萎縮，活動可，無壓痛，雙側(cè)附件區(qū)未捫及明顯異常。

相關(guān)輔助檢查：宮頸癌篩查示：人乳頭瘤狀病毒16 型陽性（human papilloma virus，HPV16+）；液基薄層細胞檢測（thinprep cytology test，TCT）：低度鱗狀上皮內(nèi)病變（low-grade squamous intraepithelial lesions，LSIL），高度不除外低級別鱗狀上皮內(nèi)病變和非典型鱗狀上皮細胞不除外高度鱗狀上皮內(nèi)病變（a typital squamous cells cannot exclude HSIL，ASC-H）。電子陰道鏡檢查示：宮頸、陰道鏡檢查未見明顯異常。頸管組織示：①宮頸3 點、9 點LSII，局灶性高級別鱗狀上皮內(nèi)病變（high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL），宮頸上皮內(nèi)瘤變2 級（cervical intraepithelial neoplasia2，CIN2）；②宮頸6 點LSIL，局灶HSIL（CIN2 級）累及腺體；③宮頸12 點LSIL，局灶可見游離鱗狀上皮呈HSIL（CIN2 級）改變；④宮頸管刮出物送檢見鱗狀上皮呈LSIL 局灶HSIL（CIN2 級）改變；另見少許單層柱狀上皮，細胞無異型。外院核磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）檢查示：①右側(cè)額葉見一小片狀腦軟化灶并膠質(zhì)增生；②雙側(cè)半卵圓中心血管周圍間隙；③部分空泡蝶鞍；④掃描野慢性雙側(cè)上頜竇炎。入院（初步）診斷：①宮頸上皮內(nèi)腫瘤，Ⅱ級；②H PV16（+）；③慢性萎縮性胃炎；④胃竇血管擴張癥；⑤雙側(cè)上頜竇炎。

1.2 治療經(jīng)過

入院后患者未訴特殊不適，完善術(shù)前相關(guān)檢查。入院第1 日血便常規(guī)、尿液分析、葡萄糖、肝腎功能、電解質(zhì)、C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）未見明顯異常。計劃入院第4 日行宮頸冷刀錐形切除術(shù)+子宮內(nèi)膜分段診刮術(shù)，第3 日為患者開具PGE（Ⅰ）（恒康正清，江西恒康藥業(yè)有限公司，國藥準字H20020031，生產(chǎn)批號：20210714，69.56g/盒），囑患者下午將藥物溶解于3.5L 水中，首次服用1000ml，隨后每隔15min 一次服用250ml，直至服完，囑患者晚餐后禁食。患者于當日15：02 時，遵醫(yī)囑開始服藥，于當日18：00 時左右服完所有藥液。服藥過程中，16：30 時左右患者開始出現(xiàn)腹瀉，后陸續(xù)出現(xiàn)腹瀉6 次，23：36 時患者訴頭昏眼花、視物模糊、惡心、嘔吐；急請急診科會診，會診意見：未見特殊異常。休息后患者訴頭昏眼花，視物模糊癥狀緩解。入院第4 日2：13 時患者訴惡心、嘔吐、全身乏力，頭昏、眼花等不適，無心慌、心悸、胸悶。立即查看患者：體溫36.3℃，心率63 次/min，RR 18 次/min，SBP/DBP 134/88mmHg，血糖6.1mmol/L、神志清楚，一般情況差，頸軟，全身淺表淋巴結(jié)無腫大，雙肺未聞及啰音，心率68 次/min，律齊，未聞及病理性雜音，神志清楚，腹軟，無壓痛，無反跳痛及肌緊張，雙下肢無水腫，陰道無流血。隨后予鎮(zhèn)吐、補充電解質(zhì)、補液等對癥支持治療；經(jīng)積極治療后患者惡心嘔吐、全身乏力癥狀好轉(zhuǎn)，但仍感頭昏、雙手顫抖，予抽血查電解質(zhì)、吸氧等對癥支持治療。急診床旁心電圖示：①竇性心律；②非特異室內(nèi)傳導(dǎo)延遲；③輕度ST 壓低；4T 波異常（可能是前壁心肌缺血）；偽差，異常心電圖。7：25 時請神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師會診，查體神志清楚，對答切題，雙側(cè)瞳孔等大等圓，對光反射存在，鼻唇溝對稱，伸舌居中，可按醫(yī)生指令完成動作，四肢及全身不自主抖動，雙側(cè)Babinski 征陰性，考慮急性應(yīng)激反應(yīng)；建議予對癥支持治療，完善頭顱CT 檢查排外顱內(nèi)病變。之后患者訴無惡心嘔吐，無心慌、胸悶、氣喘、全身乏力，無腹痛、腹瀉，查體無特殊。9 月6 日3：42 時電解質(zhì)五項：血清K+：3.26mmol/L↓，血清Na+：123.5mol/L↓，血清Cl-：88.7mol/L↓，血清Ca2+：2.26mol/L，HCO3-：20.3mol/L↓。9：08 時血常規(guī)未見明顯異常，葡萄糖、C 反應(yīng)蛋白、腎功四項、電解質(zhì)五項、心肌四項、心肌損傷標志物示：腦利鈉肽前體（brain natriuretic peptide，proBNP）、肌鈣蛋白T（troponin T，TnT）未見明顯異常，谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate transaminase，AST）：36U/L↑，肌酸激酶（creatine kinase，CK）：228U/L↑，血尿酸氮（blood urea nitrogen，BUN）：2.08mmol/L↓，葡萄糖（glucose，Glu）：9.33mmol/L↑，肌紅蛋白（myoglobin，MYO）：348ng/ml↑，血清K+：3.28mmol/L↓，血清Na+：121.2 mol/L↓，血清Cl-：83.2mol/L↓，血清Ca2+：2.33mol/L，血清HCO3-：16.6mol/L↓。11：52 時患者突然出現(xiàn)意識喪失、雙眼上翻、四肢抽搐，神經(jīng)內(nèi)科急會診考慮癲癇發(fā)作，建議立即予地西泮（海普，上海旭東海普藥業(yè)有限公司，國藥準字：H31021864，生產(chǎn)批號：AH211101，2ml：10mg，支）10mg，靜脈推注；查體：體溫35.9℃，心率63 次/min，RR 15 次/min，SBP/DBP 93/57mmHg，SaO289%，一般情況差，昏迷狀態(tài)，呼之能睜眼，不合作，自主呼吸淺，雙側(cè)瞳孔等大等圓，對光反射遲鈍，球結(jié)膜充血水腫，口唇無發(fā)紺，雙肺未聞及明顯干濕啰音，心律齊，未聞及雜音，腹軟，四肢肌張力稍高，肢端循環(huán)稍差，橈動脈搏動稍弱。重癥醫(yī)學(xué)科急會診后，建議轉(zhuǎn)重癥醫(yī)學(xué)科繼續(xù)治療。轉(zhuǎn)至重癥醫(yī)學(xué)科后給予霧化、抗炎、祛痰、3%高滲鹽水等對癥支持治療，治療后患者情況逐漸好轉(zhuǎn)。當日16：50 時血常規(guī)中性粒細胞（neutrophils，NEUT）比率：85.21%↑，淋巴細胞（lymphocyte，LYMOH）比率：11.52%↓，嗜酸性細胞（eosinocyte，EO）百分比：0.00%↓、CRP、肝功十項、電解質(zhì)五項、腎功能三項未見明顯異常，總蛋白（total protein，TP）：47.8g/L↓，白蛋白（albumin，ALB）：30.4g/L↓，球蛋白（glubulin，GLO）：17.4g/L↓，血清 K+：3.95mmol/L，血清 Na+：144.0mol/L，血清 Cl-：115.3mol/L，血清Ca2+：1.93mol/L↓，血清HCO3-：19.5mol/L↓。入院第5 日查房患者病情危重，嗜睡狀態(tài)，面罩吸氧，痰較多，繼續(xù)給予3%高滲鹽水、霧化祛痰等對癥處理后患者情況好轉(zhuǎn)。入院第6 日患者神志逐漸清楚，電解質(zhì)紊亂已糾正，未再抽搐，轉(zhuǎn)回婦科繼續(xù)治療。第7 日顱腦CT 后再次請神經(jīng)內(nèi)科會診，考慮癲癇發(fā)作；在婦科繼續(xù)給予補液、補充電解質(zhì)、營養(yǎng)等對癥支持治療后病情平穩(wěn)，于入院第11 日平穩(wěn)出院。

2 討論

2.1 藥物不良反應(yīng)的相關(guān)性分析

參照《藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系評價結(jié)果》進行評定，該例患者用藥與不良反應(yīng)發(fā)生的時間順序合理。患者自身疾病“宮頸上皮內(nèi)腫瘤，Ⅱ級；人乳頭瘤病毒感染：HPV16（+）；慢性萎縮性胃炎；雙側(cè)上頜竇炎等均不會導(dǎo)致低鈉血癥和急性癥狀性癲癇發(fā)作，且患者當時相關(guān)檢查均不支持感染、呼吸道疾病或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，此外患者在服用PGE（I）前及用藥過程中均未使用過其他任何藥物，患者服藥過程中出現(xiàn)腹瀉、惡心、嘔吐、全身乏力、頭昏、眼花等不適，隨后復(fù)查電解質(zhì)發(fā)現(xiàn)患者血清鈉降低（123.5mmol/L 和121.2mmol/L），經(jīng)計算該患者的滲透壓分別為258mmol/L、239.6mmol/L，均低于280mmol/L；在低鈉血癥發(fā)生后約10h 發(fā)生急性癥狀性癲癇，經(jīng)3%高滲鹽水及其他對癥支持處理后情況好轉(zhuǎn)?；颊弋敃r的病情危重，已不能再次服用PGE（I），所以判定該患者很可能為服用PGE（I）后所誘發(fā)的急性癥狀性癲癇發(fā)作。

2.2 低鈉血癥與聚乙二醇電解質(zhì)致低鈉血癥發(fā)生的原因

低鈉血癥的定義是血清鈉水平低于135mmol/L，嚴重低鈉血癥的血清鈉水平低于125mmol/L；低鈉血癥發(fā)生的主要原因是循環(huán)量耗盡、充血性心力衰竭、肝硬化、腹瀉、抗利尿激素（antidiuretic hormone，ADH）分泌異常綜合征、腎上腺功能不全、甲狀腺功能減退、妊娠、近期手術(shù)、過量飲水、煩渴、毒物、噻嗪類利尿劑、去氨加壓素、甘露醇、山梨糖醇、甘氨酸、卡馬西平、奧卡西平、艾司利卡西平等，此外高齡也可能是導(dǎo)致低鈉血癥的一個因素[6,7]。低鈉血癥可導(dǎo)致以神經(jīng)元活動抑制為特征的腦病，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、頭痛、意識模糊、嗜睡、疲勞、煩躁易怒、虛弱、癲癇發(fā)作、意識下降和昏迷[6]。目前流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示電解質(zhì)紊亂（尤其是低鈉血癥）是任何年齡患者急性癥狀性非熱性驚厥的常見原因[6,8]。有文獻報道低鈉血癥的臨床表現(xiàn)在很大程度上與中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙有關(guān)，且在血清鈉濃度下降嚴重或迅速（數(shù)小時內(nèi)）時更明顯，且當血清鈉水平接近120mmol/L 時會出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，是癲癇發(fā)作的常見原因，通常表現(xiàn)為全身性強直陣攣性發(fā)作，主要臨床并發(fā)癥是腦細胞腫脹和突出[9,10]。且低鈉血癥的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀與腦水腫的嚴重程度并存，與急性低鈉血癥相比，慢性低鈉血癥引起的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀表現(xiàn)較輕微，即使血清鈉濃度低于125mmol/L，約一半的慢性低鈉血癥患者也無癥狀[10,11]。由于電解質(zhì)紊亂的早期階段通常與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的形態(tài)變化無關(guān)，神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)通常是可逆的；然而癲癇發(fā)作和電解質(zhì)紊亂本身可導(dǎo)致結(jié)構(gòu)改變，因此應(yīng)在腦組織損傷永久化之前識別并治療潛在的電解質(zhì)紊亂，所以快速識別和糾正潛在的電解質(zhì)紊亂對控制癲癇發(fā)作和預(yù)防永久性腦損傷至關(guān)重要[6,9]。

有報道PGE 的總體不良反應(yīng)發(fā)生率較低，每100000 例患者中不到5 例，嚴重不良反應(yīng)（adverse reaction,ADR）的總發(fā)生率低于1.5/100萬[12]。使用PGE 時消耗大量咸味液體，所以該藥的耐受性較差；但由于其等滲性，且不易引起電解質(zhì)紊亂，所以PGE 所致的低鈉血癥通常是無癥狀的；除極少數(shù)情況下，可能導(dǎo)致急性神經(jīng)病學(xué)-癲癇發(fā)作和昏迷[13-15,17-19]。目前尚不完全清楚腸道準備為何會導(dǎo)致低鈉血癥，理論上認為是精氨酸加壓素（arginine vasopressin，AVP）分泌過多、腸道準備引起的脫水反應(yīng)所致[14,16]。過量的AVP 分泌導(dǎo)致腎臟集合管水通道上調(diào)，隨后更多的水被重新吸收并導(dǎo)致低鈉血癥[14,20]。Cohen等[21]的研究支持這一理論，該研究發(fā)現(xiàn)血清AVP 水平升高與腸道準備后的低鈉血癥有關(guān)。此外其他研究還發(fā)現(xiàn)AVP 可導(dǎo)致絕經(jīng)期婦女出現(xiàn)低鈉血癥，更年期婦女更易發(fā)生低鈉血癥和體液轉(zhuǎn)移，這種情況被認為與雌激素和孕激素的下丘腦反饋有關(guān)，通過增加AVP 的分泌所致[14,22]。低鈉血癥的病理生理學(xué)被認為是AVP 過度釋放的后遺癥，此外液體攝入量和攝入速度及伴隨的低溶質(zhì)攝入是患者發(fā)生臨床相關(guān)低鈉血癥的重要危險因素[17]。

2.3 不良反應(yīng)的處理

緩慢增加血鈉濃度可明顯減輕低鈉血癥所致腦水腫和癲癇發(fā)作[21]，在糾正電解質(zhì)異常后的幾天內(nèi)神經(jīng)功能會有所改善，尤其是老年患者[22]。低鈉血癥治療常予3%高滲鹽水以迅速減少腦容量和顱內(nèi)壓，血清鈉濃度增至120～125mmol/L 是低鈉血癥的治療目標。值得注意的是，高滲鹽溶液對低鈉血癥的積極治療可能會導(dǎo)致大腦萎縮，滲透性脫髓鞘病綜合征，并表現(xiàn)出嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如四肢癱瘓、假性球麻痹、昏迷甚至死亡[6,8-9,25]。因此，血鈉濃度應(yīng)以0.5mmol/（L·h）的速率進行校正，年輕患者中發(fā)現(xiàn)更高的校正速率1～2mmol/（L·h）有導(dǎo)致呼吸停止、嚴重神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥和死亡風險，但在兒童患者中耐受性良好[23,26,27]。

2.4 不良反應(yīng)的預(yù)防

使用PGE（I）時，對有絕對禁忌證的患者如消化道梗阻或穿孔、腸梗阻或胃潴留、重度活動期炎癥性腸病或中毒性巨結(jié)腸、意識障礙、對其中藥物成分過敏、無自主吞咽、回腸造口術(shù)后應(yīng)禁止使用，對有相對禁忌證的患者如慢性腎臟疾病、血液透析、腹膜透析、腎移植者、充血性心力衰竭、肝硬化合并或不合并腹水患者、服用某些特定藥物（如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、利尿劑、非甾體抗炎藥的基礎(chǔ)上增加誘導(dǎo)抗利尿激素分泌異常的藥物）等，應(yīng)密切監(jiān)測用藥反應(yīng)；其他特殊疾病如嚴重潰瘍性結(jié)腸炎患者、腸道狹窄或便秘等腸內(nèi)容物潴留患者、冠心病和陳舊性心肌梗死或腎功能障礙患者應(yīng)慎用腸道清潔劑；此外在腸道準備前，患者膳食中應(yīng)含有充足的鹽和蛋白質(zhì)[14,28～31]，《中國消化內(nèi)鏡診療相關(guān)腸道準備指南》指出術(shù)前應(yīng)予低渣/低纖維飲食，飲食限制一般不超過24h，用藥過程中應(yīng)及時監(jiān)測患者肝腎功能及電解質(zhì)[28～31]。

綜上所述，PGE（I）是腸鏡檢查和其他術(shù)前腸道清潔準備的常用藥物之一，該藥不良反應(yīng)少，且不易引起電解質(zhì)紊亂；但老年患者（>65 歲）、患有基礎(chǔ)疾病和（或）服用易致電解質(zhì)紊亂藥物等均是PGE（I）所致低鈉血癥的危險因素，因此使用PGE（I）前應(yīng)熟知患者病史，攝入前應(yīng)充分補充含電解質(zhì)溶液，用藥過程中和用藥后及時監(jiān)測患者血清電解質(zhì)，以預(yù)防不良反應(yīng)的發(fā)生。