郭晨明 王星 周逢海

1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院泌尿外科，甘肅蘭州 730000；2.甘肅省人民醫(yī)院泌尿外科，甘肅蘭州 730000

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是泌尿外科的常見病、多發(fā)病[1]，近年來其發(fā)病率和病死率逐年上升。前列腺癌是一種雄激素敏感性腫瘤，臨床常用的一線療法為雄激素剝奪治療（androgen deprivation therapy，ADT），其目的是將血清睪酮抑制到去勢水平，阻止雄激素受體（androgen receptor，AR）的激活。ADT 主要包括手術(shù)去勢和藥物去勢，手術(shù)去勢即手術(shù)切除雙側(cè)睪丸，是抑制睪酮簡單的方法且效果顯著，但由于這一過程不可逆，易造成患者性功能永久喪失，因此，藥物去勢更易被患者接受。

目前ADT 常用藥物是促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）激動(dòng)劑，如戈舍瑞林（Goserelin）、亮丙瑞林（Leuprolide）等，其主要作用于下丘腦－垂體－性腺軸，通過刺激腦垂體的GnRH 受體，大量釋放和合成促性腺激素［如促黃體生成素（luteinizing hormone,LH）和促卵泡激素（follicle-stimulating hormone,FSH）］進(jìn)而支配睪丸功能產(chǎn)生大量睪酮。當(dāng)持續(xù)給予GnRH 激動(dòng)劑治療時(shí)，垂體的GnRH 受體將被持續(xù)消耗，此過程稱作垂體脫敏，使LH 和FSH 激素減少，睪酮降到去勢水平，從而抑制腫瘤細(xì)胞的進(jìn)一步生長[2]。然而，GnRH 激動(dòng)劑會(huì)在初始階段因睪酮急劇上升而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖并產(chǎn)生一些藥物不良反應(yīng)[3]，因此，患者在使用GnRH 激動(dòng)劑時(shí)?？诜?、比卡魯胺等非甾體抗雄激素藥物緩解上述不良影響。GnRH 拮抗劑可為前列腺癌的內(nèi)分泌治療提供新的選擇，有可能替代GnRH 激動(dòng)劑成為ADT 一線治療藥物，其主要代表藥物有地加瑞克、瑞格列克等。本文綜述GnRH 拮抗劑的作用機(jī)制、發(fā)展歷程及相關(guān)臨床研究的有效性、安全性，以期為晚期前列腺癌的治療提供新的思路。

1 GnRH 類似物及拮抗劑的作用機(jī)制

GnRH 是一類由下丘腦節(jié)律性分泌的十肽酰胺，其與垂體前葉G 蛋白耦聯(lián)受體結(jié)合，刺激肌醇分解為肌醇1，4，5-三磷酸和二酰甘油，這些第二信使啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)鈣離子釋放和蛋白激酶C 的激活，兩者對促性腺激素的分泌和合成至關(guān)重要[4]。腫瘤細(xì)胞中的GnRH 受體不僅可被GnRH 激動(dòng)劑激活，也可被GnRH 拮抗劑抑制[5]。前列腺癌細(xì)胞GnRH 受體主要與抑制性G 蛋白α/環(huán)磷酸腺苷通路有關(guān)，觸發(fā)酪氨酸磷酸酶的活性，繼而使酪氨酸激酶受體失活，最后干擾下游不同的分子通路[6]。GnRH 拮抗劑與GnRH 受體結(jié)合具有高度的親和力，與GnRH 激動(dòng)劑不同的是，GnRH 拮抗劑藥物能夠直接阻斷GnRH受體，且不會(huì)導(dǎo)致下丘腦－垂體－性腺軸的激活，阻止LH 和FSH 的釋放，快速抑制睪酮的產(chǎn)生，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長，避免GnRH 激動(dòng)劑藥物誘發(fā)睪酮激增的風(fēng)險(xiǎn)[7]。

2 GnRH拮抗劑治療晚期前列腺癌的臨床研究進(jìn)展

早期的GnRH 拮抗劑是親水性的，會(huì)誘發(fā)組胺釋放，導(dǎo)致一過性水腫和其他嚴(yán)重的過敏反應(yīng)[8]。2008 年，地加瑞克（Degarelix）作為第三代GnRH拮抗劑獲美國食品藥品管理局批準(zhǔn)。與前兩代相比，地加瑞克和垂體中的GnRH 受體競爭性可逆結(jié)合，具有組胺釋放低、生物活性持久、溶解度高等特點(diǎn)，在美國和歐洲市場被廣泛使用[9]。2020 年，瑞格列克（Relugolix）完成治療晚期前列腺癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，顯示出良好的安全性和有效性[10]。

2.1 地加瑞克

Ozono等[11]進(jìn)行一項(xiàng)為期3 個(gè)月的研究，比較地加瑞克和戈舍瑞林的療效，起始劑量地加瑞克240mg 和戈舍瑞林3.6mg，28d 后維持劑量分別為480mg 和10.8mg，結(jié)果顯示，地加瑞克組和戈舍瑞林組的累積去勢率分別為95.1%和100.0%，說明地加瑞克組的去勢效果并不劣于戈舍瑞林組，與戈舍瑞林組相比，地加瑞克組顯示睪酮、LH、FSH 和前列腺特異抗原（prostate specific antigen，PSA）水平下降更快。國內(nèi)的一項(xiàng)開放、多中心、Ⅲ期臨床研究[12]，評估患者第28 天至第364 天地加瑞克與戈舍瑞林在抑制和維持去勢睪酮水平方面的差異，結(jié)果顯示，地加瑞克不僅在睪酮抑制方面不遜于戈舍瑞林，且在腫瘤控制方面更為有效，可實(shí)現(xiàn)更長的PSA無進(jìn)展生存期。綜上所述，地加瑞克能安全快速降低睪酮和PSA 水平，比GnRH 激動(dòng)劑更有優(yōu)勢。

2.2 瑞格列克

瑞格列克是一種高選擇性非肽性GnRH 拮抗劑，能在治療后1 周內(nèi)迅速將睪酮濃度降至去勢水平[13]，是首個(gè)治療晚期前列腺癌患者的口服GnRH 拮抗劑藥物。Shore等[10]進(jìn)行一項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)，將試驗(yàn)納入的930 例晚期前列腺癌患者隨機(jī)分為兩組，一組在首次劑量320mg 后每天口服瑞格列克120mg，另一組每3 個(gè)月按2∶1 的比例注射亮丙瑞林，總周期為48 周。主要終點(diǎn)是睪酮持續(xù)抑制至去勢水平（<50ng/dl），次要終點(diǎn)是去勢后第4 天睪酮水平低于20ng/dl，第15 天睪酮水平仍低于20ng/dl。結(jié)果主要終點(diǎn)中，接受瑞格列克治療的患者有96.7%達(dá)到去勢水平，接受亮丙瑞林的患者約88.8%達(dá)到去勢水平，瑞格列克療效優(yōu)于亮丙瑞林；次要終點(diǎn)中，瑞格列克被證實(shí)優(yōu)于亮丙瑞林（56% vs0%）。停止治療90d 后，對184例患者的睪酮恢復(fù)情況進(jìn)行評估，結(jié)果顯示瑞格列克組和亮丙瑞林組的睪酮均值分別為288.4ng/dl 和58.6ng/dl。一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)、開放、平行試驗(yàn)中[14]，103例首次放療聯(lián)合輔助ADT 的中等風(fēng)險(xiǎn)前列腺癌患者被分成兩組，分別接受口服瑞格列克或注射地加瑞克治療，總周期為24 周，以1.73nmol/l 和0.7nmol/l為閾值，瑞格列克的去勢率分別為95%和82%，地加瑞克的去勢率分別為89%和68%，停止治療3 個(gè)月后，對患者睪酮恢復(fù)水平進(jìn)行評估，瑞格列克組52%的患者恢復(fù)，而地加瑞克組僅16%的患者恢復(fù)。

3 GnRH 拮抗劑治療晚期前列腺癌的安全性

3.1 變態(tài)反應(yīng)

GnRH 拮抗劑有顯著的組胺釋放活性，能引起全身變態(tài)反應(yīng)，曾被限制使用。經(jīng)過對該類藥物分子結(jié)構(gòu)的不斷改進(jìn)，第三代GnRH 拮抗劑將第6 位的D-精氨酸被D-脲基烷基氨基酸（D-瓜氨酸或D-高瓜氨酸）取代，組胺釋放活性得以降低[15]。然而，注射部位反應(yīng)仍是GnRH 拮抗劑常見的不良反應(yīng)。在Sciarra等[16]的薈萃分析中，地加瑞克組的注射部位反應(yīng)率（49%）明顯高于GnRH 激動(dòng)劑組（0.6%）（95%CI：2.94～38.31）。Ozono等[17]報(bào)道顯示這些不良反應(yīng)主要為疼痛，其次是紅斑、瘙癢和腫脹等。此外，第一次注射部位的反應(yīng)比后續(xù)維持劑量注射反應(yīng)更常見。

3.2 心血管事件

前列腺癌患者心血管事件的發(fā)病率和病死率均很高[18]，選擇不同去勢方法可對心血管事件結(jié)果產(chǎn)生不同影響。研究發(fā)現(xiàn)，接受GnRH 激動(dòng)劑治療的患者心血管事件的發(fā)生率增加，特別是在開始治療的第1年[19]。來自6 項(xiàng)Ⅲ期前瞻性隨機(jī)對照研究的數(shù)據(jù)分析，與GnRH 激動(dòng)劑相比，接受GnRH 拮抗劑治療的既往有心血管疾病史的患者在開始治療后1 年內(nèi)發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)要低得多（95%CI：0.26～0.74）[20]。一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)、開放、前瞻性研究共納入80 例患者，其中GnRH 拮抗劑和GnRH 激動(dòng)劑分別為41 例和39 例，結(jié)果顯示，20%接受GnRH激動(dòng)劑治療的患者發(fā)生心血管事件，而接受GnRH拮抗劑治療患者的心血管事件僅3%。使用GnRH 拮抗劑12 個(gè)月時(shí)的主要心血管事件絕對風(fēng)險(xiǎn)降低18.1%（95%CI：4.6～31.2）[21]。最近Abufaraj等[22]評估GnRH 拮抗劑和激動(dòng)劑對轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的臨床安全性和腫瘤學(xué)結(jié)果的不同影響，結(jié)果顯示GnRH 拮抗劑組的總病死率低于GnRH 激動(dòng)劑組（95%CI：0.26～0.90）。GnRH 拮抗劑組和GnRH激動(dòng)劑組的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率分別為9.8%和11%（95%CI：0.73～1.17）。GnRH 拮抗劑相較GnRH 激動(dòng)劑有較低的心血管事件概率（95%CI：0.34～0.80）。有研究報(bào)道，與亮丙瑞林相比，瑞格列克可降低54%的主要心血管事件的發(fā)生率，特別是在患有心血管合并癥的患者中[23]。

事實(shí)上，雄激素具有心臟保護(hù)作用，除了促進(jìn)內(nèi)皮修復(fù)外，還可減輕血管炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化[24]。ADT 引起的胰島素抵抗、脂質(zhì)代謝異常、肥胖等可增加動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[25]。GnRH受體表達(dá)于巨噬細(xì)胞和T 淋巴細(xì)胞的增殖和活化，這些細(xì)胞產(chǎn)生的炎癥因子，可導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂，從而導(dǎo)致心血管事件的發(fā)生[26]。GnRH 拮抗劑可完全阻斷受體，不能激活T 細(xì)胞增殖和活性增加，導(dǎo)致較少的纖維化破壞和斑塊不穩(wěn)定。

3.3 骨不良事件

性激素在調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞的骨形成和破骨細(xì)胞的骨吸收動(dòng)態(tài)平衡中發(fā)揮重要作用。據(jù)報(bào)道，在性腺功能低下的男性患者中，促炎細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-1β 和C 反應(yīng)蛋白升高，而抗炎細(xì)胞因子IL-10 降低，這些促炎細(xì)胞因子刺激破骨細(xì)胞分化和骨吸收[27]。此外，氧化應(yīng)激還可誘導(dǎo)成骨細(xì)胞凋亡和破骨細(xì)胞分化[28]。

一項(xiàng)為期12 個(gè)月的Ⅲ期對照試驗(yàn)比較了前列腺癌患者接受地加瑞克和亮丙瑞林對前列腺癌患者骨重建的影響。研究發(fā)現(xiàn)，地加瑞克相比亮丙瑞林更能降低血清堿性磷酸酶水平[29,30]，提示對骨轉(zhuǎn)移患者可能更具有保護(hù)作用。Klotz等[31]一項(xiàng)納入1925 例前列腺癌患者的薈萃分析顯示，與接受 GnRH 激動(dòng)劑治療的患者相比，接受地加瑞克治療的患者出現(xiàn)肌骨關(guān)節(jié)相關(guān)事件較少。總之，骨質(zhì)破壞在GnRH拮抗劑停藥后是可逆的，可通過減少治療劑量和時(shí)間或選擇替代治療改善預(yù)后。對易骨折的患者，使用抗骨質(zhì)疏松劑如雙膦酸鹽和地諾單抗，可提供進(jìn)一步的保護(hù)作用[31]。

3.4 下尿路癥狀

約45%的晚期前列腺癌患者會(huì)有中重度下尿路癥狀（lower urinary tract symptoms，LUTS）[32]。ADT治療通常會(huì)縮小前列腺癌體積。垂體外GnRH 受體存在于前列腺上皮和平滑肌細(xì)胞、浸潤前列腺的外周淋巴細(xì)胞和膀胱黏膜中，抑制這些細(xì)胞中的GnRH受體導(dǎo)致炎癥細(xì)胞因子、各種生長因子下調(diào)，從而松弛前列腺平滑肌[33]。Mason等[34]進(jìn)行一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)，評估地加瑞克與戈舍瑞林改善前列腺癌患者下尿路感染的效果。共納入463 例前列腺癌患者，其中289 例接受地加瑞克240/80mg，174 例接受戈舍瑞林3.6mg 加比卡魯胺50mg 治療，結(jié)果顯示，治療開始12 周后，地加瑞克組的國際前列腺癥狀評分下降幅度明顯大于戈舍瑞林組（95%CI：2.33～0.14）。中重度下尿路梗阻患者（95%CI：1.19～4.47）和晚期前列腺癌患者（95%CI：1.10～5.04）中，地加瑞克組的LUTS 緩解率尤為明顯。

綜上，GnRH 拮抗劑與GnRH 激動(dòng)劑相比似乎能更多獲益，如更快地抑制睪酮和PSA 水平、治療初始無睪酮激增發(fā)生、安全性和耐受性更高等。