李森浩 周軍 陳麗娜

高血壓是臨床常見的慢性病?！吨袊难芙】蹬c疾病報告2020概要》顯示，我國高血壓患者約2.45億，并呈現(xiàn)年輕化趨勢；此外血壓處于正常高值的人群占比不斷升高，多見于65歲以下的中青年[1-2]。國內(nèi)外研究表明，中青年高血壓及血壓正常高值人群雖然短期心血管風險較低，但由于預期壽命長，長期或終生風險較高[3-4]。因此，加強中青年高血壓的管理和控制，避免和減少腦卒中、心肌梗死等動脈粥樣硬化性心血管病（atherosclerotic cardiovascular diseases，ASCVD）的發(fā)生顯得尤為重要。高血壓發(fā)病原因復雜，受環(huán)境和基因等多因素影響，高鈉飲食、肥胖、糖脂代謝紊亂均是高血壓患病的危險因素[5-7]?！吨袊星嗄旮哐獕汗芾韺＜夜沧R》中指出，與老年高血壓以動脈硬化、容量負荷增加等為主的病理生理特征不同，中青年高血壓患者的外周阻力增加，但大動脈彈性多無明顯異常，且有癥狀不典型、輕度高血壓居多、合并超重或肥胖及代謝異常比例高、治療依存性差等特點[2]。近年來多項研究表明腸道菌群及其代謝產(chǎn)物在肥胖、中青年高血壓、動脈粥樣硬化、血脂代謝等ASCVD危險因素的發(fā)病過程中起到了一定作用。本文就腸道菌群對中青年高血壓影響的研究進展作一綜述。

1 腸道菌群組成與中青年高血壓的關系

腸道菌群被稱為人體的第二基因組，廣泛分布于人體的口腔、胃腸道、皮膚等部位，參與人體生長發(fā)育、免疫調(diào)節(jié)等進程。目前，在人腸道中發(fā)現(xiàn)的細菌種類達1 000余種，其中厚壁菌門和擬桿菌門占80%～90%，此兩者的比值（firmicutes/bacteriodetes ratio，F(xiàn)/B）是反映腸道菌群紊亂程度的重要指標。一項動物實驗發(fā)現(xiàn)，無論是自發(fā)性高血壓大鼠還是血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）誘導的高血壓大鼠模型，均出現(xiàn)了腸道菌群豐度的明顯下降，F(xiàn)/B顯著增加[8]。Sun等[9]在一項橫斷面研究中納入529例中青年患者，研究結果表明腸道菌群豐度與中青年高血壓呈負相關。Li等[10]通過一項針對高血壓、高血壓前期及健康人群腸道菌群分布的臨床研究結果也得出了類似的結論。高血壓與高血壓前期人群腸道菌群特征相似，與健康人群比較，均出現(xiàn)了腸道菌群多樣性降低，擬桿菌門及產(chǎn)丁酸鹽菌屬數(shù)目減少，表明在高血壓確診之前可能已經(jīng)出現(xiàn)了腸道菌群的改變。而在將高血壓患者糞便樣本通過糞菌移植至無菌小鼠后，發(fā)現(xiàn)受體小鼠血壓明顯升高，這說明存在一種以腸道菌群為載體的高血壓傳遞現(xiàn)象。

2 腸道菌群影響中青年高血壓的機制

2.1 腸道菌群通過神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)影響中青年高血壓 交感神經(jīng)系統(tǒng)（sympathetic nervous system，SNS）和腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system，RAS）的過度激活對于中青年高血壓的發(fā)生、發(fā)展至關重要。一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，年齡＜40歲的高血壓患者相對于同年齡層正常血壓人群，存在SNS過度激活的患者占64%，而年齡≥40歲的高血壓患者這項數(shù)據(jù)僅為23%[5]。另有研究將158例高血壓患者根據(jù)年齡分為＜50歲、50～60歲、＞60歲3組，結果發(fā)現(xiàn)血管緊張素活性、AngⅡ水平隨著年齡增長而逐漸下降[6]。這些研究均提示中青年與老年原發(fā)性高血壓患者SNS和RAS水平不同，SNS和RAS的水平與高血壓患者的年齡呈負相關。SNS和RAS的激活可能是中青年原發(fā)性高血壓的重要發(fā)病機制。

腦-腸軸是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腸神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)組成的雙向交流通路。Santisteban等[11]在自發(fā)性高血壓大鼠中通過免疫熒光標記的方法發(fā)現(xiàn)腸道菌群紊亂增強了腸道和下丘腦室旁核之間的交感神經(jīng)元通訊。而在將健康大鼠腸道菌群移植給高血壓大鼠后，腦室旁核炎癥和交感神經(jīng)興奮減少，血壓穩(wěn)定下降。這表明腸道菌群失衡可以增強腸和SNS的信息傳遞，引起SNS過度激活。SNS激活后也可以反過來影響腸道菌群的代謝，進而引發(fā)菌群豐度改變，刺激腸嗜鉻細胞，調(diào)節(jié)多巴胺和去甲腎上腺素等神經(jīng)活性物質(zhì)的異常分泌而影響血壓[12]。由此可見，高血壓在一定程度上是腸道菌群與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)相互作用的結果。另有研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）可通過與嗅覺受體78結合引起血壓升高，和G蛋白耦聯(lián)受體41結合引起血壓降低，其中SCFAs與前者結合可引起腎素分泌增加，進一步導致RAS過度激活[13-14]。因此，腸道菌群不僅可以通過直接激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)節(jié)血壓，還能夠通過SCFAs與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用影響血壓。

2.2 腸道菌群通過糖脂代謝影響中青年血壓 近年來中青年高血壓患者伴發(fā)肥胖、糖脂代謝紊亂、高尿酸血癥的比例逐漸增加。血糖、血脂異常和肥胖是公認的高血壓發(fā)病的危險因素。糖脂代謝及肥胖可與腸道菌群結構相互影響。腸道菌群能夠通過調(diào)節(jié)膽固醇的重分布、影響膽鹽的肝腸循環(huán)等方式調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，影響體重[15]，而過量攝入高脂飲食會促進部分有害腸道菌群生長，這些有害物質(zhì)可促進血管的收縮，導致血壓升高。雙歧桿菌和乳酸桿菌是腸道內(nèi)的主要益生菌，能夠促進腸道蠕動，抑制有害菌群生長，這兩類益生菌可產(chǎn)生SCFAs、血管緊張素轉換酶抑制肽及γ-氨基丁酸，有潛在的降壓作用[16]。研究發(fā)現(xiàn)，人體血清血脂含量與腸道內(nèi)乳酸桿菌、雙歧桿菌和腸球菌數(shù)量呈反比。肥胖者腸道菌群與正常人群相比，厚壁菌門增加，擬桿菌門減少，這與高血壓患者的腸道菌群變化相似[17-18]，表明肥胖和過度攝入糖脂的人群可能通過影響腸道菌群的結構進一步促進了高血壓的發(fā)生。

氧化三甲胺（trimethylamine N-oxide，TMAO）是乳類、蛋類、肉類在腸道內(nèi)經(jīng)腸道菌群作用產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物。有研究顯示，TMAO可以促進動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展；血漿TMAO水平與小鼠動脈粥樣硬化斑塊負荷呈正相關[19-20]。一項動物研究顯示，當小鼠增加攝入TMAO劑量，可監(jiān)測到清道夫受體A表達增加，泡沫細胞產(chǎn)生，造成膽固醇在細胞內(nèi)堆積，促進動脈粥樣硬化的發(fā)生，增加高血壓發(fā)病風險[19]。

2.3 腸道菌群通過炎癥和免疫反應影響中青年血壓 越來越多的證據(jù)支持炎癥和免疫反應是腸道菌群調(diào)控高血壓的重要途徑。脂多糖可能參與高血壓的發(fā)病機制[21]。脂多糖是大多數(shù)革蘭陰性菌外膜的主要成分，有助于這類陰性菌結構的完整性。在血液中，脂多糖可通過激活免疫反應導致白介素1和白介素18等促炎細胞因子的釋放影響血壓[22]。一項來自動物糞便樣本的宏基因組和代謝組學分析表明，脂多糖增加與宿主的高血壓有關[23]，這可能與腸道代謝失調(diào)和腸道通透性增加有關。然而，脂多糖和血壓之間的關系可能較復雜，因感染時循環(huán)中高水平的脂多糖與感染性休克和低血壓相關[24]。目前需進一步研究確定脂多糖在高血壓中的作用，并確定不同劑量脂多糖對血壓水平的影響。Wilck等[25]發(fā)現(xiàn)高鹽飲食可導致腸道菌群紊亂尤其是乳酸桿菌豐度降低，血液中輔助性T細胞（T helper cells，Th）17含量增加，促進其介導的炎性介質(zhì)白介素17、腫瘤壞死因子過度表達，促進腎小管對鈉離子的重吸收，從而引起鹽敏感高血壓。而Bartolomaeus等[26]在動物試驗中發(fā)現(xiàn)補充丙酸鹽可以使AngⅡ誘導的高血壓大鼠血液中Th17含量減少，這種變化通過調(diào)節(jié)性T細胞拮抗Th17介導的炎癥因子增多實現(xiàn)。

3 腸道菌群作為靶點防治中青年高血壓的前景

腸道菌群及其代謝產(chǎn)物與高血壓的發(fā)生、發(fā)展密切相關，因此可著眼于調(diào)節(jié)腸道菌群來控制血壓，通過補充益生菌、高纖維飲食或中藥制劑甚至通過糞菌移植恢復腸道菌群穩(wěn)態(tài)。

3.1 通過飲食干預高血壓 飲食干預是調(diào)節(jié)腸道菌群最直接的途徑。Bartolomaeus等[26]發(fā)現(xiàn)丙酸鹽具有慢性降壓作用；地中海飲食能夠增加擬桿菌門和雙歧桿菌等益生菌的數(shù)量，改善高血壓狀態(tài)[27]，這說明增加高血壓患者飲食中纖維膳食含量可能是一種可行的非藥物治療方法。一項臨床研究證明，人體減少攝入鈉鹽總量可以使血清中SCFAs增加，血壓下降[28]，表明低鈉飲食可能會影響腸道菌群的代謝,進而影響血壓。

3.2 通過益生菌或益生元干預高血壓 補充益生菌或益生元可以直接影響腸道菌群的結構和代謝，參與血壓調(diào)節(jié)。一項納入多項臨床研究的薈萃分析表明，補充益生菌可以使體內(nèi)具有血管緊張素轉換酶抑制活性的多肽增加，降低高血壓患者的收縮壓和舒張壓[29]，表明高血壓患者增加口服益生菌或其發(fā)酵產(chǎn)品（如酸奶）可能會得到一定獲益。

3.3 通過中藥干預高血壓 中藥可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群調(diào)節(jié)血壓。有研究發(fā)現(xiàn)黃連解毒湯可以改善自發(fā)性高血壓大鼠的腸道菌群中乳酸桿菌等益生菌的豐度；鎮(zhèn)肝熄風湯可以調(diào)節(jié)腸道菌群結構，增加糞便中SCFAs的含量[30-31]。部分中藥和復方制劑對腸道菌群有積極的調(diào)控作用，但目前中藥通過調(diào)節(jié)腸道菌群干預高血壓仍局限于動物實驗，缺乏臨床試驗的驗證。不同中藥可調(diào)節(jié)的腸道菌群可能也存在差異，仍需在腸道菌群與中藥及復方之間的作用機制及相關靶點等方面加強研究。

4 展望

綜上所述，腸道菌群對血壓的調(diào)節(jié)是雙向的，且不同的腸道菌群及其代謝產(chǎn)物對血壓的影響各有差異。神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的異常激活、糖脂代謝、炎癥和免疫反應在中青年高血壓的發(fā)生、發(fā)展中起到了重要作用。深入研究腸道菌群及其代謝產(chǎn)物與高血壓的相關性有望從微生物學的角度揭示高血壓的發(fā)病機制，指導臨床采取調(diào)節(jié)腸道菌群的相關策略，對高血壓這類慢性疾病的防治具有重要的現(xiàn)實意義。相關研究發(fā)現(xiàn)飲食調(diào)節(jié)、補充益生菌及益生元、中藥等可以將腸道菌群作為靶點阻斷其影響高血壓的通路，但目前部分結論僅從動物實驗中獲取，仍需大樣本的隨機對照臨床試驗來進行進一步探索，驗證其在不同個體上的可重復性。