梁國華，成孟瑜

(山西醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院·山西白求恩醫(yī)院·山西醫(yī)學(xué)科學(xué)院·同濟(jì)山西醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,太原 030032)

生長分化因子-15(growth differentiation factor-15，GDF-15)最初被命名為巨噬細(xì)胞抑制因子-1，主要參與細(xì)胞增殖、血管重構(gòu)及血管生成調(diào)節(jié)，發(fā)揮抗炎、抗凋亡及抗纖維化的功效。肺動(dòng)脈高壓(pulmonary hypertension，PH)是一種異質(zhì)性疾病，其分類較多。有研究證實(shí)，GDF-15參與了多種類型PH的發(fā)病，且與PH的嚴(yán)重程度有關(guān)，可用于評(píng)估PH等血管疾病的危險(xiǎn)分層、預(yù)后及療效。在PH等病理和環(huán)境應(yīng)激情況下，GDF-15在血管組織中大量表達(dá)，參與血管細(xì)胞增殖、凋亡、炎癥、血管重構(gòu)及新生血管的調(diào)節(jié)，從而發(fā)揮其廣泛的生物學(xué)功能[1]。本文就GDF-15在特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓(idiopathic pulmonary arterial hypertension，IPAH)、系統(tǒng)硬化癥相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓(systemic sclerosis-pulmonary arterial hypertension，SSc-PAH)及人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染相關(guān)性PH等多種PH中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 GDF-15

GDF-15最初于1997年從富含巨噬細(xì)胞相關(guān)基因的人骨髓單核細(xì)胞系U937細(xì)胞株的互補(bǔ)DNA庫中被分離出來。人類GDF-15基因包含兩個(gè)外顯子和中間的一個(gè)內(nèi)含子，該基因位于染色體19p12-19p13.1上[2]。GDF-15廣泛存在于各類細(xì)胞中，是一種多效性的細(xì)胞因子，其生物學(xué)功能復(fù)雜，在不同類型細(xì)胞損傷之后的應(yīng)激反應(yīng)程序中發(fā)揮作用。GDF-15于生理?xiàng)l件下僅在大多數(shù)器官和組織中弱表達(dá)，但在各種病理?xiàng)l件下，如氧化應(yīng)激增強(qiáng)、炎癥或組織缺氧時(shí)，其水平上調(diào)。GDF-15作為一種炎癥標(biāo)記物，在心血管疾病、代謝紊亂和神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮作用[3]。在體內(nèi)外，GDF-15可抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和侵襲。也有研究證實(shí)，高濃度的GDF-15(50 ng/ml)水平對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞增殖起抑制作用，但當(dāng)GDF-15濃度縮小10倍時(shí)(5 ng/ml)，則對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞增殖起促進(jìn)作用，促進(jìn)血管生成[4]。目前關(guān)于GDF-15下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的研究較少，有研究指出，在體外GDF-15可通過刺激轉(zhuǎn)化生長因子-β(transformating growth factor-β，TGF-β)激活激酶1磷酸化的增加[5]。

2 PH

PH是指由多種異源性疾病和不同發(fā)病機(jī)制所致肺血管結(jié)構(gòu)或功能改變，引起肺血管阻力升高和肺動(dòng)脈壓力升高的臨床和病理生理綜合征，可發(fā)展為右心衰竭甚至死亡。PH的病理特征是肺動(dòng)脈的復(fù)雜性病變和阻塞[6]。肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞在重塑后的肺小動(dòng)脈內(nèi)聚集，會(huì)導(dǎo)致進(jìn)行性管腔狹窄[7]。PH的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，是多因素、多環(huán)節(jié)共同作用的結(jié)果。至今較為公認(rèn)的PH發(fā)病機(jī)制有內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、相關(guān)基因的突變、炎癥與免疫反應(yīng)、血管重塑、血栓及離子通道異常等[8]。涉及多條信號(hào)通路，包括骨形態(tài)發(fā)生蛋白/TGF-β通路、絲裂原活化蛋白激酶通路、低氧誘導(dǎo)因子/經(jīng)典型瞬時(shí)受體電勢(shì)通路、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B通路、Rho激酶通路及核因子-κB通路等[9，10]。

3 GDF-15在不同類型PH中的相關(guān)研究進(jìn)展

3.1 GDF-15與IPAH

IPAH是一種以進(jìn)行性肺血管重構(gòu)為特征的疾病，如果治療無效，會(huì)導(dǎo)致右心室負(fù)荷過重和功能衰竭。Nickel等[11]研究發(fā)現(xiàn)，55%的IPAH患者GDF-15水平高于正常值，且患者1年及3年死亡率或肺移植率分別是19%和44%，高于GDF-15未升高患者的3%和15%。發(fā)生死亡或肺移植復(fù)合終點(diǎn)的患者在基線時(shí)GDF-15的中位數(shù)顯著高于未發(fā)生者，GDF-15是預(yù)測(cè)IPAH患者不良結(jié)局的一個(gè)強(qiáng)有力的生物標(biāo)志物，與IPAH患者的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。此外，右心衰竭是PH患者死亡的主要原因。該研究還發(fā)現(xiàn)，循環(huán)中GDF-15水平升高與N-末端B型鈉尿肽前體(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP)升高，平均右房壓和肺毛細(xì)血管楔壓升高以及混合靜脈血氧飽和度下降有關(guān)，而這些指標(biāo)經(jīng)常被用于評(píng)估右心功能。因此，初步推測(cè)GDF-15水平可反映右心負(fù)荷大小，可作為評(píng)估疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后的生物學(xué)標(biāo)志物。Rhodes等[12]研究也發(fā)現(xiàn)，GDF-15是IPAH患者死亡的預(yù)測(cè)因子。關(guān)于GDF-15在IPAH發(fā)病機(jī)制中涉及的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路研究較少。有研究指出，GDF-15可能通過TGF-β信號(hào)通路參與IPAH的發(fā)生發(fā)展[13]，但具體機(jī)制尚不明確。

3.2 GDF-15與SSc-PAH

一項(xiàng)關(guān)于SSc-PAH的研究發(fā)現(xiàn)，SSc-PAH患者血清中的GDF-15水平明顯高于無PH的系統(tǒng)性硬化癥患者。對(duì)肺組織中GDF-15蛋白表達(dá)水平進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)與無PH的系統(tǒng)性硬化癥患者及IPAH患者相比，SSc-PAH患者的GDF-15蛋白表達(dá)水平顯著增加,而正常肺組織中未表達(dá)GDF-15。進(jìn)一步采用免疫熒光法進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)GDF-15陽性細(xì)胞定位于受累肺組織的單核細(xì)胞中。當(dāng)GDF-15>125 pg/ml時(shí)，患者生存率顯著降低。循環(huán)中GDF-15水平能更好地識(shí)別SSc-PAH，且較NT-proBNP對(duì)SSc-PAH患者死亡有更可靠的預(yù)測(cè)價(jià)值[14]。

3.3 GDF-15與HIV感染相關(guān)性PH

HIV感染是PH的危險(xiǎn)因素之一，PH是一種公認(rèn)的HIV感染并發(fā)癥，會(huì)增加死亡的風(fēng)險(xiǎn)。有研究發(fā)現(xiàn)，GDF-15可能介導(dǎo)了HIV感染患者PH的發(fā)生。一項(xiàng)關(guān)于GDF-15在HIV感染人群中的研究顯示，HIV感染患者的循環(huán)GDF-15水平顯著高于對(duì)照組，且與肺動(dòng)脈收縮壓升高、PH的發(fā)生及患者死亡率獨(dú)立相關(guān)。在HIV感染患者中，GDF-15水平每增加1倍，PH發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加19%，GDF-15水平的增加與PH的發(fā)生及更大的死亡率相關(guān)[15]。

3.4 GDF-15與先天性心臟病相關(guān)性PH

有學(xué)者對(duì)左向右分流先天性心臟病單純性室間隔缺損繼發(fā)PH的患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)PH組患者高流動(dòng)性組蛋白1(high mobility group protein，HMGB1)與GDF-15的表達(dá)量均高于對(duì)照組，而血栓調(diào)節(jié)蛋白(thrombomodulin，TM)低于對(duì)照組。重度PH患者血清中HMGB1及GDF-15的表達(dá)量高于輕中度患者，TM的表達(dá)量低于輕中度組。HMGB1、GDF-15及TM可作為聯(lián)合診斷左向右分流先天性心臟病單純性室間隔缺損繼發(fā)PH的潛在生物學(xué)標(biāo)志物[16]。也有研究證實(shí)，先天性心臟病兒童的循環(huán)GDF-15顯著增加，且這種增加在先天性心臟病相關(guān)的PH兒童中更為明顯。預(yù)后不良的PH患兒GDF-15水平更高，GDF-15是先天性心臟病相關(guān)性PH患兒不良結(jié)局和疾病嚴(yán)重程度的一個(gè)強(qiáng)有力的生物標(biāo)志物[17]。此外，PH是先天性心臟病患兒接受Fontan術(shù)后影響手術(shù)長期效果的最重要限制因素之一[18]。有研究發(fā)現(xiàn)，血清GDF-15水平與合并PH的先天性心臟病患者Fontan術(shù)后不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[19]，血清GDF-15水平升高與較差的功能狀態(tài)相關(guān)。目前，GDF-15水平已被用于兒科先天性心臟病繼發(fā)PH和血流動(dòng)力學(xué)的單向評(píng)估[20]。

3.5 GDF-15與慢性溶血性貧血相關(guān)性PH

心血管系統(tǒng)受累是β-地中海貧血發(fā)病和死亡的主要原因。在β-地中海貧血患者中，PH被認(rèn)為是最顯著的心血管受累的表現(xiàn)和心力衰竭的主要原因。Tantawy等[21]研究發(fā)現(xiàn)，伴有PH的β-地中海貧血患者GDF-15水平升高，且GDF-15水平與三尖瓣返流峰值流速呈正相關(guān)。溶血被認(rèn)為在β-地中海貧血患者的PH發(fā)展中起關(guān)鍵作用。慢性溶血會(huì)引起一氧化氮(nitric oxide，NO)清除、精氨酸分解代謝、內(nèi)源性NO合成抑制、血小板活化增強(qiáng)及內(nèi)皮素-1釋放增加，從而導(dǎo)致NO耗竭。以上這些事件會(huì)依次導(dǎo)致血管病變，表現(xiàn)為內(nèi)皮功能障礙、血管緊張性增高、炎癥以及血液高凝，最終造成肺血管系統(tǒng)破壞和肺血管重構(gòu)，從而引起溶血性貧血相關(guān)性PH。免疫染色實(shí)驗(yàn)也顯示，GDF-15在PH患者血管腔內(nèi)強(qiáng)烈表達(dá)，參與上述肺血管系統(tǒng)破壞及重構(gòu)過程。

3.6 GDF-15與慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓

有研究證實(shí)，急性肺栓塞(acute pulmonary embolism，APE)后發(fā)生慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓(chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH)的患者血清GDF-15水平顯著高于未發(fā)生CTEPH的患者[22]。另有研究表明，在CTEPH患者中，GDF-15水平顯著高于健康對(duì)照組，且GDF-15水平與CTEPH患者晚期血流動(dòng)力學(xué)障礙相關(guān)。CTEPH患者接受球囊肺動(dòng)脈成形術(shù)的治療效果與術(shù)前患者的GDF-15水平有關(guān)[23]。我國學(xué)者也發(fā)現(xiàn)，急性期肺動(dòng)脈收縮壓及GDF-15升高是APE患者繼發(fā)CTEPH的預(yù)測(cè)因素[24]。

3.7 GDF-15與其他PH疾病

研究表明，肺動(dòng)脈血中GDF-15水平可作為動(dòng)脈性PH患者的預(yù)后指標(biāo)，幫助識(shí)別失代償性心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)增加的患者[25]。另外，Zelniker等[26]對(duì)95例動(dòng)脈性PH患者進(jìn)行了4年的隨訪研究，發(fā)現(xiàn)27例(28.4%)死亡患者的GDF-15水平顯著高于未死亡患者，GDF-15與動(dòng)脈性PH患者高死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。最近一項(xiàng)關(guān)于PH的研究證實(shí)，循環(huán)中高GDF-15水平與成人PH患者死亡和肺移植風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，作為非特異性血清學(xué)標(biāo)志物，GDF-15尤其可以用于識(shí)別低危PH患者[27]。也有研究表明，與對(duì)照組相比，PH患者可溶性生長刺激表達(dá)基因2蛋白、心臟型脂肪酸結(jié)合蛋白、可溶性尿激酶纖溶酶原激活物受體和GDF-15水平均顯著升高。且在不同原因所致的PH患者中，以上生物標(biāo)志物濃度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。心臟型脂肪酸結(jié)合蛋白水平主要在左心疾病所致的PH和肺部疾病所致的PH患者中升高，而GDF-15和可溶性尿激酶纖溶酶原激活物受體在肺部疾病所致的PH中濃度最高[28]。我國有研究表明，與未合并PH的慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)患者相比，合并PH的COPD患者GDF-15水平顯著升高[29，30]。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，合并PH的左心疾病患者血清GDF-15水平顯著升高，且GDF-15與PH的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[31]。

4 總 結(jié)

綜上所述，GDF-15生物學(xué)功能復(fù)雜，是多種類型PH不良預(yù)后的預(yù)測(cè)因子。但由于GDF-15缺乏疾病特異性，其對(duì)疾病的風(fēng)險(xiǎn)分層作用在臨床應(yīng)用中受到限制。而與此同時(shí)，非組織特異性標(biāo)志物卻可以為一些異質(zhì)性疾病或?qū)︻A(yù)后有相當(dāng)大影響的伴隨疾病提供一種解決方案。因此，在以轉(zhuǎn)歸、風(fēng)險(xiǎn)分層等疾病預(yù)后為研究終點(diǎn)的呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，應(yīng)納入對(duì)GDF-15的基線測(cè)量，尤其是肺血管相關(guān)疾病，有利于早期識(shí)別預(yù)后不良患者，及時(shí)制訂針對(duì)性的治療策略，以改善預(yù)后。