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        姜黃素對創(chuàng)面的作用及其研究進展

        2022-02-10 10:15:40李佳黛馮紹雯呂國忠
        現代中西醫(yī)結合雜志 2022年1期
        關鍵詞:姜黃纖維細胞瘢痕

        李佳黛,馮紹雯,呂國忠

        (1. 無錫市康復醫(yī)院,江蘇 無錫 214000;2. 江南大學附屬醫(yī)院,江蘇 無錫 214000)

        皮膚作為人體最大的器官,是人類抵抗外界傷害的第一道防線。當各種急、慢性損傷破壞皮膚的完整性時,機體會激活一系列反應以促進損傷部位組織的愈合和皮膚屏障功能的恢復。創(chuàng)面的自然愈合過程包括止血、炎癥、增生和重塑4個階段[1]。傷口形成后立刻進入止血階段,此時血小板會聚集到損傷處形成血凝塊止血,并為細胞遷移提供了臨時的細胞外基質。隨后的炎癥階段,血細胞(如吞噬性中性粒細胞和巨噬細胞)向傷口部位遷移,清除外來顆粒,同時釋放細胞因子促進成纖維細胞的遷移和增殖直至炎癥期結束。增生階段的主要特征是新生上皮的生成和肉芽組織的沉積,成纖維細胞、內皮細胞等大量增殖、分化后形成富含毛細血管的肉芽組織填補組織缺損,加之上皮細胞從創(chuàng)周向中間不斷增生移行,最終達到覆蓋創(chuàng)面的目的。最后的重塑階段包括膠原重塑和瘢痕組織的形成。這一系列的反應環(huán)環(huán)相扣,任何一個階段的平衡遭到破壞都容易導致創(chuàng)面的愈合不良[2-3]。為了促進創(chuàng)面愈合,要求相關藥物或敷料不僅能保護傷口免受病原微生物的感染,還能減輕炎癥,減少自由基,誘導細胞增殖以重建受損組織。姜黃素是一種具有抗菌、抗炎、保肝、降血脂、抗腫瘤、抗氧化等作用的藥物,廣泛應用于癌癥、動脈粥樣硬化、衰老、肝臟疾病、糖尿病、皮膚病、自身免疫性疾病和肥胖等疾病[4-5]。研究發(fā)現在動物創(chuàng)面模型上應用姜黃素可縮短傷口愈合時間,增加成纖維細胞數量和血管密度,改善膠原沉積等,故姜黃素被認為是一種潛在的傷口愈合劑[6]?,F將姜黃素對創(chuàng)面的作用及其研究進展情況綜述如下。

        1 姜黃素

        姜黃是一種在印度、中國及東南亞等國家有著悠久應用歷史的草本植物,《日華子本草》有言:“姜黃治癥瘕血塊,癰腫,通月經,治跌撲瘀血,消腫毒;止暴風痛冷氣,下食?!敝嗅t(yī)認為其破血行氣、通經止痛之功可用來治療跌撲損傷、癰瘍腫痛[7]。從姜黃中提取的化合物包括姜黃素、去甲氧基姜黃素、雙-去甲氧基姜黃素和環(huán)姜黃素等。其中姜黃素是主要提取物,化學式C21H20O6,化學名(1E,6E)-1,7-bis(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)hepta-1,6-diene-3,5-dione,呈橙黃色結晶粉末狀,在酸性和中性的pH值下不溶于水,溶于乙醇、二甲基亞砜和丙酮等[8]。

        2 姜黃素的安全性

        作為美國食品和藥物管理局(FDA)認定的安全食品著色劑和調味劑,姜黃素的安全性毋庸置疑。臨床研究評估表明健康人每天可攝入12 000 mg姜黃素[9]。對于患有心血管疾病或受內部器官癌前病變影響的患者,姜黃素也具有良好的安全性,500~8 000 mg/d可連續(xù)服用3個月[10]。

        3 姜黃素對創(chuàng)面的作用

        3.1抗感染作用 感染是影響創(chuàng)面愈合的主要問題之一。受傷部位的微生物可以多種方式破壞愈合過程,最終導致炎癥延長、上皮再生障礙和基質重塑受損等。因此,預防以及抑制有害微生物的生長可有效直接地消除細菌帶來的干擾。

        姜黃素對金色葡萄球菌、糞腸球菌、大腸桿菌以及銅綠假單胞菌等細菌具有抑制作用,其作用機制主要與抑制細胞分裂蛋白FtsZ的活性有關。FtsZ幾乎存在于所有的原核物種中,是一種可參與細菌細胞分裂的骨架蛋白,與真核細胞骨架蛋白Tubulin功能相似[11]。然而細菌細胞骨架蛋白的結構與真核細胞明顯不同,故姜黃素有被開發(fā)成特異性細菌蛋白抑制劑的可能。此外,Neelofar等[12]在對14株念珠菌(臨床10株,標準4株)的研究中發(fā)現姜黃素對所有測試菌株都表現出抗真菌特性。Si等[13]認為姜黃素會導致泛素-蛋白酶系統(tǒng)(UPS)的失調從而抑制柯薩奇病毒B3的復制。這表明姜黃素也具有一定的真菌及病毒抑制能力。由于姜黃素具有多方面的抑菌作用機制,與目前使用的抗生素相比,出現對其耐藥菌株的可能性更小。同時姜黃素還可與抗生素聯(lián)用,表現出協(xié)同抗菌作用。作用機制主要包括抑制細菌生物膜形成、抑制復制過程、妨礙運動功能和改變基因表達等[14]。Betts等[15]發(fā)現將姜黃素與多黏菌素B聯(lián)合應用可對抗感染創(chuàng)面的多重耐藥菌。姜黃素的存在可顯著降低多黏菌素B的最低抑制濃度,增加抗革蘭陽性菌的活性譜,還可對抗那些只對多粘菌素B有耐藥性的分離菌株。由于雙藥治療具有多重抗菌靶點,減輕了廣譜抗生素選擇壓力,聯(lián)合用藥可能會減少治療過程中耐藥分離物的出現。

        3.2抗炎作用 組織損傷后即會出現急性炎癥反應,炎癥的持續(xù)存在會導致組織損傷加深,創(chuàng)面遷延不愈等不良反應,故控制炎癥常被認為是傷口最佳愈合的第一步。通過減少炎癥反應,受損的皮膚更容易進入后期愈合階段,如增生和重塑,從而優(yōu)化傷口修復過程。

        姜黃素主要通過抑制腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、核因子κB( NF-κB)和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)等減輕炎癥[16]。TNF-α是一種由單核細胞及巨噬細胞釋放的炎癥相關因子。姜黃素可以阻斷TNF-α的產生和其介導的不同類型的細胞信號轉導[17]。NF-κB是最普遍的真核轉錄因子之一,它主要參與調節(jié)炎癥反應的基因表達。姜黃素通過多種方式影響激酶PI3K、AKT和IKK,從而抑制NF-κB在細胞的激活,達到抗炎作用。多數炎癥刺激需要激活MAPK的3條獨立通路(p44/42 MAPK也稱為ERK1/ERK2、JNK和p38 MAPK)中的一條,姜黃素則能直接或間接抑制這些途徑來減輕炎癥反應[18]。研究表明姜黃素的天然抗炎活性可與消炎痛、苯基丁氮酮等甾體類藥物和非甾體類藥物相媲美,但沒有這些藥物的不良反應。Deodhar等[19]在一項評估姜黃素作為抗風濕藥療效的短期臨床試驗中發(fā)現,在連續(xù)2周服用姜黃素(1 200 mg/d)或苯基丁氮酮(300 mg/d)的情況下,患者對姜黃素耐受性良好,兩者藥物抗炎抗風濕效果相當。

        3.3抗氧化作用 開放創(chuàng)面暴露在空氣中可產生大量的活性自由基,如超氧陰離子、脂質過氧化自由基和羥基自由基等。這些具有細胞毒性的自由基會引起氧化應激反應,導致細胞脂質過氧化、DNA斷裂以及酶失活,最終誘發(fā)創(chuàng)面局部和遠端的病理生理炎癥反應[20]。因此,早期應用抗氧化劑清除自由基是一種促進愈合的有效策略。

        姜黃素強大的抗氧化能力源自它獨特的化學結構。姜黃素含有的多種功能基團即包括β-二酮基、碳碳雙鍵和苯環(huán),苯環(huán)中又含有多個的羥基和甲氧基取代基[21]。由此姜黃素可以很容易地轉移電子或提供氫原子以清除參與過氧化反應的活性自由基,激活細胞保護信號(例如Nrf2途徑),逆轉表皮細胞的氧化損傷。實驗顯示姜黃素在血漿、血小板和許多細胞系中均顯示出抗氧化活性。Joe等[22]的研究證明姜黃素可以完全抑制大鼠巨噬細胞在體外產生超氧陰離子、過氧化氫和亞硝酸鹽自由基。Jefremov等[23]的研究表明,姜黃素可以顯著抑制代謝前氧化劑同型半胱氨酸和過氧化氫對人腦膜G蛋白的氧化刺激。Reddy等[24]證明姜黃素可以抑制大鼠肝微粒體的脂質過氧化。此外,姜黃素還可分解成四氫姜黃素、阿魏酸和香草醛等公認抗氧化物,進一步發(fā)揮抗氧化功效[25]。

        3.4提高愈合質量 大量的體外研究表明姜黃素對人體皮膚細胞的作用具有雙相性。高濃度姜黃素具有抗癌、抑制細胞增殖作用。而較低濃度姜黃素可刺激蛋白酶體、促進角質細胞分化、增強應激耐受性等,有利于創(chuàng)面的愈合[26]。

        傷口修復的關鍵步驟之一是生成新生血管,向傷口細胞輸送氧氣和營養(yǎng)物質。有文獻報道稱姜黃素能誘導血管內皮生長因子(VEGF)、 轉化生長因子-β1(TGF-β1)、低氧誘導因子-1α(HIF-1α)、人基質細胞衍生因子1a(SDF1a)和血紅素氧化酶-1(HO-1)的表達,加上它間接地抗炎和抗氧化作用,甚至可刺激糖尿病創(chuàng)面形成新生血管[27]。此外,肉芽組織的形成以及膠原蛋白沉積需要成纖維細胞浸潤到創(chuàng)面部位。姜黃素可以減少膜基質金屬蛋白酶的數量,增加羥脯氨酸和膠原的合成,加速膠原纖維的成熟。Dai等[28]發(fā)現姜黃素/明膠纖維可控制釋放生物活性姜黃素,通過Dkk-1介導Wnt/β-catenin途徑調動傷口成纖維細胞。姜黃素還能促進成纖維細胞向肌成纖維細胞的分化,從而利于創(chuàng)面收縮,縮短上皮化周期。Mani等[29]觀察到姜黃素處理的動物傷口愈合更快,表皮重新上皮化,各種細胞包括肌成纖維細胞、成纖維細胞和巨噬細胞的遷移增加,同時姜黃素處理的傷口中膠原沉積更多,TGF-β1和纖維連接蛋白增加。

        3.5抗瘢痕作用 瘢痕是一種常見的創(chuàng)傷后畸形,不僅影響美觀,還可引起疼痛、瘙癢,甚至造成攣縮,導致功能障礙,給患者帶來了嚴重的生理和心理問題[30]。瘢痕的預后效果不佳,往往需要二次手術及長期抗瘢痕治療。因此在創(chuàng)面愈合過程中預防瘢痕的生成是治療的最佳手段。

        皮膚損傷后,成纖維細胞分化為肌成纖維細胞促進傷口收縮。若肌成纖維細胞在傷口閉合后仍然大量存在,則導致細胞外基質的過度沉積,最終形成增生性瘢痕。Scharstuhl等[31]的研究表明,高劑量(大于25 μL)的姜黃素可以通過誘導血紅素加氧酶活性及其效應分子,成為凋亡誘導因子誘導成纖維細胞凋亡。Lundvig等[32]發(fā)現25 μM的高濃度姜黃素會通過活性氧依賴機制誘導成纖維細胞和肌成纖維細胞半胱天冬酶非依賴凋亡,且兩者細胞凋亡反應相似。故在愈合后期使用高劑量姜黃素誘導成纖維細胞凋亡,阻止細胞外基質過度沉積,或成為一種調節(jié)病理性瘢痕形成的新方法。

        3.6治療糖尿病潰瘍的潛力 糖尿病潰瘍是糖尿病最常見的嚴重并發(fā)癥之一,其愈合過程長,截肢率高,預后差。糖尿病潰瘍機制復雜,其難以愈合的原因之一是傷口長期處于氧化應激的炎癥狀態(tài),此時中性粒細胞不斷涌入,釋放細胞毒性酶、自由基和炎癥介質,對周圍組織造成廣泛的附帶損害,這些破壞過程大大超過了傷口本身的愈合進程[33]。

        姜黃素的抗炎抗氧化特性則能很好地針對這方面問題,達到抑制炎癥,啟動組織再生的結果[34]。Kant等[35]研究發(fā)現局部應用姜黃素降低了炎癥因子/酶(TNF-α、IL-1β和MMP-9)的表達,增加抗炎細胞因子(IL-10)和抗氧化酶(超氧化物歧化酶、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶)的水平,從而促進鏈脲佐菌素誘導的急性糖尿病大鼠皮膚創(chuàng)面愈合。組織病理學顯示姜黃素處理的創(chuàng)面成纖維細胞數量增加,肉芽顯著增生,膠原沉積明顯,創(chuàng)面覆蓋有較厚的再生上皮層。這些結果表明姜黃素可能成為治療糖尿病潰瘍的一種新藥物。

        4 姜黃素與材料結合應用

        盡管姜黃素是一種成本低、耐受性好、耐藥少且作用廣泛的藥物,對創(chuàng)面愈合具有較強的調節(jié)作用。但姜黃素也存在生物利用度低、代謝速度快、水溶性差和光敏等問題。為此,相當一部分研究者把目光放在將姜黃素與各種生物材料結合后應用于創(chuàng)面上(表1),以優(yōu)化給藥系統(tǒng),這或是未來研究中一個非常有前景的領域。

        表1 姜黃素與材料結合應用

        續(xù)表

        5 結論及展望

        姜黃素是一種安全性高,成本低廉,且具有廣泛藥理活性的藥物,它能抑制創(chuàng)面細菌生長,減輕炎癥氧化反應,提高愈合質量,減少后期瘢痕生成,在創(chuàng)面修復方面具有很大的潛力。近年來,研究者們將藥物與殼聚糖、膠原纖維、聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物等材料結合,開發(fā)出各種姜黃素相關制劑,增加藥物溶解度,延長釋放時間,并改善藥代動力學,極大地提高了姜黃素的生物利用度。

        不過,姜黃素進入到臨床應用仍有一段路要走。首先,比起單一靶向的藥物,擁有多種旁路機制的姜黃素在治療上更具有優(yōu)勢,但也因此需要對其作用機制進行更詳細的研究闡明。此外,還需要進行更廣泛可控的臨床試驗,以充分評估姜黃素在最佳劑量、給藥途徑、疾病靶點以及與其他藥物的潛在相互作用等方面的潛力。

        利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。

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