王健，李曉朋，2，張京娜，2，王廣祁*

分析檢測

原子吸收分光光度法對Turbo格氏試劑中的鋰質(zhì)量濃度進(jìn)行測定

王健1，李曉朋1，2，張京娜1，2，王廣祁1*

（1. 通化東寶藥業(yè)股份有限公司，吉林 通化 134123； 2. 北京東寶生物技術(shù)有限公司，北京 101102）

采用原子吸收分光光度法對一種Turbo格氏試劑異丙基氯化鎂氯化鋰中的鋰質(zhì)量濃度進(jìn)行測定。取鋰標(biāo)準(zhǔn)溶液，用水稀釋成鋰質(zhì)量濃度在0.4～2.0 μg·mL-1范圍內(nèi)的溶液作為標(biāo)準(zhǔn)溶液，并繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線；同法用水稀釋格氏試劑作為供試品溶液；在670.8 nm的波長處分別測定，并根據(jù)外標(biāo)法進(jìn)行計(jì)算。結(jié)果表明，該方法操作簡單、快捷，檢測結(jié)果準(zhǔn)確度高、精密度好。

Turbo格氏試劑；鋰質(zhì)量濃度；原子吸收分光光度法

格氏試劑是由法國化學(xué)家格林尼亞于1900年所發(fā)現(xiàn)，因此又被稱為“格林尼亞試劑”。由于格氏試劑具有合成原料經(jīng)濟(jì)易得、參與反應(yīng)活性高等特點(diǎn)，格式試劑成為有機(jī)合成中常用的有機(jī)金屬試劑，在藥物或者藥物中間體的合成中得到廣泛應(yīng)用。

由于格氏試劑的高活性，傳統(tǒng)的合成格氏試劑的方法在制備含多官能團(tuán)的格氏試劑時(shí)往往會遇到各種局限，為解決格氏試劑和各類官能團(tuán)的兼容問題，Knochel小組以氯化鋰作為促進(jìn)劑，開創(chuàng)性地實(shí)現(xiàn)了含多官能團(tuán)格氏試劑的合成。由于Knochel小組在格氏試劑合成與應(yīng)用方面杰出的貢獻(xiàn)，通常將含氯化鋰的格氏試劑稱為Knochel型格氏試劑或Turbo格氏試劑[1]。與傳統(tǒng)的格氏試劑相比，Turbo格氏試劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性不僅包括外觀、密度、鎂質(zhì)量濃度、有機(jī)堿質(zhì)量濃度等，還應(yīng)包括鋰質(zhì)量濃度，而鋰質(zhì)量濃度的測定文獻(xiàn)少有報(bào)道。本文選取Turbo格氏試劑中常用的異丙基氯化鎂氯化鋰為例，對其鋰質(zhì)量濃度進(jìn)行方法開發(fā)與方法學(xué)驗(yàn)證工作，旨在更有效地控制Turbo格氏試劑的質(zhì)量，保證格氏反應(yīng)的順利、有效的進(jìn)行，滿足醫(yī)藥企業(yè)對于Turbo格氏試劑質(zhì)量控制的要求。

鋰質(zhì)量濃度的測定方法包括重量法、滴定法、分光光度法、原子吸收分光光度法、電感耦合等離子體原子發(fā)射質(zhì)譜法（ICP-MS）等。重量法和滴定法測定精度不高，操作誤差較大[2]；分光光度法需對測定樣品進(jìn)行衍生前處理，操作復(fù)雜[3]；ICP-MS作為一個(gè)新興的檢測手段，適合痕量成分的分析，不適合常量鋰的檢測，且儀器設(shè)備較為昂貴[4]。因此本文采用原子吸收分光光度法對異丙基氯化鎂氯化鋰的鋰質(zhì)量濃度進(jìn)行測定[5]。

1 儀器與材料

240FSAA型原子吸收分光光譜儀，安捷倫科技有限公司；鋰空心陰極燈；鋰標(biāo)準(zhǔn)溶液，質(zhì)量濃度1 000 μg·mL-1，國標(biāo)（北京）檢驗(yàn)認(rèn)證有限公司；AR級四氫呋喃，科密歐化學(xué)試劑有限公司；純凈水，杭州哇哈哈集團(tuán)有限公司；異丙基氯化鎂氯化鋰的四氫呋喃溶液，批號20180409，廣州諾微生物科技有限公司；異丙基氯化鎂氯化鋰的四氫呋喃溶液，批號191029、190225、180820，紹興上虞華倫化工有限公司。

2 方法

2.1 試驗(yàn)方法

所采用的試驗(yàn)方法為標(biāo)準(zhǔn)曲線法，即用純試劑配制成各種質(zhì)量濃度的標(biāo)準(zhǔn)溶液后先測定其光譜線的強(qiáng)度，繪出質(zhì)量濃度與光譜強(qiáng)度的標(biāo)準(zhǔn)曲線，然后測定未知質(zhì)量濃度樣品的光譜強(qiáng)度并通過曲線查出樣品的質(zhì)量濃度，計(jì)算樣品質(zhì)量濃度。

原子吸收分光光度法（中國藥典2020年版第四部通則0406），鋰空心陰極燈，波長670.8 nm。

2.2 溶液的制備

2.2.1 10 μg·mL-1鋰標(biāo)準(zhǔn)溶液貯備液

精密量取1.0 mL鋰標(biāo)準(zhǔn)溶液置于100 mL容量瓶中，加水稀釋定容至刻度。

2.2.2 供試品溶液

精密量取異丙基氯化鎂氯化鋰1.0 mL置于 250 mL容量瓶中，用水稀釋定容至刻度，搖勻；再精密量取1.0 mL置于25 mL容量瓶中，加水稀釋定容至刻度，搖勻。

2.2.3 空白溶液

精密量取1.0 mL四氫呋喃溶液置于250 mL容量瓶中，用水稀釋至定容，搖勻；再精密量取1.0 mL置于25 mL容量瓶中，加水稀釋定容至刻度，搖勻。

2.2.4 標(biāo)準(zhǔn)曲線溶液的制備

精密量取10 μg·mL-1鋰標(biāo)準(zhǔn)溶液貯備液，用水稀釋成質(zhì)量濃度分別為0.4、0.8、1.2、1.6、2.0 μg·mL-1的標(biāo)準(zhǔn)溶液。

2.3 標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制

依次進(jìn)樣，記錄吸收值，以質(zhì)量濃度（μg·mL-1）為橫坐標(biāo)，吸收值（Abs）為縱坐標(biāo)，計(jì)算得到回歸方程，并確定其線性關(guān)系。

2.4 干擾試驗(yàn)

按照2.2配制取空白溶劑（水）、空白溶液，按2.1測定方法進(jìn)行測定，并記錄吸收值。

2.5 精密度試驗(yàn)

按照2.2配制供試品溶液，并連續(xù)進(jìn)樣6針供試品溶液，并記錄吸收值。

2.6 重復(fù)性試驗(yàn)

取同一批次樣品，按照2.2項(xiàng)下溶液制備供試品溶液，精密量取標(biāo)準(zhǔn)曲線溶液與供試品溶液，照2.1確定的鋰質(zhì)量濃度測定方法測定，并計(jì)算供試品中鋰質(zhì)量濃度。

2.7 中間精密度

與重復(fù)性試驗(yàn)取同一批次異丙基氯化鎂氯化 鋰-氯化鋰四氫呋喃溶液，于不同日期、不同操作人重復(fù)重復(fù)性試驗(yàn)操作，并計(jì)算結(jié)果。

2.8 溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)

取配制的供試品溶液，在室溫0、1、1.5、2、4、6、8 h后分別測得吸收值，并計(jì)算結(jié)果。

2.9 準(zhǔn)確度試驗(yàn)

分別配制不同質(zhì)量濃度的回收率溶液，精密量取異丙基氯化鎂-氯化鋰四氫呋喃溶液0.8、1.0、 1.2 mL各3份，按2.2溶液配制項(xiàng)下供試品配制方法配制回收率溶液，記錄吸收值，計(jì)算樣品中鋰質(zhì)量濃度，并計(jì)算結(jié)果。

2.10 樣品檢測

取不同廠家不同批次異丙基氯化鎂-氯化鋰四氫呋喃溶液配制供試品溶液，測定吸收值，計(jì)算樣品鋰質(zhì)量濃度。

3 結(jié)果與討論

3.1 標(biāo)準(zhǔn)曲線

根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線實(shí)驗(yàn)得到回歸方程：

Abs=0.137 73+0.002 22，=0.999 9。 （1）

其質(zhì)量濃度在0.4～2.0 μg·mL-1范圍內(nèi)呈良好的線性關(guān)系，繪出標(biāo)準(zhǔn)曲線如圖1所示。

圖1 鋰質(zhì)量濃度與吸收強(qiáng)度相對應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)曲線

3.2 干擾試驗(yàn)

干擾試驗(yàn)結(jié)果表明空白溶劑與空白溶液均不干擾鋰的質(zhì)量濃度測定，具體結(jié)果如表1所示。

表1 干擾試驗(yàn)結(jié)果

3.3 精密度試驗(yàn)

精密度試驗(yàn)結(jié)果詳見表2。結(jié)果表明，供試品溶液6針吸收值值小于1.0%，儀器精密度良好。

表2 精密度試驗(yàn)結(jié)果

3.4 重復(fù)性試驗(yàn)

重復(fù)性試驗(yàn)結(jié)果詳見表3。結(jié)果表明，鋰質(zhì)量濃度平均值為10.985 6 g·L-1，值小于1.0%，此方法重復(fù)性良好。

表3 重復(fù)性試驗(yàn)結(jié)果

3.5 中間精密度

中間精密度結(jié)果見表4。結(jié)果表明，12份樣品鋰質(zhì)量濃度結(jié)果值小于1.0%，此方法中間精密度良好。

3.6 溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)

溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果詳見表5。結(jié)果表明，供試品溶液在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)測得的吸收值小于1.0%，供試品溶液室溫放置8 h內(nèi)穩(wěn)定。

表4 中間精密度試驗(yàn)結(jié)果

表5 溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果

3.7 準(zhǔn)確度試驗(yàn)

準(zhǔn)確度試驗(yàn)結(jié)果詳見表6。結(jié)果表明，9份不同質(zhì)量濃度的回收率溶液測得鋰質(zhì)量濃度值為2.68%，此方法的準(zhǔn)確度良好。

表6 準(zhǔn)確度試驗(yàn)結(jié)果

3.8 樣品檢測

不同廠家不同批次樣品的鋰質(zhì)量濃度檢測結(jié)果如表7所示。

4 結(jié) 論

上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，用原子吸收分光光度法能夠建立格氏試劑中的鋰質(zhì)量濃度測定方法，并通過標(biāo)準(zhǔn)曲線法對格氏試劑中的鋰質(zhì)量濃度進(jìn)行了有效的定量測定。方法經(jīng)過了系統(tǒng)的方法學(xué)驗(yàn)證，隨后對不同廠家及批次的樣品進(jìn)行了檢測。

表7 樣品檢測檢驗(yàn)結(jié)果

相對標(biāo)準(zhǔn)偏差遠(yuǎn)低于規(guī)范要求；準(zhǔn)確度高，結(jié)果均在保證值范圍；測試方法簡便快速，方法檢出限符合規(guī)定，滿足藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量控制的各項(xiàng)相關(guān)要求。

［1］劉雨燕，方燁汶，張莉，等.LiCl促進(jìn)的多官能團(tuán)格氏試劑的制備及應(yīng)用研究進(jìn)展[J].有機(jī)化學(xué)，2014，34（8）：1523-1541.

［2］鄒菁，張進(jìn)棠. 氯酸鋰電解液中高氯酸鋰的分光光度測定[J]. 無機(jī)鹽工業(yè)，1998（5）：40-41．

［3］奧斯特羅什科.鋰的化學(xué)和工藝學(xué)[M].北京：中國工業(yè)出版社，1965．

［4］張建偉，劉苗，金紅. ICP-MS法檢測水中鋰、鍶、鈷、釩、硼的方法研究[J]. 住宅產(chǎn)業(yè)，2019（11）：61-64.

［5］樊晉花. 鋰檢測方法的研究[J]. 河北陶瓷，1995（2）：43-44．

Determination of Lithium Mass Concentration in Turbo Grignard Reagent by Atomic Absorption Spectrophotometry

1,1,2,1,2,1*

（1. Tonghua Dongbao Pharmaceutical Co., Ltd., Tonghua Jilin 134123, China;2. Beijing Dongbao Biotechnology Co., Ltd., Beijing 101102, China）

The mass concentration of lithium in a turbo Grignard reagent isopropyl magnesium chloride lithium chloride was determined by atomic absorption spectrophotometry.The lithium standard solution was diluted with water to the mass concentration of 0.4～2.0 μg·mL-1as the standard solution,and the standard curve was drawn, the Grignard reagent was diluted with water as the test solution, the test solution was determined at the wavelength of 670.8 nm, and its mass concentration was calculated according to the external standard method. The results show the method is simple and fast, the results of the method is accuracy and precision.

Turbo Grignard reagent; Lithium; Atomic absorption spectrophotometry

吉林省省級醫(yī)藥健康產(chǎn)業(yè)發(fā)展專項(xiàng)資金項(xiàng)目（項(xiàng)目編號：20180311067YY）。

2021-06-22

王?。?993-），女，吉林省通化市人，助理工程師， 2016年畢業(yè)于吉林農(nóng)業(yè)科技學(xué)院，研究方向：藥物質(zhì)量研究。

王廣祁（1988-），男，中級工程師，碩士研究生，研究方向：藥物質(zhì)量研究。

O657.31

A

1004-0935（2022）01-0139-04