左楊，柳景政，王磊

維生素C咀嚼片的關鍵性工藝研究

左楊1，柳景政2，王磊3

東北制藥集團供銷有限公司，遼寧 沈陽 110026； 2. 東北制藥集團股份有限公司，遼寧 沈陽 110026；3. 東北制藥集團沈陽第一制藥有限公司，遼寧 沈陽 110026）

針對現(xiàn)有維生素C咀嚼片的工藝進行優(yōu)化，減少制粒整粒過程。利用現(xiàn)有的原輔料粒徑和物理參數(shù)開發(fā)適合粉末直壓工藝的條件，經(jīng)試驗最終確定了適合粉末直壓工藝化的工藝參數(shù)。工藝中的總混料具有良好的可壓性、流動性和穩(wěn)定性，進一步優(yōu)化了原有的生產(chǎn)工藝，為咀嚼片制備工藝探索提供科學的理論基礎。

維生素C；粉末直壓；咀嚼片

維生素C是人體所必須的維生素[1-3]，其具有良好的還原性和抗氧化性，能清除氧自由基[4-6]，對延緩衰老起到重要作用。除此之外，維生素C還能與有致癌物質(zhì)亞硝酸鹽作用，從而阻止亞硝胺的合成，降低致癌物質(zhì)的引入。維生素C有一定的抗病毒效果，公認的機理為維生素C可增強白細胞的吞噬能力，從而誘導人體產(chǎn)生干擾素[7]，所以就能阻礙細菌或病毒的繁殖。維生素C能有效地阻礙RNA和DNA噬菌體病毒的復制，維生素C還可以與細菌內(nèi)毒素中和，促進抗體形成[8]。由于維生素C有以上諸多獲益，因此人們大量地開發(fā)維生素C保健品以及保健食品。而維生素C的較高的吸濕性和易氧化性的特點，使得開發(fā)維生素C的劑型如普通素片的存儲變得非常困難[9-11]，所以開發(fā)維生素C咀嚼片顯得十分必要和合理。本文通過原有的生產(chǎn)工藝，通過干法制粒、整粒到總混壓片環(huán)節(jié)進行系統(tǒng)化的優(yōu)化，減少其中制粒和整粒過程，通過粉末直壓的方式對總混料進行壓片，降低了人工成本，還能減少生產(chǎn)環(huán)節(jié)。

1 儀器與試藥

微晶纖維素，批號c2020106，日本旭成化成株式會社；橙味香精，批號2020032506，江蘇天寧香精香料有限公司；乳糖，批號61951102210626043，上海華茂藥業(yè)有限公司；硬脂酸鎂，批號20210509，遼寧澳達制藥有限公司；甘露醇，批號2002301201218008石家莊華旭藥業(yè)有限責任公司；維生素C對照品，批號100425-201504，中檢院。SWH-20型三維混合機，中南制藥機械；LC-20A液相色譜儀，日本島津。

2 方法和結果

2.1 處方篩選

根據(jù)德國VIKKI公司維生素C咀嚼片的組成開發(fā)設計優(yōu)化原有的工藝路線，根據(jù)口味調(diào)整適合國人的香精用料，這里選取橙味香精，而原料選用東北制藥集團生產(chǎn)的維生素C，以口感較好的甘露醇和乳糖作為主要填充劑，MCC作為粉末直壓工藝里的關鍵性輔料，在本處方里作為干黏合劑使用。因為是咀嚼片，所以不需要選用崩解劑。

因為原有的批號為藥品批號，所以按照15版藥典要求和穩(wěn)定性考察辦法對維生素C原料和輔料按1∶5的比例進行研究，試驗結果見表1。

表1 原輔料相容性研究

根據(jù)原輔料相容性研究原則開展研究，從表1中能夠得出，在5倍輔料于原料的實驗結果中雜質(zhì)和含量幾乎沒有變化，符合指導原則中的要求。

2.2 處方用量篩選

根據(jù)上述的原輔料相容性結果和對參比制劑的說明書和文獻的查閱進行處方研究。對相關文獻報道進行處方剖析，并根據(jù)咀嚼片的特點設計開發(fā)自制制劑的理論片重為1.82 g，考察自制制劑的外觀、總混料流動性、脆碎度、可壓性、口感和含量，維生素C咀嚼片處方考察試驗設計如表2所示。

工藝流程：將處方量的維生素C與輔料分別進行粉碎并過50目（0.27 mm）篩，然后按照稱量配料→混合→加入潤滑劑→總混→壓片→質(zhì)檢→包裝產(chǎn)業(yè)化工藝，依據(jù)處方1至處方3開展工藝研究。按照等量遞加的原則進行投料，硬脂酸鎂最后加入到總混料中。以粉末直壓的方式進行壓片，對外觀、口感、含量、有關物質(zhì)、脆碎度、休止角進行全方面的評價。

表2 維生素C咀嚼片處方考察試驗設計

表3 維生素C咀嚼片的處方篩選結果

從表3的測定結果可以得出，處方3產(chǎn)品外觀光潔，口感清甜可口，未出現(xiàn)斷裂、龜裂及粉碎的現(xiàn)象，含量符合要求。休止角34°，其具有良好的流動性，所以選擇處方3作為本次處方篩選的最終處方。因為粉末直壓工藝要求總混料具有良好的流動性。

2.3 對維生素C咀嚼片進行穩(wěn)定性試驗觀察

對確定的處方3進行中試規(guī)模的放大試驗，開展工藝化驗證，并對具有代表性的工藝化驗證批次的產(chǎn)品進行穩(wěn)定性實驗性。模擬參比制劑雙鋁包裝，穩(wěn)定性試驗箱在溫度40±2 ℃與濕度75%±5%的條件下進行6個月的加速試驗考察。按照2015版中國藥典的要求，對形狀、口感、有關物質(zhì)、含量等進行檢測，試驗結果見表4至表6。

表4 維生素C咀嚼片VC-1穩(wěn)定性考察結果

表5 維生素C咀嚼片VC-2穩(wěn)定性考察結果

表6 維生素C咀嚼片VC-3穩(wěn)定性考察結果

3 討論

3.1 原輔料相容性考察

查閱參比制劑的相關處方文獻、專利、說明書等資料，開發(fā)自制制劑的基本組成，并對處方中的原輔料按照ICH中對原輔料相容性的指導原則進行考察試驗，考察結果良好。

3.2 維生素C咀嚼片關鍵性工藝

為提升維生素C咀嚼片的生產(chǎn)工藝效率，減少制粒和整理過程，使用微晶纖維素來增加總混料的結合力；調(diào)整總混料的休止角的范圍，使得總混料適合粉末直壓工藝的關鍵性技術指標。

3.3 工藝驗證結果符合2015藥典要求

按照設計的處方，放大三批維生素C咀嚼片，經(jīng)檢測質(zhì)量符合2015版中國藥典要求。

4 結 論

開發(fā)設計了維生素C咀嚼片新劑型，提高了患者的依從性。從適合兒童、孕婦、老年人這些特殊人群的使用實際進行工藝開發(fā)，在生產(chǎn)工藝上大膽嘗試粉末直壓這一流行的生產(chǎn)技術，并以總混料的流動性作為適合直壓技術的突破口，以休止角作為流動性測量的重要參數(shù)。節(jié)省干法制粒到整粒這一傳統(tǒng)工序，以黏合劑微晶纖維素為主要直壓的輔料參與壓制。工藝驗證三批的維生素C咀嚼片，經(jīng)穩(wěn)定性考察后，完全符合2015版中國藥典要求，為下一步的藥學申報提供科學的數(shù)據(jù)支持。

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Study on the Key Technology of Vitamin C Chewable Tablets

1,2,3

（1. Northeast Pharmaceutical Group Supply & Marketing Co., Ltd., Shenyang Liaoning 110026, China;2. Northeast Pharmaceutical Group Co., Ltd., Shenyang Liaoning 110026, China;3. Northeast Pharmaceutical Group Shenyang First Pharmaceutical Co., Ltd., Shenyang Liaoning 110026, China)

The existing technology of vitamin C chewable tablets was optimized to reduce the process of granulation and grading. The existing particle size and physical parameters of raw and auxiliary materials were used to develop suitable conditions for powder direct pressing process. After the experiments, the process parameters suitable for the powder direct pressing process were finally determined. The total mixture in the process had good compressibility, fluidity and stability, the original production process was further optimized, providing a scientific theoretical basis for the exploration of the preparation process of chewable tablets.

Vitamin C; Direct powder pressingr; Chewable tablet

2021-07-14

左楊（1983-），男，遼寧省黑山縣人，中級工程師，研究方向：藥物制劑與藥品管理。

TQ460.6

A

1004-0935（2022）01-0031-03