王磊，左楊，柳景政，楊柳

磷霉素鈣分散片的關(guān)鍵性工藝研究

王磊1，左楊2，柳景政3，楊柳1

（1. 東北制藥集團(tuán)沈陽(yáng)第一制藥有限公司，遼寧 沈陽(yáng) 110026； 2. 東北制藥集團(tuán)供銷有限公司，遼寧 沈陽(yáng) 110026；3. 東北制藥集團(tuán)股份有限公司，遼寧 沈陽(yáng) 110026）

針對(duì)磷霉素鈣生物利用度不高的問(wèn)題，原料以微粉化的方式增加其生物利用度，并以粉末直壓的生產(chǎn)工藝方式生產(chǎn)磷霉素鈣分散片。以性狀、溶出度、有關(guān)物質(zhì)、含量等一些列的關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)對(duì)其穩(wěn)定性進(jìn)行了考察，穩(wěn)定性存放的測(cè)試結(jié)果完全符合中國(guó)藥典的要求。

磷霉素鈣；粉末直壓；微粉化

磷霉素鈣作為廣譜抗生素的一種，具有較強(qiáng)的殺菌能力，敏感于大腸桿菌、沙雷菌屬金黃色葡萄球菌、肺炎球菌[1-4]。磷霉素鈉的結(jié)構(gòu)式與磷酸烯醇丙酮酸相似，同時(shí)競(jìng)爭(zhēng)轉(zhuǎn)移酶，使得原有的細(xì)菌細(xì)胞壁的合成受阻礙導(dǎo)致其死亡。

磷霉素鈣最早期是由默沙東和西班牙CEPA公司在1967年西班牙土壤的鏈絲菌中發(fā)現(xiàn)的[5]，1975年在西班牙首先投入工業(yè)化生產(chǎn)，在其之后的幾年意大利和德國(guó)也陸續(xù)開始了工業(yè)化生產(chǎn)[6-8]，1980年明治公司的產(chǎn)品在日本上市[9]?？诜酌顾剽}鹽適用于敏感菌所致輕、中度感染，如皮膚軟組織感染、尿路感染及腸道感染等[10]。靜脈給藥可用于肺部感染、腹膜炎、敗血癥及骨髓炎等較重感染，嚴(yán)重病例宜與β內(nèi)酰胺類或氨基糖苷類聯(lián)合應(yīng)用[11-13]。

本文以《化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》和ICH Q1A(R2)為依據(jù)開展磷霉素鈣分散片的處方研究。以實(shí)際工業(yè)化路線為主線，對(duì)適合大生產(chǎn)工藝的關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)進(jìn)行多次嘗試。最后通過(guò)干黏合劑MCC作為填充劑和崩解劑的特性，輔以少量的CCMC-Na作為崩解劑的處方開展研究。為減少制粒和整理的工序，以粉末直壓的壓片方式開發(fā)出的磷霉素鈣分散片的劑型。本處方的特點(diǎn)是充分利用分散片劑型，讓API快速分解滲透，并在短時(shí)間內(nèi)迅速達(dá)到治療濃度，起到較好的治療效果。

1 實(shí)驗(yàn)部分

試藥：微晶纖維素，批號(hào)c2020104，日本旭成化成株式會(huì)社；橙味香精，批號(hào)2020032501，江蘇天寧香精香料有限公司；交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，批號(hào)TM17830935，德國(guó)JRS公司；硬脂酸鎂，批號(hào)20200309，遼寧澳達(dá)制藥有限公司；磷霉素鈣對(duì)照品，中檢院，批號(hào)0351-200001。

儀器：溶出試驗(yàn)儀，天大天發(fā)公司；LC-20A液相色譜儀，日本島津。

2 方法和結(jié)果

2.1 處方篩選

根據(jù)原研廠家日本明治精工制藥有限公司生產(chǎn)的磷霉素鈣片的說(shuō)明書和相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，選用主要的輔料：崩解劑選用德國(guó)進(jìn)口的CCMC-Na；填充金選用日本進(jìn)口的 MCC。藥用級(jí)別的輔料為：聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素；食品級(jí)輔料為：橙味香精。

原輔料相容性實(shí)驗(yàn)：根據(jù)2015版中國(guó)藥典化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則和ICH Q1A(R2)中的要求對(duì)磷霉素鈣進(jìn)行相容性和穩(wěn)定性考察，結(jié)果如表1所示。

表1 原輔料相容性實(shí)驗(yàn)

從表1中可以看出，在4倍量于輔料中結(jié)果中的有關(guān)物質(zhì)和含量均符合指導(dǎo)原則中的標(biāo)準(zhǔn)。

2.2 處方用量篩選

根據(jù)參比制劑的說(shuō)明書和相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道進(jìn)行處方剖析，并根據(jù)分散片特點(diǎn)確定仿制制劑的片重約0.682 g，并采用日本進(jìn)口的MCC作為黏合劑和填充劑，以德國(guó)進(jìn)口CCMC-Na作為崩解劑。根據(jù)原輔料相容性實(shí)驗(yàn)結(jié)果，采用粉末制藥的創(chuàng)新技術(shù)進(jìn)行壓片，查看仿制制劑的外觀、流動(dòng)性、脆碎度、可壓性、分散均勻性和含量，如表2所示。

表2 處方考察優(yōu)化試驗(yàn)

產(chǎn)業(yè)化工藝：按等量遞加的原則，將密度小的輔料少量添加和處方量的原料添加在同一料槽中，要求在添加之前，將原料微分化處理后直接添加無(wú)需過(guò)篩，少量多次的加入潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂，一起倒入混料機(jī)，總混的中間產(chǎn)品出來(lái)以粉末直壓的方式壓片，送檢。

磷霉素鈣的處方篩選結(jié)果如表3所示。由表3的實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出，MCC作為黏合劑和填充劑、CCMC-Na作為崩解劑，處方3仿制制劑的分散均勻性更好，而脆碎度基本沒有變化，而休止角變小，流動(dòng)性更好，非常適合壓片環(huán)節(jié)的操作，為以后更好的產(chǎn)業(yè)化提供了前提保障，由此選用處方3為最終的處方量。

表3 磷霉素鈣的處方篩選結(jié)果

2.3 磷霉素鈣分散片的穩(wěn)定性試驗(yàn)考察

根據(jù)最終的處方優(yōu)化后的結(jié)果開展孵化放大實(shí)驗(yàn)，并按2015版中國(guó)藥典考察的溫濕度進(jìn)行加速試驗(yàn)，并保持考察結(jié)果為上報(bào)CDE做好準(zhǔn)備。為達(dá)到參比制劑的包裝要求，本項(xiàng)目所用包裝為鋁包裝，考察結(jié)果見表4至表6。

表4 第一批磷霉素鈣分散片的穩(wěn)定性試驗(yàn)考察

表5 第二批磷霉素鈣分散片的穩(wěn)定性試驗(yàn)考察

表6 第三批磷霉素鈣分散片的穩(wěn)定性試驗(yàn)考察

2.4 質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)考察

按照《普通口服固體制劑溶出曲線測(cè)定與比較指導(dǎo)原則》考察磷霉素鈣分散片質(zhì)量一致性。參比制劑和仿制制劑在水介質(zhì)中，以50 r·min-1攪拌，考察二者的溶出行為一致性，結(jié)果如圖1所示。

由圖1中可以看出，參比制劑與仿制制劑在 15 min之前均已釋放85%以上，由《普通口服固體制劑溶出曲線測(cè)定與比較指導(dǎo)原則》中的仿制藥體外溶出釋放比較，可得仿制制劑批號(hào)為lmsg-1磷霉素鈣分散片與參比制劑在水介質(zhì)中的體外溶出一致。

圖1 溶出曲線

3 討論

通過(guò)剖析原研處方，設(shè)計(jì)了仿制制劑的組成，并根據(jù)2015版中國(guó)藥典化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則和ICH Q1A(R2)中的要求對(duì)磷霉素鈣進(jìn)行相容性和穩(wěn)定性考察，試驗(yàn)結(jié)果良好。

為進(jìn)一步提高磷霉素鈣的生物利用率，本文采用了對(duì)原料微粉化的前處理并采用等量遞加的原則進(jìn)行投料，合理地利用了MCC干黏合劑特點(diǎn)，開發(fā)具有特色的分散片。

創(chuàng)造性地提出粉末直壓工藝在產(chǎn)業(yè)化的應(yīng)用，剔除常規(guī)制藥工藝中必須做的制粒、整理環(huán)節(jié)，在現(xiàn)代制藥中提高了生產(chǎn)效率并減低了應(yīng)用成本。

仿制制劑與參比制劑的質(zhì)量一致性研究結(jié)果一致，為臨床生物等效性研究提供了基礎(chǔ)的數(shù)據(jù)支持。

4 結(jié) 論

本文通過(guò)剖析原研的處方，查找原研的專利，從釋放度的角度，研究速釋制劑。按照質(zhì)量一致性比較原則，在15 min前釋放度達(dá)到85%的時(shí)候不用比較F2因子，視為相似。針對(duì)該速釋制劑，從有利于提高生物利用度的角度開展磷霉素鈣分散片工藝的關(guān)鍵屬性的研究。首先在處方的篩選上選取以干黏合劑著稱的MCC作為填充劑和黏合劑使用，并在生產(chǎn)工藝上減少了繁瑣的制粒和整粒工藝步驟，因?yàn)樵诠に嚨闹虚g控制上采用休止角測(cè)量總混的堆密度，如果堆密度合格，就將該總混料直接粉末直壓，這樣既提高生產(chǎn)效率，又降低成本。而在質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)中，產(chǎn)品的溶散行為與參比制劑一致。

［1］王穎，宋寧，李繼紅.磷霉素治療銅綠假單胞菌感染研究進(jìn)展[J].河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2018，39（9）：1112-1116.

［2］劉雪峰，樊寶娟，王小亮，等.磷霉素鈣口服制劑有關(guān)物質(zhì)測(cè)定方法的建立[J].西北藥學(xué)雜志，2014，29（6）：589-592．

［3］劉晨芳，劉莎. 混旋磷霉素鈣合成新工藝[J].廣州化工，2014，42（14）：187-188．

［4］陳艾東，賈元威，梁大虎，等.磷霉素鈣分散片人體生物等效性研究[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2013，11（34）：344-346.

［5］楊柳，趙鼎，朱雪媞，田志豪.吡拉西坦分散片處方的工藝研究[J].遼寧化工，2021，50（3）：326-327．

［6］劉洪杰，周鵬.氨氯地平分散片的產(chǎn)業(yè)化研究[J].遼寧化工，2020，49（12）：1484-1485.

［7］陳艾東，賈元威，梁大虎，等.磷霉素鈣分散片人體生物等效性研究[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2013，11（34）：344-346.

［8］陳紅. 基于NMR的磷霉素類藥物的質(zhì)量控制[D].武漢：武漢工程大學(xué)，2015.

［9］劉心霞，李黎，袁世英，等.液-質(zhì)聯(lián)用法測(cè)定人血漿中磷霉素的濃度及其應(yīng)用[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2010，30（18）：1567-1570.

［10］周聯(lián)波，邢丹，劉輝.磷霉素臨床應(yīng)用研究的新進(jìn)展（三）——磷霉素與其他藥物合用的臨床療效[J].中國(guó)社區(qū)醫(yī)師，2010，26（34）：11.

［11］本刊編輯部.磷霉素臨床應(yīng)用指導(dǎo)[J].中國(guó)社區(qū)醫(yī)師，2010，26（17）：28.

［12］肇麗梅，孫亞欣，邱楓，等.磷霉素鈣在中國(guó)健康志愿者體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)[J].中國(guó)藥學(xué)雜志，2008（20）：1585-1587.

［13］包宇.磷霉素合理使用的探討[J].中國(guó)社區(qū)醫(yī)師，2004（5）：29.

Study on the Key Technology of Fosfomycin Calcium Dispersible Tablet

1,2,3,1

（1. Northeast Pharmaceutical Group Shenyang First Pharmaceutical Co., Ltd., Shenyang Liaoning 110026, China;2. Northeast Pharmaceutical Group Co., Ltd., Shenyang Liaoning 110026, China;3. Northeast Pharmaceutical Group Supply & Marketing Co., Ltd., Shenyang Liaoning 110026, China）

In view of the low bioavailability of fosfomycin calcium, raw materials were micronized to increase its bioavailability, and fosfomycin calcium dispersible tablets were produced by powder direct compression production process. The stability was investigated by some key quality parameters, such as character, dissolution, related substances, content, etc. The test results of stable storage completely met the requirements of Chinese Pharmacopoeia.

Fosfomycin calcium; Direct powder pressing; Micronization

2021-06-28

王磊（1984-），男，吉林省德惠市人，工程師，2008年畢業(yè)于吉林化工學(xué)院過(guò)程裝備與控制工程專業(yè)，研究方向：藥物質(zhì)量研究。

TQ460.6

A

1004-0935（2022）01-0022-03