呂正敏，王玉軍，馮利艷，梁志敏

溶析結(jié)晶法提純卡前列甲酯的研究

呂正敏，王玉軍，馮利艷，梁志敏

（東北制藥集團股份有限公司，遼寧 沈陽 110027）

采用溶析結(jié)晶法對卡前列甲酯粗品進行提純，考察了結(jié)晶溶劑、結(jié)晶溫度、溶劑比例對提純效果的影響，并確定了最佳條件。研究結(jié)果表明: 溶析結(jié)晶法提純后，卡前列甲酯純度明顯提高，且收率高。

溶析結(jié)晶；提純；溶劑；收率

前列腺素（PGs）是一類具有多種生理活性的重要的內(nèi)源性產(chǎn)物。1930年，美國科學(xué)家Von Eluer發(fā)現(xiàn)前列腺素類化合物并對其進行命名。1962年，Bergstorm提純制備了兩種前列腺素類的純品，分別為PGF1和PGF2，并確定了它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)。1969年，Willis提出PGs是體內(nèi)的一種炎癥介質(zhì)。隨后，PGs的生理活性、藥理活性均受到深入的研究。PGs在各種生物組織中含量極低，為了滿足人類對前列腺素的需要，科學(xué)家們進行了大量的研究。有報道顯示，20世紀(jì)60年代人們從一種生長于加勒比海的柳珊瑚中發(fā)現(xiàn)了前列腺素15(R)-PGA2及其衍生物，緊接著又從另一變種柳珊瑚中發(fā)現(xiàn)了與哺乳動物同源的且生理活性相同的15(S)-PGA2及其甲酯，盡管該物質(zhì)的生理活性較差，但因為其可以很容易的轉(zhuǎn)化為活性較高的PGF2α和PGE2，這一發(fā)現(xiàn)仍然大大鼓舞了研究者們。但是，從天然產(chǎn)物中提取前列腺素還只是一種可能性，現(xiàn)階段，人們獲取前列腺素的主要途徑依舊為人工合成[1-2]。

PGs的結(jié)構(gòu)特征為：具有1個五元脂環(huán)和2個側(cè)鏈，分別為上側(cè)鏈（α鏈）7個碳和下側(cè)鏈 （ω鏈）8個碳。可以根據(jù)分子中不同的五元脂環(huán)將PGs分為A、B、C、D、E、F等類型，分別用PGA、PGB……PGF表示。分子中側(cè)鏈的雙鍵數(shù)目則標(biāo)在字母的右下角，例如PGE2(1)，再根據(jù)脂環(huán)上9-位羥基立體結(jié)構(gòu)，在命名時在數(shù)字后加上α、β，如PGF2α(2)[3]。PGs的結(jié)構(gòu)式如圖1所示。

卡前列甲酯結(jié)構(gòu)式見圖2，商品名卡孕栓，是前列腺素PGF2α的衍生物，1993年在國內(nèi)上市，屬于國家一類新藥。它能引起子宮平滑肌收縮，從而達到預(yù)防和治療產(chǎn)婦產(chǎn)后出血，終止早、中期妊娠的作用。自上市以來就在我國的婦產(chǎn)科領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用。經(jīng)過多年的臨床應(yīng)用，產(chǎn)品的有效性和安全性也得到了臨床醫(yī)生的廣泛認(rèn)可。2020年，新版的《卡前列甲酯臨床應(yīng)用專家共識》發(fā)布。該共識可以為臨床醫(yī)生提供臨床用藥指導(dǎo)和參考。可見該藥物在臨床上的應(yīng)用和價值正在臨床實踐中不斷提升[4-5]。

圖2 卡前列甲酯結(jié)構(gòu)式

由于卡前列甲酯的合成工藝復(fù)雜，常規(guī)的分離手段很難得到高純度的光學(xué)純物質(zhì)，因此，采用了制備液相分離技術(shù)對其進行分離、提純，并且得到了令人滿意的分離效果。在對純化餾分的后處理方面，YANKEE[6]等采用乙醚-正己烷進行重結(jié)晶，收率為57%，收率較低，導(dǎo)致生產(chǎn)成本過高，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。李春亮[7]和林炳昌[8]等使用乙醚-正己烷為重結(jié)晶溶劑，在-18～-22 ℃下析晶24 h制得卡前列甲酯?？梢钥闯觯壳暗慕Y(jié)晶工藝溶劑用量大，收率低，并且析晶時間長，均不利于工業(yè)化生產(chǎn)。為此，需要開發(fā)出一種新的析晶方法來適合工業(yè)化生產(chǎn)。

結(jié)晶是指固體物質(zhì)以晶體形式從熔融物、溶液、蒸汽中析出的過程，在材料、精細化工、染料、醫(yī)藥等領(lǐng)域中都包括這一基本操作。結(jié)晶通常被分為4類，分別為熔融結(jié)晶、溶液結(jié)晶、升華、沉淀。溶析結(jié)晶屬于溶液結(jié)晶的范疇，是一種較為常用的結(jié)晶方式。溶析結(jié)晶是指將溶質(zhì)溶解于水中或者其他有機溶劑中，然后再向該體系中加入能與體系中原有溶劑互溶的另一種溶劑，使得溶質(zhì)的溶解度降低，從而析出固體的結(jié)晶方式。原有溶劑被稱為主溶劑，后加入的溶劑被稱為沉淀劑或溶析劑。溶析結(jié)晶的原理是通過溶析劑和含有待結(jié)晶物質(zhì)的溶液混合后產(chǎn)生過飽和度，使得待結(jié)晶物質(zhì)析出。隨著對溶析結(jié)晶技術(shù)的深入研究，人們發(fā)現(xiàn)溶析結(jié)晶尤其適合熱敏性物質(zhì)，這是因為溶析結(jié)晶可以在常溫常壓下進行。當(dāng)研究者將溶析結(jié)晶工藝與降溫結(jié)晶工藝相結(jié)合，又可以進一步提高產(chǎn)品的純度和收率。因此，采用溶析結(jié)晶工藝可以降低能源消耗，節(jié)約成本，節(jié)約時間，適合工業(yè)化生產(chǎn)。溶析結(jié)晶制備得到的晶體粒子體積小、比表面積大，能夠有效地提高微溶于水及不溶于水的藥物的溶解性能，因而在醫(yī)藥領(lǐng)域受到越來越廣泛的關(guān)注[9-15]。

在此基礎(chǔ)上開發(fā)出一種新的提純方法，不但提高了收率，而且析晶時間大大縮短，析晶溫度也十分溫和，降低了工藝成本，適合工業(yè)化生產(chǎn)[16]。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

儀器：DFY-10/40低溫恒溫反應(yīng)浴，鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司；SGW-3自動旋光儀，上海儀電物理化學(xué)儀器有限責(zé)任公司；SGWX-4顯微熔點儀，上海安亭科學(xué)儀器廠；Bruker ARX-600核磁共振儀，德國Bruker公司；Waters e2695高效液相色譜儀，美國Waters公司。

試劑：自制卡前列甲酯粗品，純度為98%；異丙醚，分析純；正己烷，分析純。

1.2 實驗步驟

2 結(jié)果與討論

2.1 溶劑種類對反應(yīng)的影響

溶析結(jié)晶過程的實質(zhì)是通過添加另一種能與主溶劑完全互溶而與溶質(zhì)不互溶的溶劑（溶析劑），以顯著降低溶質(zhì)的溶解度，實現(xiàn)溶質(zhì)的結(jié)晶析出。對所選用的主溶劑與溶析劑種類進行了考察，結(jié)果如表1所示。

表1 溶劑種類對反應(yīng)的影響

由表1可知，當(dāng)采用異丙醚-正己烷溶劑系統(tǒng)時，反應(yīng)的收率最高。因此，采用異丙醚-正己烷作為該工藝的溶劑系統(tǒng)。

2.2 溶劑比例對反應(yīng)的影響

對異丙醚和正己烷的比例進行了考察，結(jié)果如表2所示。

表2 溶劑比例對反應(yīng)的影響

由表2可知，隨著正己烷的用量增加，收率明顯提高。當(dāng)異丙醚和正己烷的比例在1∶1時，反應(yīng)的收率最高。當(dāng)異丙醚和正己烷的比例超過1∶1時，因為溶析劑相對過多，不僅影響了晶體的生長，而且溶解了部分卡前列甲酯，導(dǎo)致了收率下降。因此，采用的異丙醚和正己烷的比例為1∶1。

2.3 析晶溫度對反應(yīng)的影響

溶析結(jié)晶過程較為復(fù)雜，其中溫度是影響晶體成核和晶體生長的一個重要因素。結(jié)晶溫度太高或者太低都容易使提純物質(zhì)中雜質(zhì)的含量增加。對反應(yīng)的析晶溫度進行了考察，結(jié)果如表3所示。

表3 溫度對反應(yīng)的影響

由表3可知，析晶溫度為5 ℃和-5 ℃時，收率均較高，由于-5 ℃比5 ℃時的產(chǎn)品質(zhì)量分?jǐn)?shù)降低，因此，選用的結(jié)晶溫度為5 ℃。

3 結(jié) 論

本研究采用異丙醚-正己烷溶劑系統(tǒng)代替了文獻[5]中使用的乙醚-正己烷溶劑系統(tǒng)，研究結(jié)果表明，經(jīng)過溶析結(jié)晶法提純后，卡前列甲酯純度明顯提高，且收率高，節(jié)約了工藝成本。另外，本方法描述的反應(yīng)析晶溫度可以在0 ℃以上析晶，避免了文獻[6]中的低溫析晶，且溶劑消耗量小，析晶速度快，更加適合工業(yè)化生產(chǎn)。

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Study on Purification of Carboprost Methylate by Solvent-out Crystallization Method

,,,

（Northeast Pharmaceutical Group Co., Ltd., Shenyang Liaoning 110027, China）

Carboprost methylate was purified by solvent-out crystallization method. The influence of solvent types, temperature and solvents ratio on the purification effect was investigated,the optimum conditions were obtained. The results show that the purity of carboprost methylate was obviously improved and the yield was high by using solvent-out crystallization method.

Solvent-out crystallization; Purification; Solvent; Yield

2021-05-24

呂正敏（1989-），女，工程師，碩士，遼寧省沈陽市人，2014年畢業(yè)于沈陽藥科大學(xué)藥學(xué)專業(yè)，研究方向：藥物合成。

R914

A

1004-0935（2022）01-0019-03