張 磊 鮑 軼 周建婭

·綜述與進(jìn)展·

小細(xì)胞肺癌伴骨轉(zhuǎn)移的臨床特點(diǎn)及診療中的關(guān)鍵點(diǎn)

張 磊1,2鮑 軼2周建婭1

1.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科，浙江杭州 310000；2.嘉興市第二醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，浙江嘉興 314000

肺癌是發(fā)病率及死亡率較高的惡性腫瘤，其中骨是非小細(xì)胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）常見的轉(zhuǎn)移部位。隨著肺癌精準(zhǔn)治療的廣泛應(yīng)用，部分獲益患者生存期顯著延長(zhǎng)。但臨床診療中對(duì)骨轉(zhuǎn)移仍存在重視度不夠，治療及評(píng)價(jià)過程中仍然存在一些難點(diǎn)，因此本文通過分析骨轉(zhuǎn)移相關(guān)預(yù)防和治療，及完善骨轉(zhuǎn)移治療后的評(píng)價(jià)體系，為今后開展高質(zhì)量臨床試驗(yàn)提供前期保障，有助于建立肺癌骨轉(zhuǎn)移治療的標(biāo)準(zhǔn)指南共識(shí)。

非小細(xì)胞肺癌；骨相關(guān)事件；病理性骨折；立體定向放療

肺癌是發(fā)病率及死亡率最高的惡性腫瘤，目前多采用手術(shù)、放療及化療作為常規(guī)治療手段[1]。根據(jù)細(xì)胞形態(tài)、生物學(xué)特征的不同將肺癌分為非小細(xì)胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）和小細(xì)胞肺癌（small-cell lung cancer，NSCLC），多數(shù)患者為NSCLC。隨著健康意識(shí)的加強(qiáng)，雖然部分早期NSCLC患者通過篩查被及時(shí)發(fā)現(xiàn)，獲得了根治性手術(shù)的機(jī)會(huì)，但是仍有較多的患者在確診時(shí)已經(jīng)失去根治性治療的機(jī)會(huì)，或即使經(jīng)過根治手術(shù)及術(shù)后輔助化療，仍易較早發(fā)生肺內(nèi)、骨、腦及腎上腺等臟器轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致預(yù)后不佳。骨是非小細(xì)胞肺癌最常見的轉(zhuǎn)移部位，特別是肺腺癌。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，肺癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率高達(dá)30%～40%左右，60%的肺癌首診時(shí)已發(fā)生骨轉(zhuǎn)移[2]，不過部分患者骨轉(zhuǎn)移較隱匿，生存期間未被發(fā)現(xiàn)，因此真正的比例高達(dá)或超過50%。骨轉(zhuǎn)移是肺癌患者預(yù)后不良的因素之一。

1 非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床特點(diǎn)

NSCLC患者骨轉(zhuǎn)移可以發(fā)生在所有骨骼，最常見的部位為肋骨，其次為椎骨包括胸椎和腰椎，其原因可能與肺、肋間和椎靜脈間存在靜脈交通分支，而且與這些器官之間的距離較短有關(guān)[2]，部分骨轉(zhuǎn)移患者首次就診時(shí)可無骨相關(guān)癥狀，不過也有患者由于受累骨破壞明顯或腫瘤侵犯神經(jīng)根，引起劇烈疼痛、病理性骨折或脊髓壓迫等癥狀，就診被確診肺癌，這些癥狀臨床命名為骨相關(guān)事件（skeletal-related events，SREs）。對(duì)于發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的患者中位生存期通常不超過1年[3]，不過隨著精準(zhǔn)靶向治療、免疫治療在NSCLC治療中的廣泛應(yīng)用，部分獲益患者生存期顯著延長(zhǎng)[1]，甚至超過5年，因此對(duì)于這部分獲得長(zhǎng)期生存并伴骨轉(zhuǎn)移的患者，更加需要提高骨轉(zhuǎn)移臨床診療的重視度。

肺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷通常通過對(duì)受累部位的影像學(xué)檢查或進(jìn)一步穿刺活檢而明確。對(duì)于局晚期的NSCLC患者，在疾病進(jìn)程中需要定期影像學(xué)篩查，早期發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移。肺腺癌是NSCLC中最主要的病理類型，近幾年肺腺癌驅(qū)動(dòng)基因的研究較廣泛，其中表皮生長(zhǎng)因子的突變是亞裔人群中最主要的突變基因，多見于非吸煙女性人群。有研究報(bào)道，表皮生長(zhǎng)因子突變的肺腺癌分子亞型，骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率最高，為53.8%，尤其是L858R突變?nèi)巳汗寝D(zhuǎn)移發(fā)生率高達(dá)60%以上，顯著高于無敏感突變?nèi)巳旱?1.5%[4]。

2 肺癌骨轉(zhuǎn)移的分子生物學(xué)機(jī)制研究

肺癌骨轉(zhuǎn)移一直被認(rèn)為是腫瘤晚期的表現(xiàn)，而最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)肺癌患者在發(fā)生骨轉(zhuǎn)移前骨密度已經(jīng)發(fā)生改變[5]，提示肺癌患者遠(yuǎn)處骨（骨髓）的微環(huán)境重塑可能發(fā)生在早期階段。循環(huán)系統(tǒng)中的循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulating tumor cells，CTCs）在轉(zhuǎn)移定居骨之前，原發(fā)癌巢中的腫瘤細(xì)胞已經(jīng)提前發(fā)出信號(hào)，影響了遠(yuǎn)處靶器官微環(huán)境，形成轉(zhuǎn)移前微環(huán)境（pre-metastatic niches，Pre-MN）。這些信號(hào)有來自腫瘤細(xì)胞分泌的蛋白及基因物質(zhì)等如骨形成蛋白（bone-morphogenetic protein，BMP）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）和腫瘤細(xì)胞分泌的外泌體[6]，幫助遠(yuǎn)處特定轉(zhuǎn)移靶器官細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）重建，使其微環(huán)境更加適宜轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞定居和增殖。外泌體可先于CTCs出現(xiàn)于循環(huán)系統(tǒng)到達(dá)全身各處，參與腫瘤對(duì)靶器官的選擇和實(shí)現(xiàn)對(duì)靶器官微環(huán)境的改造，如外泌體可通過增加靶器官血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性、募集髓源性抑制細(xì)胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）、增加靶器官趨化因子受體表達(dá)等多種途徑改造靶器官轉(zhuǎn)移前微環(huán)境，使其利于腫瘤細(xì)胞定植和增殖[7,8]。肺癌骨轉(zhuǎn)移前后微環(huán)境（metastatic niches，MN）對(duì)腫瘤的調(diào)控多集中在骨髓來源的免疫細(xì)胞，包括巨噬細(xì)胞、MDSCs的研究，最近中性粒細(xì)胞也逐漸被關(guān)注。骨微環(huán)境中包含了成骨細(xì)胞巢與其中的骨髓干細(xì)胞巢、血管巢等共同調(diào)控。骨髓成骨細(xì)胞由骨髓的間充質(zhì)干細(xì)胞在各種調(diào)控因素調(diào)節(jié)下發(fā)展而來，是骨形成的主要功能細(xì)胞，而破骨細(xì)胞來源于髓系造血前體細(xì)胞，是唯一具有骨質(zhì)破壞功能的多核細(xì)胞，其表面的（receptor activator of nuclear factor-kB，RANK）受成骨細(xì)胞提供的核因子κB受體活化因子（receptor activator of nuclear factor-kB，RANK）配體及集落刺激因子調(diào)控[9]。成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞一起共同作用下參與骨代謝平衡，但是在轉(zhuǎn)移性腫瘤患者這種平衡被打破，而成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞受到轉(zhuǎn)移前和后骨髓微環(huán)境的改變，而易于腫瘤向骨轉(zhuǎn)移、局部溶骨破壞[10]。

骨由胞外基質(zhì)、骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、鈣、礦物鹽和I型膠原纖維等構(gòu)成，骨細(xì)胞是骨骼中最主要細(xì)胞，占骨的95%[11]。在正常情況下，成骨細(xì)胞對(duì)骨生成和破骨細(xì)胞骨降解之間保持著精準(zhǔn)的平衡狀態(tài)，保持正常健康的骨結(jié)構(gòu)。骨轉(zhuǎn)移發(fā)生時(shí)，轉(zhuǎn)移部位的這種平衡狀態(tài)破壞，導(dǎo)致局部骨結(jié)構(gòu)異常。骨轉(zhuǎn)移破壞分為溶骨性破壞、成骨性破壞和混合性破壞三種類型。在腫瘤骨轉(zhuǎn)移微環(huán)境中的腫瘤細(xì)胞與骨基質(zhì)間存在的交互作用，而核因子κB受體活化因子及其配體是其中被研究最為深入的導(dǎo)致溶骨破壞的信號(hào)通路。骨轉(zhuǎn)移微環(huán)境中介導(dǎo)破骨作用的細(xì)胞因子如白介素-11，甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白（parathyroid hormone-related protein，PTHrP）和1，25二羥維生素D3等，可使RANK-L與破骨細(xì)胞的前體上RANK受體結(jié)合，通過核因子-κB、NFATc1和JUN N-末端激酶信號(hào)通路激活誘導(dǎo)破骨細(xì)胞生成[12,13]。骨保護(hù)素通過與RANKL結(jié)合，阻止其與RANK受體結(jié)合，RANKL/OPG平衡是保持骨密度和骨骼完整性的重要決定因素[12]。在溶骨性破壞骨轉(zhuǎn)移患者中破骨細(xì)胞活躍，骨降解占主導(dǎo)，導(dǎo)致溶骨的發(fā)生。成骨性破壞是另外一種形式的骨破壞，可在包括肺癌和前列腺癌等多種實(shí)體腫瘤中發(fā)生，研究提示其發(fā)生也是腫瘤細(xì)胞與骨微環(huán)境中成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞及骨細(xì)胞相互作用后形成一個(gè)惡性循環(huán)，破壞的骨骼中形成多層排列紊亂的I型膠原蛋白纖維和大量礦物質(zhì)沉積，最終發(fā)生成骨性破壞及受累骨的機(jī)械強(qiáng)度降低的結(jié)果[14,15]。

3 肺癌骨相關(guān)事件（skeletal-related events，SREs）的預(yù)防及治療

骨轉(zhuǎn)移相關(guān)事件包括受累骨疼痛、長(zhǎng)骨病理性骨折、脊椎的壓縮性骨折伴或不伴截癱，高鈣血癥等。疼痛是骨轉(zhuǎn)移的常見癥狀。臨床上對(duì)發(fā)生肺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛的患者通常采用靜脈使用雙磷酸鹽類的藥物進(jìn)行治療。雙磷酸鹽的優(yōu)勢(shì)是藥物與骨有高度的親和力，抑制由腫瘤引起破骨細(xì)胞過度激活導(dǎo)致的溶骨性病變，有效緩解骨性疼痛，而且還能減輕腫瘤引起的高鈣血癥及其他SREs[16]。研究顯示，骨轉(zhuǎn)移患者采用唑來膦酸治療后，與安慰劑相比SREs的發(fā)生率降低19%[17]。唑來膦酸的劑量推薦為4mg/次，每3～4周靜脈使用一次，治療可以維持12個(gè)月[18]。不過也有一些臨床研究提示，唑來膦酸可以通過激活γδT淋巴細(xì)胞，調(diào)動(dòng)免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤細(xì)胞[19]。γδT細(xì)胞作為重要的效應(yīng)性T細(xì)胞，可分泌重要的殺傷腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞因子，如γ-干擾素和白細(xì)胞介素-17A，從而具有較強(qiáng)的殺傷活性[20]。雙膦酸類藥物（如唑來膦酸）等可以在體外激活的γδT淋巴細(xì)胞中的一類Vδ2亞型細(xì)胞大量擴(kuò)增，通過分泌細(xì)胞因子起到殺傷癌細(xì)胞的作用[19]。

地舒單抗（Denosumab）是另一種用于抑制骨破壞，減輕骨痛的新型研發(fā)生物制劑，它是RANK-L的全人源化單克隆IgG2抗體，通過阻斷RANK/L信號(hào)通路，抑制破骨細(xì)胞的形成而達(dá)到治療的目的[21]。2010年美國食品和藥品管理局批準(zhǔn)了Denosumab單抗用于治療和減輕實(shí)體瘤引起的SREs，而后續(xù)的也有較多證據(jù)顯示Denosumab單抗在預(yù)防SREs中要優(yōu)于唑來膦酸[21]。地舒單抗較唑來膦酸能顯著延緩首次SRE的發(fā)生，同時(shí)對(duì)比唑來膦酸顯著延長(zhǎng)肺癌骨轉(zhuǎn)移患者的中位生存期[22]。國家藥品監(jiān)督管理局近期批準(zhǔn)了安加維?（地舒單抗注射液）用于預(yù)防實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移及多發(fā)性骨髓瘤引起的骨相關(guān)事件，為更多的肺癌骨轉(zhuǎn)移患者帶來了選擇機(jī)會(huì)和生存獲益。

除了藥物，放射治療也常用于骨轉(zhuǎn)移疼痛的姑息治療，患者可以單個(gè)或多個(gè)部位進(jìn)行照射。傳統(tǒng)方法放療4～6周后，近2/3的患者疼痛會(huì)有所減輕。立體定向放療（stereotactic body radiotherapy，SBRT）是單次給予腫瘤的放射劑量比常規(guī)放療高，但高劑量的放射線可以更加精準(zhǔn)的靶向目標(biāo)，最大限度地減少腫瘤周圍組織器官的輻射量，達(dá)到更精準(zhǔn)治療腫瘤累及部位的一種放射治療方法。近幾年隨著SBRT技術(shù)的開展，該項(xiàng)技術(shù)已經(jīng)廣泛用于惡性實(shí)體瘤的脊椎骨轉(zhuǎn)移、腦、肝及肺轉(zhuǎn)移等。傳統(tǒng)的SBRT的劑量采用8Gy，后續(xù)也有研究認(rèn)為20～24Gy的劑量并未產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，可以作為標(biāo)準(zhǔn)劑量[23]。荷蘭一項(xiàng)多中心前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，入組386例脊柱轉(zhuǎn)移并伴有疼痛的患者，對(duì)比傳統(tǒng)放射治療劑量（1×8Gy）與立體定向放射治療劑量（1×20Gy），研究終點(diǎn)目標(biāo)觀察疼痛減輕和生活質(zhì)量的改善，該研究發(fā)現(xiàn)立體定向放療后可在治療1～2周內(nèi)減輕疼痛，比傳統(tǒng)放療癥狀改善時(shí)間更快，當(dāng)然快速疼痛減輕也會(huì)使患者阿片類止痛藥物的使用減少，有利于改善患者的生活質(zhì)量[24]。

4 肺癌骨轉(zhuǎn)移治療后評(píng)價(jià)

肺癌骨轉(zhuǎn)移的治療全身治療包括化療、靶向藥物及近幾年用于臨床的針對(duì)PD-1/PD-L1通路的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，局部治療包括傳統(tǒng)放療和SBRT，及針對(duì)SREs的護(hù)骨治療等。實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.0）是通過測(cè)量腫瘤最大徑來獲得骨轉(zhuǎn)移灶的療效評(píng)價(jià)，但是這一評(píng)價(jià)體系對(duì)精確評(píng)估骨轉(zhuǎn)移灶存在困難，因此目前無法對(duì)骨轉(zhuǎn)移的治療后進(jìn)行評(píng)估?；赗ECIST評(píng)分對(duì)骨轉(zhuǎn)移評(píng)估的局限性，美國德克薩斯大學(xué)MD安德森腫瘤中心（The University of Texas MD Anderson cancer center，MDACC）提出了MDACC評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。MDACC標(biāo)準(zhǔn)也將病灶對(duì)治療后的反應(yīng)劃分為4個(gè)標(biāo)準(zhǔn)類別，完全緩解、部分緩解、疾病進(jìn)展和疾病穩(wěn)定，同時(shí)也包括骨轉(zhuǎn)移的定量和定性評(píng)估。MDA評(píng)價(jià)完全緩解指在CT影像學(xué)上溶骨破壞病灶完全被成骨成分填充，正常骨密度的恢復(fù)，骨核素掃描提示異常示蹤劑攝取消失，磁共振成像信號(hào)正常；部分緩解指影像學(xué)檢查任一轉(zhuǎn)移灶的直徑縮小超過50%，在X線或CT表現(xiàn)出形成邊緣骨化物或部分骨化物填充溶骨區(qū)域；而疾病進(jìn)展出現(xiàn)新的骨轉(zhuǎn)移灶或任一轉(zhuǎn)移灶的直徑增加超過25%[25]。不過在臨床實(shí)踐中對(duì)骨治療后的評(píng)價(jià)還是較為簡(jiǎn)單，診斷報(bào)告缺乏針對(duì)轉(zhuǎn)移部位骨解剖的詳細(xì)描述。另外現(xiàn)有評(píng)價(jià)系統(tǒng)也沒有將疼痛、脊髓壓迫癥狀緩解等因素整合至評(píng)分系統(tǒng)。還有對(duì)骨痛的治療后疼痛緩解的評(píng)分也存在較大的主觀性，對(duì)于部分存在多處骨轉(zhuǎn)移的患者其疼痛評(píng)估無法細(xì)分轉(zhuǎn)移各處疼痛緩解的差異，從而難以避免的存在感覺偏差[26]。

5 肺癌骨轉(zhuǎn)移治療中需要進(jìn)一步加強(qiáng)關(guān)注的問題

5.1 肺癌骨轉(zhuǎn)移診斷及時(shí)性和病理性骨折的預(yù)防

肺癌骨轉(zhuǎn)移患者的治療應(yīng)注意疼痛控制及病理性骨折的早期預(yù)防，但是實(shí)際臨床工作中醫(yī)生往往更加關(guān)注腦、肝和腎上腺等重要臟器轉(zhuǎn)移的治療，而初次診斷未發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移，治療過程中也會(huì)忽視后續(xù)骨轉(zhuǎn)移的動(dòng)態(tài)評(píng)估，特別是一些骨痛癥狀不明顯患者，會(huì)存在漏診或診斷不及時(shí)的現(xiàn)象。另外晚期無法手術(shù)的肺癌患者通常會(huì)在呼吸科或腫瘤內(nèi)科進(jìn)行治療，骨科醫(yī)生很少參與到患者的全程管理中來，臨床缺乏專門針對(duì)骨繼發(fā)轉(zhuǎn)移處理的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（multidisciplinary team，MDT）。對(duì)于肺癌骨轉(zhuǎn)移患者治療，特別是對(duì)需要預(yù)防性骨干預(yù)手術(shù)的預(yù)判是非常重要的。Arellano等[28]提出采用Mirels評(píng)分用于幫助骨科醫(yī)生決定哪些患者可以采用預(yù)防性固定來防止病理性骨折的發(fā)生。Mirels評(píng)分起初用于原發(fā)性骨腫瘤的患者的評(píng)估，現(xiàn)在對(duì)明確是長(zhǎng)骨轉(zhuǎn)移的，先前無骨折史或放療史的患者也可以考慮采用 Mirels評(píng)分來進(jìn)行預(yù)判。Mirels評(píng)分有四個(gè)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（部位、疼痛程度、骨轉(zhuǎn)移性質(zhì)、侵犯大?。┙o予分?jǐn)?shù)為1～3，總和分?jǐn)?shù)>8分提示在放療前進(jìn)行預(yù)防性骨內(nèi)部固定[27]。

5.2 雙磷酸鹽等藥物使用預(yù)防和治療SREs的不良反應(yīng)

雙磷酸鹽的使用對(duì)緩解骨轉(zhuǎn)移的疼痛、減少SREs的發(fā)生具有重要作用。唑來膦酸是雙磷酸鹽中常用的藥物，該藥物長(zhǎng)期使用可以產(chǎn)生腎毒性，因此需要在治療過程中嚴(yán)密監(jiān)控腎臟功能，并根據(jù)肌酐清除率來決定用藥的間隔及劑量[21,28]。雙磷酸鹽還會(huì)引起相對(duì)不常見但非常嚴(yán)重的頜骨壞死（bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws，BRONJ）的并發(fā)癥。對(duì)于BRONJ的診斷，2009年美國口腔與頜面外科醫(yī)師學(xué)會(huì)提出以下幾點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)：首先有雙磷酸鹽治療史，但顱面部未接受過放療且無惡性腫瘤頜骨轉(zhuǎn)移，頜面部出現(xiàn)死骨暴露時(shí)間持續(xù)8周以上[30]。診斷可通過CT掃描及MRI的方法進(jìn)行明確，但需要與下頜骨溶骨破壞轉(zhuǎn)移鑒別。BRONJ發(fā)生的原因可能是與頜骨位于血供的末端，特別是下頜骨，不容易形成側(cè)支循環(huán)且缺乏軟組織。對(duì)于存在牙齒基礎(chǔ)病或使用雙磷酸鹽超過6個(gè)月以上的患者發(fā)生BRONJ的風(fēng)險(xiǎn)加大。地舒單抗對(duì)腎功能異常的骨轉(zhuǎn)移患者可以不用改變劑量，不過地舒單抗也有發(fā)生BRONJ的風(fēng)險(xiǎn)[29,30]。

6 總結(jié)和展望

隨著晚期非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的改善，骨轉(zhuǎn)移相關(guān)癥狀的治療需要更加重視。在肺癌MDT的討論中，盡早讓骨科醫(yī)師參與至骨轉(zhuǎn)移患者的全程管理中來，最大限度地避免病理性骨折及截癱的發(fā)生。后續(xù)進(jìn)一步通過臨床試驗(yàn)區(qū)分不同類型的骨轉(zhuǎn)移患者使用骨保護(hù)藥物的時(shí)間及尋找更加安全有效的藥物。通過基于腫瘤影像學(xué)及癥狀改善的綜合評(píng)價(jià)體系的完善，為今后開展高質(zhì)量臨床試驗(yàn)提供前期保障，有助于建立肺癌骨轉(zhuǎn)移治療的標(biāo)準(zhǔn)指南共識(shí)。

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周建婭，電子郵箱：zhoujianya@hotmail.com

（2022-07-20）

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