羅 嵐 陳 蕓 2

·綜述與進(jìn)展·

納米脂質(zhì)體在腦膠質(zhì)瘤免疫治療中的應(yīng)用進(jìn)展

羅 嵐1陳 蕓1 2

1.遵義醫(yī)科大學(xué)珠海校區(qū)，廣東珠海 519090；2.北京大學(xué)深圳醫(yī)院超聲影像科，廣東深圳 518000

腦膠質(zhì)瘤是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性腦腫瘤，占所有腦惡性腦瘤的80%，是原發(fā)性腦腫瘤死亡的主要原因。腦膠質(zhì)瘤手術(shù)及放、化療療效欠佳，免疫治療是當(dāng)前較熱點(diǎn)的治療方法之一，但由于血-腦脊液屏障和血腦腫瘤屏障的阻礙，藥物不能到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)或達(dá)不到有效藥物濃度。脂質(zhì)體是由與細(xì)胞膜相同的材料制成的一個(gè)微小囊泡，具有包裹多種治療腫瘤和其他疾病藥物的能力。將藥物包裹在納米脂質(zhì)體中可以保護(hù)藥物不被降解，增加到達(dá)腫瘤部位的藥物量，從而達(dá)到提高治療效果，降低藥物不良反應(yīng)，提高治療安全性的作用。本文從脂質(zhì)體改善腦膠質(zhì)瘤免疫微環(huán)境、保護(hù)藥物穩(wěn)定性，提高藥物安全性，及協(xié)同其他治療方式提高免疫治療效果方面展開(kāi)綜述。

脂質(zhì)體；腦膠質(zhì)瘤；免疫治療；免疫微環(huán)境；藥物遞送

腦膠質(zhì)瘤是指起源于腦神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的腫瘤，是常見(jiàn)的原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤，2021年版世界衛(wèi)生組織中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類(lèi)將腦膠質(zhì)瘤分為1～4級(jí)，其中1、2級(jí)為低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤，3、4級(jí)為高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤；我國(guó)腦膠質(zhì)瘤年發(fā)病率為5～8個(gè)/10萬(wàn)[1]。膠質(zhì)瘤是較嚴(yán)重和危及生命的癌癥類(lèi)型之一，占原發(fā)性腦腫瘤的40%[2]。在所有腦和其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤中常見(jiàn)的是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（占48%），其5年相對(duì)存活率為5%，惡性膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病導(dǎo)致死亡的第二個(gè)原因（僅次于腦卒中）[3,4]。目前確定的兩個(gè)危險(xiǎn)因素是：暴露于高劑量電離輻射和與罕見(jiàn)綜合征相關(guān)的高外顯率基因遺傳突變。此外，亞硝酸鹽食品、病毒或細(xì)菌感染等致癌因素也可能參與腦膠質(zhì)瘤的發(fā)生[5]。膠質(zhì)瘤的特點(diǎn)是侵襲性嚴(yán)重、腫瘤與周?chē)＝M織界限模糊、手術(shù)切除困難、復(fù)發(fā)率高[6]，所以單靠手術(shù)無(wú)法根治，術(shù)后一般均輔以放、化療，但由于血-腦脊液屏障和血腦腫瘤屏障的阻礙、放射劑量限制致其臨床效果不佳，只能適度提高生存率[7]。

免疫療法是腫瘤治療的一場(chǎng)革命[8]。多項(xiàng)研究表明，膠質(zhì)瘤腫瘤微環(huán)境具有免疫抑制性，可調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫反應(yīng)[9]。腦腫瘤免疫抑制的機(jī)制主要源于三個(gè)關(guān)鍵特征：微環(huán)境中的分泌因子、腫瘤細(xì)胞內(nèi)在特性和免疫抑制性骨髓細(xì)胞的富集[10]。脂質(zhì)體與免疫系統(tǒng)的相互作用涉及到一些器官、組織和細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞等），其相互作用可以在非特異性或特異性免疫系統(tǒng)中進(jìn)行，從而避免免疫系統(tǒng)識(shí)別、抑制和增強(qiáng)免疫反應(yīng)[11]。Yaghi等[12]證明納米顆粒脂質(zhì)體可以通過(guò)靶向細(xì)胞內(nèi)免疫通路來(lái)指導(dǎo)治療反應(yīng)，目前已有的免疫治療方法包括：免疫檢查點(diǎn)抑制劑、樹(shù)突狀疫苗、細(xì)胞因子療法、免疫毒素、病毒治療、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞治療等。各種免疫治療方法的應(yīng)用，特別是聯(lián)合治療策略已被證實(shí)對(duì)膠質(zhì)瘤有效[13]。

1 脂質(zhì)體組成與藥物遞送作用

脂質(zhì)體是一個(gè)微小的囊泡，由與細(xì)胞膜相同的材料制成。脂質(zhì)體是藥物遞送中應(yīng)用廣泛的藥物載體，因?yàn)槠渚哂袃?yōu)越的理化性質(zhì)和優(yōu)異的生物相容性，是目前被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于臨床的納米顆粒系統(tǒng)[14]。脂質(zhì)體具有可以包裹多種藥物的能力，用于輸送治療癌癥和其他疾病的藥物[15]，因?yàn)槠淇梢愿淖兿嚓P(guān)組分的特定性質(zhì)，如脂質(zhì)組成、電荷、大小、抗原的包封或佐劑等，是用于遞送抗原的重要載體系統(tǒng)[16]。與傳統(tǒng)的藥物遞送系統(tǒng)相比，使用納米顆粒進(jìn)行藥物遞送具有包括高穩(wěn)定性、與靶向相關(guān)的特異性及遞送親水性和疏水性藥物分子的能力的優(yōu)勢(shì)[17]。將藥物包裹在納米載體中可以保護(hù)藥物不被降解，增加到達(dá)腫瘤部位的藥物劑量，降低不良反應(yīng)的強(qiáng)度，從而可以達(dá)到臨床治療的安全性[18]。

2 脂質(zhì)體在腦膠質(zhì)瘤免疫治療中的應(yīng)用

2.1 脂質(zhì)體可以改善腦膠質(zhì)瘤免疫微環(huán)境

應(yīng)用脂質(zhì)體可促進(jìn)膠質(zhì)瘤微環(huán)境中的巨噬細(xì)胞極化。Zheng等[19]構(gòu)建的諾基醇-雙硫-銅復(fù)合遞送系統(tǒng)腦靶向脂質(zhì)體，通過(guò)調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶點(diǎn)重塑腫瘤代謝和腫瘤微環(huán)境，促進(jìn)巨噬細(xì)胞極化，觸發(fā)腫瘤細(xì)胞自噬誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡。一種用于靶向神經(jīng)膠質(zhì)瘤微環(huán)境和巨噬細(xì)胞定向免疫治療的白蛋白仿生遞送系統(tǒng)可有效抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖，并將原腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞M2極化轉(zhuǎn)變?yōu)榭鼓[瘤M1極化，可解除免疫抑制引發(fā)細(xì)胞毒性T細(xì)胞的免疫應(yīng)答[20]。甘露糖基化脂質(zhì)體可通過(guò)提高體外CD86/CD206的表達(dá)來(lái)促進(jìn)M0和M2向M1表型的極化，并抑制膠質(zhì)瘤的生長(zhǎng)增強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)抗腫瘤[21]。給予小鼠脂質(zhì)體60min產(chǎn)生穩(wěn)定的血漿濃度能夠?qū)е翸2樣腫瘤相關(guān)的小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞復(fù)極化為殺腫瘤的M1表型并激活自然殺傷細(xì)胞向膠質(zhì)母細(xì)胞瘤內(nèi)募集，從而觸發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和干細(xì)胞的凋亡[22]。紫杉醇負(fù)載的人參皂苷脂質(zhì)體系統(tǒng)通過(guò)激活神經(jīng)膠質(zhì)瘤的免疫微環(huán)境，促進(jìn)CD8（+）T細(xì)胞數(shù)量增加的T細(xì)胞免疫反應(yīng)，增加M1/M2比例，并減少調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和髓源性抑制細(xì)胞，顯著延長(zhǎng)老鼠的中位生存時(shí)間[23]。

此外，脂質(zhì)體的應(yīng)用可改善腫瘤免疫抑制來(lái)提高抗腫瘤效果。Sayour等[24]研究了脂質(zhì)體封裝RNA形成的RNA-NPs，可以在24h內(nèi)激活全身及腫瘤內(nèi)免疫，導(dǎo)致全身器官和腫瘤微環(huán)境中細(xì)胞程序性死亡受體-1、CD86+骨髓細(xì)胞的百分比顯著增加，抗PD-L1單克隆抗體與RNA-NP的同時(shí)給藥增加了外周腫瘤內(nèi)PD-1+與CD8+細(xì)胞的百分比，可對(duì)單藥治療效果差的免疫“冷”腫瘤模型中引發(fā)協(xié)同抗腫瘤反應(yīng)。新型疫苗制劑 M/CpG-ODN-TRP2-Lipo，其目的是通過(guò)減輕腫瘤中的免疫抑制環(huán)境來(lái)改善抗腫瘤反應(yīng)[25]。開(kāi)發(fā)增強(qiáng)和維持T細(xì)胞代謝的生理特性以防止T細(xì)胞失活并促進(jìn)腫瘤微環(huán)境中效應(yīng)器功能的方法是改進(jìn)基于細(xì)胞癌癥免疫療法的迫切需要[26]。Haw等[27]利用疏水作用將脂質(zhì)插入并將功能Tre基團(tuán)引入T細(xì)胞表面，將含有雙環(huán)的脂質(zhì)體阿伐麥布點(diǎn)擊到細(xì)胞表面。阿伐麥布可在循環(huán)和外滲時(shí)被抑制在T細(xì)胞表面，局部釋放使T細(xì)胞膜內(nèi)膽固醇濃度增加，誘導(dǎo)T細(xì)胞受體快速聚集，持續(xù)活化T細(xì)胞，達(dá)到免疫治療的作用。

2.2 保護(hù)包裹藥物及提高藥物安全性

RNA納米顆?？捎糜谠隗w內(nèi)激活樹(shù)突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC），在一項(xiàng)小型I期臨床試驗(yàn)中，RNA脈沖DC疫苗已被證明是安全的[28]。Sayour等[29]篩選納米脂質(zhì)體可以將RNA封裝成70～200nm的顆粒，保護(hù)核酸不被降解，并將其輸送到淋巴器官的抗原提呈細(xì)胞，激活外周T細(xì)胞來(lái)對(duì)抗顱內(nèi)惡性腫瘤。脂化色胺以共同遞送喜樹(shù)堿和姜黃素的神經(jīng)遞質(zhì)類(lèi)似物修飾的脂質(zhì)體[30]。Zhang等[31]開(kāi)發(fā)了一種包裹綠原酸的聚乙二醇脂質(zhì)體，并通過(guò)體內(nèi)及體外實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證聚乙二醇脂質(zhì)體包裹綠原酸可提高綠原酸的體內(nèi)穩(wěn)定性，增強(qiáng)綠原酸的抗腫瘤免疫能力，降低了給藥頻率，提高了患者治療的依從性。體內(nèi)研究結(jié)果表明，該脂質(zhì)體抗腫瘤作用可延長(zhǎng)小鼠的存活時(shí)間并減少腫瘤體積，脂質(zhì)體提高了生物安全性，且表明其具有主動(dòng)靶向仿生效果[32]。

2.3 協(xié)同其他治療方式提高免疫治療效果

已知光動(dòng)力療法可有效誘導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)。一種可臨床轉(zhuǎn)化適用于光動(dòng)力療法的納米顆粒，通過(guò)增強(qiáng)在腫瘤組織中滲透性和滯留效應(yīng)，在近紅外光激活時(shí)釋放熱量和單線態(tài)氧來(lái)殺傷腫瘤細(xì)胞。在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤模型大鼠及在免疫功能低下的裸鼠中驗(yàn)證表明，納米顆粒與近紅外光照射相結(jié)合可能是通過(guò)誘導(dǎo)HSP70表達(dá)可以有效地誘導(dǎo)惡性膠質(zhì)瘤的腫瘤特異性免疫反應(yīng)[33]。研究人員發(fā)現(xiàn)，含有紫杉醇（paclitaxel，PTX）的中性粒細(xì)胞（neutrophils，NEs）攜帶脂質(zhì)體可以穿透大腦，腫瘤切除后釋放的炎癥因子引導(dǎo)NEs進(jìn)入大腦，并觸發(fā)NEs釋放脂質(zhì)體傳遞到手術(shù)切除后剩余的腫瘤細(xì)胞，可有效地減緩腫瘤的復(fù)發(fā)，顯著提高其存活率，但并不能完全抑制腫瘤的再生[34]。免疫檢查點(diǎn)抑制劑與PTX負(fù)載的脂質(zhì)體包封在多孔ZGO@Tio2內(nèi)部形成ZGO@Tio2@ALP由NEs遞送可穿透血-腦脊液屏障，超聲照射膠質(zhì)瘤部位引發(fā)ZGO@Tio2@ALP產(chǎn)生活性氧，導(dǎo)致脂質(zhì)體對(duì)PTX的破壞和抗程序性死亡受體抗體的釋放，殺死腫瘤并引起局部炎癥，進(jìn)而吸引更多的ZGO@Tio2@ALP-NEs遷移到腫瘤部位進(jìn)行增強(qiáng)和持續(xù)治療，使小鼠的存活率從0提高到40%，并可對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)進(jìn)行長(zhǎng)期免疫監(jiān)測(cè)[35]。

AL3810是具有極好的vβ3結(jié)合親和性的藥物，負(fù)載Mn修飾脂質(zhì)體，有效下調(diào)表皮生長(zhǎng)因子受體蛋白，誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤細(xì)胞凋亡，抑制膠質(zhì)瘤；并將AL3810轉(zhuǎn)入膠質(zhì)瘤，在多次給藥后也延長(zhǎng)了預(yù)期的壽命。且該脂質(zhì)體免疫原性弱，似乎具有安全有效的臨床可轉(zhuǎn)化性[36]。替莫唑胺輸送到腦膠質(zhì)瘤所在部位受到包括血-腦脊液屏障等的各種阻礙，用一種雙靶向免疫脂質(zhì)體封裝替莫唑胺，研究表明，雙靶向angiopep-2和抗CD133單克隆抗體功能化脂質(zhì)體促進(jìn)了替莫唑胺穿過(guò)血-腦脊液屏障，并分別通過(guò)脂質(zhì)體介導(dǎo)的胞飲作用和表面標(biāo)志物CD133增強(qiáng)了替莫唑胺向膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的傳遞[37]。Jose等[38]開(kāi)發(fā)了與抗GD2抗體偶聯(lián)的免疫脂質(zhì)體，用于靶向遞送喜樹(shù)堿和帕比司他，從體外細(xì)胞毒性測(cè)定喜樹(shù)堿與帕比司他相互作用，已被證明可增強(qiáng)腦腫瘤的治療效果。

2.4 納米脂質(zhì)體應(yīng)用于腦膠質(zhì)瘤免疫治療的挑戰(zhàn)

納米脂質(zhì)體的大小和形狀會(huì)影響膠質(zhì)瘤治療的效率。膠質(zhì)瘤體積不僅影響腫瘤的穿透，也影響血-腦脊液屏障的靶向和穿透效率。膠質(zhì)瘤的形狀會(huì)影響血-腦脊液屏障和細(xì)胞膜間的內(nèi)吞作用。從生物安全的角度考慮，使用腦膠質(zhì)瘤納米顆粒藥物遞送系統(tǒng)應(yīng)可從腦中去除且無(wú)免疫原性或生物毒性的可生物降解材料，避免損傷腫瘤臨近正常組織[39]。腦膠質(zhì)瘤的固有特征，包括侵襲性、高增殖指數(shù)、免疫逃逸能力和遺傳異質(zhì)性，以及阻礙藥物輸送的血-腦脊液屏障和血腦腫瘤屏障為開(kāi)發(fā)應(yīng)用于臨床的治療方案帶來(lái)了獨(dú)特的挑戰(zhàn)[40]。

綜上，納米醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展為腫瘤的免疫治療提供了新的思路。納米粒子最明顯的優(yōu)勢(shì)是其可調(diào)性，表現(xiàn)為它們可以被設(shè)計(jì)成各種尺寸、形狀和功能[41]。脂質(zhì)體可以通過(guò)靶向分子進(jìn)行修飾或裝載各種藥物，從而實(shí)現(xiàn)靶向遞送到相應(yīng)的位置，提高藥物在體內(nèi)的穩(wěn)定性，且與其他藥物協(xié)同作用，改善腦膠質(zhì)瘤免疫抑制的微環(huán)境來(lái)達(dá)到抗腫瘤的作用。在過(guò)去幾十年里，脂質(zhì)體已經(jīng)應(yīng)用于全身多個(gè)系統(tǒng)的藥物遞送，脂質(zhì)體在腦膠質(zhì)瘤的治療中可以起到輔助作用來(lái)增加抗腫瘤作用。

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深圳市“醫(yī)療衛(wèi)生三名工程”項(xiàng)目（SZSM202111011）

陳蕓，電子信箱：chenyun6308@139.com

（2022–08–05）

（2022–10–10）

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