吳昆 彭曉慧 朱偉 閔美蘭

摘要：目的 觀察沙參麥冬湯防治PD-1抑制劑相關(guān)性肺損傷的臨床治療效果。方法 選取惡性腫瘤患者40例，采用完全隨機(jī)方法分為對(duì)照組和治療組，對(duì)照組采用PD-1抑制劑治療，治療組采用PD-1抑制劑聯(lián)合沙參麥冬湯治療，每組各20例。通過(guò)對(duì)比2組炎性因子IL-6、TNF-α治療前后指標(biāo)，觀察治療后藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況及生活質(zhì)量情況以了解此次研究的治療效果。結(jié)果 2組治療前IL-6、TNF-α比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后2組IL-6、TNF-α指標(biāo)均低于其治療前，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療組治療后IL-6、TNF-α、藥物不良反應(yīng)低于對(duì)照組，生活質(zhì)量評(píng)分優(yōu)于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 沙參麥冬湯防治PD-1抑制劑相關(guān)性肺損傷效果好，適合臨床推廣。

關(guān)鍵詞：沙參麥冬湯;防治;PD-1抑制劑;肺損傷

中圖分類號(hào)：R563?? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B?? 文章編號(hào)：1007-2349（2022）01-0050-03

目前腫瘤免疫治療已成為腫瘤治療一個(gè)重要的治療方式，PD-1抑制劑作為一種特異性的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，在腫瘤免疫治療上有了很大的成功。然而，PD-1抑制劑在臨床應(yīng)用過(guò)程中出現(xiàn)的毒副作用也引起專業(yè)人士的關(guān)注。PD-1抑制劑可非特異性免疫激活，這一特性是區(qū)別于傳統(tǒng)化療藥物、分子靶向藥物的關(guān)鍵之處，可引起免疫相關(guān)性不良反應(yīng)（immune-related adverse events，irAEs）。就當(dāng)前醫(yī)療水平而言并不能完全清楚的闡釋irAEs 的病理生理學(xué)機(jī)制，且irAEs也很難預(yù)防。肺損傷是患者接受PD-1抑制劑治療而出現(xiàn)的常見(jiàn)的irAEs，主要表現(xiàn)為非特異性間質(zhì)性肺炎[1-2]，對(duì)患者的生活質(zhì)量和生存時(shí)間造成了很大的影響。本課題采用沙參麥冬湯防治PD-1抑制劑相關(guān)性肺損傷，以期為治療本病提供更多的科學(xué)依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 所收集的病患均自江西省腫瘤醫(yī)院，病理確診為惡性腫瘤患者。采用完全隨機(jī)方法分為對(duì)照組和治療組，對(duì)照組采用PD-1抑制劑治療，治療組采用PD-1抑制劑聯(lián)合沙參麥冬湯治療，每組20例，該研究已經(jīng)過(guò)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。對(duì)照組年齡19～64歲，平均年齡（48.57±4.77）歲;病程0.7～4.5 a，平均病程（1.53±0.61）a;治療組年齡18～65歲，平均年齡（49.83±4.65）歲;病程0.5～4 a，平均病程（1.61±0.57）a。2組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）確診為惡性腫瘤患者，有治療意愿，生存時(shí)間預(yù)計(jì)超過(guò)3個(gè)月。（2）年齡區(qū)間為18～65歲之間。（3）ECOG評(píng)分≤1 分。（4）無(wú)化療禁忌證。（5）生命體征正常，對(duì)本次研究所有相關(guān)操作均能積極配合，并簽署知情同意書(shū)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）不能口服藥物。（2）試驗(yàn)期間需放療。（3）有長(zhǎng)期激素使用史。（4）部分或完全性腸梗阻。（5）腦轉(zhuǎn)移。（6）持續(xù)應(yīng)用阿片類藥物者，或服用精神類或鎮(zhèn)靜藥物者。（7）存在認(rèn)知、視聽(tīng)及精神疾患，不能配合研究者。（8）對(duì)中藥過(guò)敏者。（9）腎臟肌酐清除率<60 mL/min。（10）不能參與并完成整個(gè)完整療程者。

1.4 治療方法

1.4.1 對(duì)照組 患者接受PD-1抑制劑 4 mg/kg，靜脈點(diǎn)滴，每天1次，7次為1療程，共治療4個(gè)療程。

1.4.2 治療組 治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用沙參麥冬湯（沙參9 g，玉竹6 g，生甘草3 g，冬桑葉4.5 g，麥冬9 g，生扁豆4.5 g，花粉4.5 g。配方顆粒按原方劑量及配伍換算），口服，每天1劑，分2次服用。7 d為1療程，共治療4個(gè)療程。

1.5 觀察指標(biāo) （1）比較2組炎性因子IL-6、TNF-α治療前后指標(biāo)變化。（2）對(duì)比2組治療后藥物不良反應(yīng)情況。（3）采用SF-36生活質(zhì)量量表，對(duì)比2組治療后患者生活質(zhì)量。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本文數(shù)據(jù)使用SPSS17.0軟件行分析計(jì)算，計(jì)量資料以（x±s）形式表示;符合正態(tài)分布使用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料使用卡方檢驗(yàn);P<0.05表示數(shù)據(jù)之間差異具有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后IL-6、TNF-α比較 2組治療前IL-6、TNF-α比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。2組治療后與其治療前對(duì)比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.2 2組不良反應(yīng)比較 2組治療后不良反應(yīng)比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.3 2組生活質(zhì)量比較 2組治療后生活質(zhì)量對(duì)比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表3。

3 討論

惡性腫瘤是醫(yī)學(xué)上的難以攻克的難題。近幾年，惡性腫瘤的免疫治療有了新的突破，PD-1/PD-L1進(jìn)入大眾視角，讓難治性或復(fù)發(fā)性腫瘤患者多了一種生存的希望。相關(guān)文獻(xiàn)表明，腫瘤微環(huán)境中的存在于腫瘤細(xì)胞表面PD-L1升高，并和T細(xì)胞上活化的PD-1相融合，起到傳遞負(fù)性調(diào)控信號(hào)的作用，使腫瘤抗原特異性T細(xì)胞的凋亡或免疫無(wú)能，以達(dá)到抑制免疫反應(yīng)，進(jìn)而促使腫瘤細(xì)胞的逃逸。在臨床治療胃癌、非小細(xì)胞肺癌、惡性黑色素瘤、腎細(xì)胞癌等多種惡性腫瘤中它的療效顯著[3-4];但臨床使用中也出現(xiàn)臨床相關(guān)不良反應(yīng)，且與既往放療、化療、靶向治療造成的不良反應(yīng)有明顯區(qū)別，此類不良反應(yīng)會(huì)引起自身免疫耐受紊亂，并可造成正常組織出現(xiàn)系列性的炎癥反應(yīng)，稱為免疫相關(guān)不良反[5-6]。PD-1/PD-L1抑制劑導(dǎo)致的免疫相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制是獨(dú)特的，可遷延至全身多個(gè)臟器，出現(xiàn)的時(shí)間不定，可能在治療期間也了出現(xiàn)在治療停止后，且此種不良反應(yīng)可為長(zhǎng)期、慢性的存在，嚴(yán)重的有致死性毒性，因此，臨床上在使用該種治療的同時(shí)應(yīng)積極監(jiān)測(cè)免疫相關(guān)不良反應(yīng)，采取措施進(jìn)行預(yù)防或是針對(duì)性治療[7-8]。

從祖國(guó)醫(yī)學(xué)角度對(duì)PD-1抑制劑相關(guān)性肺損傷主要從以下兩個(gè)方面理解：一方面腫瘤患者的“癌毒”不可忽視，它極大可能是引起肺損傷的病因?！夺t(yī)宗必讀·積聚》指出“積之成也，正氣不足，而后邪氣踞之”，我國(guó)著名中醫(yī)腫瘤大家林洪生教授對(duì)“伏毒”有著深刻的理解，認(rèn)為“癌毒”深埋于患者體內(nèi)，病時(shí)越久，體內(nèi)正氣則損耗更重，進(jìn)而損傷臟腑的特點(diǎn)[9]，可見(jiàn)正氣隨著“癌毒”的發(fā)展而不斷消耗。另外一方面PD1/PD-1抑制劑偏性所致“免疫藥毒”在病性中可歸為溫?zé)?、辛散、升浮。從中醫(yī)角度可理解為風(fēng)、熱之邪侵及肌表而使肺相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生。PD1/PD-1抑制劑歸于肺經(jīng)，風(fēng)邪主動(dòng)且善行而數(shù)變，肺為嬌臟，易受內(nèi)外邪氣侵襲，致使氣血運(yùn)行失常，損耗肺陰，機(jī)體表現(xiàn)為氣陰不足。而化療藥物以及手術(shù)在治療疾病的同時(shí)，不僅在殺傷腫瘤細(xì)胞，同時(shí)也會(huì)使人體的正常細(xì)胞受損，所以耗散人體的氣血之后，陰傷也格外加重[10]。故臨床中常見(jiàn)肺癌氣陰兩傷的證型。

沙參麥冬湯有潤(rùn)燥生津、清養(yǎng)肺胃之效，治療燥傷肺胃陰分證效果好。方中沙參、麥冬、天花粉可清養(yǎng)肺胃、生津止渴;玉竹性甘寒，可養(yǎng)陰潤(rùn)燥;扁豆甘溫，可健脾、除濕生津并扶養(yǎng)胃氣，有培土生金之意;桑葉疏通肺絡(luò)，透散肺之燥熱;甘草瀉火和中，調(diào)和諸藥。諸藥相合，共奏潤(rùn)燥清養(yǎng)肺胃的功效。特別指出，此方尤為強(qiáng)調(diào)應(yīng)對(duì)機(jī)體陰液進(jìn)行顧護(hù)。

本研究應(yīng)用沙參麥冬湯防治PD-1抑制劑相關(guān)性肺損傷，從結(jié)果中可以看出沙參麥冬湯有效降低IL-6、TNF-α血清炎性因子?，F(xiàn)代研究表明[11]，沙參麥冬湯及加減具有改善血清肺表面活性蛋白水平，減輕炎癥反應(yīng)的作用。服用沙參麥冬湯后，治療組不良反應(yīng)率低，生活質(zhì)量較對(duì)照組高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。綜上所述，沙參麥冬湯防治PD-1抑制劑相關(guān)性肺損傷效果可觀，適合臨床推廣使用。

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（收稿日期：2021-08-19）