趙曉飛，王雪倩，張培芳

0 引 言

醫(yī)院獲得性肺炎(hospital acquired pneumonia, HAP)是指患者住院期間沒(méi)有接受有創(chuàng)機(jī)械通氣、未處于病原感染的潛伏期，而于入院48 h后新發(fā)生的肺炎，常出現(xiàn)發(fā)熱、濃痰及咳嗽等體征，臨床以抗感染治療為主，但因耐藥性、免疫功能降低等因素，病死率極高，約為22.3%，嚴(yán)重威脅患者生命安全[1-3]。研究表明[4-5]，細(xì)菌或病毒等病原體侵襲機(jī)體后，應(yīng)激反應(yīng)和保護(hù)機(jī)制可刺激細(xì)胞因子和抗炎因子的合成和分泌，清除部分病原體，但過(guò)剩的炎性因子可誘發(fā)病理性損傷，造成肺部損害，導(dǎo)致住院時(shí)間延長(zhǎng)，加重病情和治療負(fù)擔(dān)。哌拉西林鈉/他唑巴坦適用于β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌導(dǎo)致的中、重度感染，具有高效和抗菌譜廣泛等作用[6]；頭孢哌酮/舒巴坦鈉為復(fù)方制劑，舒巴坦抗菌活性較弱，可抑制金葡菌和β-內(nèi)酰胺酶革蘭氏陰性桿菌等；而頭孢哌酮為第三代頭孢藥物，對(duì)大腸埃希菌和銅綠假單胞菌等具有良好作用，兩者聯(lián)合可增強(qiáng)抗菌活性，且可拮抗HAP耐藥菌株[7-8]。兩者均屬于β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，均對(duì)HAP具有較好的治療效果，屬于臨床上首選類別。目前哌拉西林鈉他唑巴坦鈉和頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉治療HAP的療效比較和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究較少，因此本文通過(guò)對(duì)比哌拉西林鈉他唑巴坦和頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉兩種給藥方案對(duì)HAP的治療效果、安全性及經(jīng)濟(jì)學(xué)效益分析，旨在為臨床提供更多的治療方案選擇。

1 資料與方法

1.1 研究資料本研究為平行試驗(yàn)設(shè)計(jì)，主要觀察指標(biāo)為臨床療效和經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)，根據(jù)臨床實(shí)踐，平均臨床療效為60%，α取0.05，β取0.2，脫落率按0.2估計(jì)，HAP患者的最小樣本量為55例。因此選擇2019年10月至2021年8月邢臺(tái)醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校第二附屬醫(yī)院收治的252例HAP患者，所有患者均出現(xiàn)發(fā)熱、白細(xì)胞計(jì)數(shù)增加、氣道分泌物為濃痰，隨機(jī)分成對(duì)照組(n=126)和觀察組(n=126)，對(duì)照組患者給予頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉治療，觀察組患者行哌拉西林鈉他唑巴坦鈉治療。2組患者的年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)及病程等基礎(chǔ)資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(20190012)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

表1 入組醫(yī)院獲得性肺炎患者一般資料比較

1.2 納排標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均符合HAP臨床特征，滿足2018年版獲得性肺炎的診斷要求，同時(shí)經(jīng)X線顯示胸部存在片狀或斑塊陰影[9]；②年齡18～75歲；③首次診斷為HAP，可耐受哌拉西林鈉他唑巴坦鈉和頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉；④入院前1周未服用其他抗菌藥；⑤病例資料齊全、完整者；⑥患者或其家屬知情同意本方案。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并凝血功能障礙、自身免疫疾病者；②合并肝、腎、心等重要器官功能衰竭者；③合并患有腸道、肺部等惡性腫瘤者；④未見(jiàn)明顯HAP癥狀，且無(wú)法進(jìn)行臨床療效評(píng)估者；⑤近3個(gè)月內(nèi)存在休克、重大創(chuàng)傷手術(shù)及創(chuàng)傷感染等；⑥治療期間死亡者；⑦用藥無(wú)法完成對(duì)應(yīng)療程，不足3 d，不配合相關(guān)檢查、治療或基線資料采集者。

1.3 治療方法本研究方案均由同一團(tuán)隊(duì)進(jìn)行，2組患者均給予常規(guī)營(yíng)養(yǎng)支持、平喘、止咳及祛痰等，觀察組患者靜脈滴注哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(湖北威爾曼制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20073597，2.25 g)，劑量為4.5 g，一日3次，間隔8 h，療程為(13.23±2.01)d；對(duì)照組患者給予頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉(國(guó)藥集團(tuán)致君(深圳)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040401，規(guī)格：1.5 g)，劑量為3 g，給藥時(shí)間為一日2次，間隔12 h，療程為(13.56±1.89)d，治療終點(diǎn)以體溫至正?；蚺R床癥狀消失的72 h，2組患者療程差異未見(jiàn)明顯顯著性(t=1.343,P=0.181)。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 臨床療效根據(jù)《抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》[10]評(píng)估2組臨床療效，根據(jù)癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)結(jié)果評(píng)估分為臨床治愈和臨床無(wú)效。具體分級(jí)：臨床治愈：患者在治療后，之前的癥狀、體征均已消失或完全恢復(fù)正常，且影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查等非微生物學(xué)指標(biāo)均已恢復(fù)正常；臨床無(wú)效：治療后，之前的癥狀、體征持續(xù)或不完全消失或惡化，或者出現(xiàn)了這一疾病的新的癥狀或體征和/或使用了其他的針對(duì)這一疾病的抗菌治療措施。

1.4.2 細(xì)菌清除率根據(jù)細(xì)菌學(xué)轉(zhuǎn)歸原則評(píng)估2組患者細(xì)菌清除率[10]，分級(jí)為清除、假定清除、未清除、假定未清除、其他。清除：治療后來(lái)自原感染部位的標(biāo)本未培養(yǎng)出原感染的致病菌；假定清除：臨床療效為治愈的患者，在某些疾病癥狀體征的消失使用可培養(yǎng)的材料無(wú)法獲取(痰液、皮膚膿液或分泌物)，或者獲取標(biāo)本的方法對(duì)于康復(fù)的患者而言侵襲性過(guò)強(qiáng)，認(rèn)為假定清除；未清除：治療后來(lái)自原感染部位的標(biāo)本培養(yǎng)中仍然培養(yǎng)出原感染的致病菌；假定未清除：判斷未臨床無(wú)效的患者，其培養(yǎng)未做或不可能作的情況下，可假定致病菌未清除；其他：發(fā)生菌群交替、二重感染、復(fù)方、定值的情況。細(xì)菌清除率=(清除+假定清除)/總例數(shù)×100%。

1.4.3 APACHEⅡ評(píng)分于治療前和治療后分別評(píng)估患者狀況，分別包括急性生理學(xué)評(píng)分、年齡評(píng)分和慢性健康狀況評(píng)分，總分為71分，分值越高，患者病情越重。

1.4.4 炎性因子表達(dá)水平于治療前和治療后采集空腹肘靜脈血，應(yīng)用Thermo Heraeus Fresco 21型號(hào)微量離心機(jī)，參數(shù)：3000 r/min、時(shí)間20 min、半徑8 cm和溫度4 ℃，取上清液，酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清降鈣素原和C反應(yīng)蛋白，全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)白細(xì)胞計(jì)數(shù)。

1.4.5 肺功能測(cè)定于治療前和治療后應(yīng)用全自動(dòng)血?dú)夥治鰞x檢測(cè)患者氧分壓和二氧化碳分壓；并應(yīng)用肺功能儀檢測(cè)第1秒用力呼氣容積(FEV1)，F(xiàn)EV1和用力肺活量比值(FEV1/FVC)。

1.4.6 血清SPA水平測(cè)定于治療前和治療后采集空腹肘靜脈血，應(yīng)用Thermo Heraeus Fresco 21型號(hào)微量離心機(jī)，參數(shù)：3000 r/min、時(shí)間20 min、半徑8 cm和溫度4 ℃，取上清液，酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清SPA，試劑盒購(gòu)自深圳海思安生物技術(shù)有限公司。

1.4.7 不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)治療期間，記錄、評(píng)估和比較2組患者皮疹、腹瀉、頭暈、惡心嘔吐、白細(xì)胞減少、血小板減少、腎毒性等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4.8 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)①成本計(jì)算：收集2組患者治療期間的醫(yī)療成本，醫(yī)療成本包括直接醫(yī)療成本、間接成本和隱性成本[11]，但間接醫(yī)療成本和隱性成本因個(gè)體差異較大故無(wú)法衡量和計(jì)算，因而本次不納入考量。直接醫(yī)療成本包括檢查費(fèi)、化驗(yàn)費(fèi)、床位費(fèi)及哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉和頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉的用藥費(fèi)用，為便于成本-效果分析，本文的成本是指直接醫(yī)療成本。②成本-效果分析：成本-效果比(cost-effectiveness ratio, CER)反映不同干預(yù)措施獲得相同療效時(shí)各自所需支付的成本，CER值越小，代表取得某一療效的醫(yī)療費(fèi)用少[12-13]。增量成本-效果比(incremental cost-effectiveness ratio, ICER)是反映參考量增量之差的比值，更具有動(dòng)態(tài)的研宄價(jià)值，即求單位效果所消耗的增量成本，來(lái)獲得治療方案之間的凈額外成本[14]。一般以CER最小的為標(biāo)準(zhǔn)，其他方案與之相比較，ICER值越小，代表每增加一個(gè)單位的額外效果，花費(fèi)最低。CER=治療成本/總有效率，ICER=2組治療成本之差/2組總有效率之差。將2組的平均治療成本作為意愿支付闕值(willingness to pay, WTP)，若ICER小于WTP則代表該方案具有經(jīng)濟(jì)學(xué)意義[15]。③敏感性分析：藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)中所采用的的數(shù)據(jù)具有一定的不穩(wěn)定性，因此需要采取單因素單純法進(jìn)行敏感性分析[16]。假定其他費(fèi)用不變，藥費(fèi)向下浮動(dòng)30%進(jìn)行敏感度分析。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較治療后，觀察組的總有效率(94.44%)高于對(duì)照組(80.16%)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=11.598，P=0.055)。

2.2 細(xì)菌清除率比較治療前2組患者病原菌檢出情況無(wú)差異，治療后，2組患者均可有效清除病原菌，觀察組總清除率為82.54%，對(duì)照組總清除率為78.57%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.426)，見(jiàn)表2、表3。

表2 入組醫(yī)院獲得性肺炎患者病原菌檢出情況[n(%)]

表3 入組醫(yī)院獲得性肺炎患者細(xì)菌清除率比較[n(%)]

2.3 APACHEⅡ評(píng)分比較治療前2組患者APACHEⅡ評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后，2組患者APACHEⅡ評(píng)分均較治療前有明顯降低，但2組之間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.583)，見(jiàn)表4。

表4 入組醫(yī)院獲得性肺炎患者APACHEⅡ評(píng)分比較

2.4 炎性因子表達(dá)水平比較治療前2組患者降鈣素原、C反應(yīng)蛋白和白細(xì)胞計(jì)數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05),經(jīng)過(guò)治療，2組患者降鈣素原、C反應(yīng)蛋白和白細(xì)胞計(jì)數(shù)較治療前明顯降低，但組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見(jiàn)表5。

表5 入組醫(yī)院獲得性肺炎患者治療前后炎癥因子比較

2.5 肺功能比較治療前觀察組和對(duì)照組患者氧分壓、二氧化碳分壓、FEV1和FEV1/FVC差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，2組患者氧分壓、FEV1和FEV1/FVC明顯提高，二氧化碳分壓明顯降低。2組治療后肺功能比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.418,0.710,0.492,0.203)，見(jiàn)表6。

表6 入組醫(yī)院獲得性肺炎患者治療前后肺功能比較

2.6 血清學(xué)指標(biāo)比較治療前，觀察組和對(duì)照組患者血清SPA水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后2組患者血清SPA水平較治療前明顯降低，但2組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.228)。

2.7 不良反應(yīng)比較2組患者均出現(xiàn)不同程度的皮疹、腹瀉、頭暈、惡心嘔吐、白細(xì)胞減少和血小板減少等不良反應(yīng)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表7。

表7 入組醫(yī)院獲得性肺炎患者不良反應(yīng)比較[n(%)]

2.8 成本效果分析根據(jù)醫(yī)院價(jià)格，頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉11.65元/支；哌拉西林鈉他唑巴坦鈉14.87元/支，患者均住3人間，床位費(fèi)30元/d，護(hù)理和診查費(fèi)30元/d，檢查項(xiàng)目血常規(guī)、血生化、痰細(xì)菌培養(yǎng)和肺功能檢測(cè)，總額為每人908元。根據(jù)患者療程，觀察組患者直接醫(yī)療成本為藥費(fèi)(14.87×6×13.23 d=1180.38元)+床位費(fèi)(30×13.23 d=396.9元)+護(hù)理診查費(fèi)(30×13.23 d=396.9元)+檢查費(fèi)(908元)=2882.18元；對(duì)照組患者直接醫(yī)療成本為藥費(fèi)(11.65×4×13.56 d=631.90元)+床位費(fèi)(30×13.23 d=396.9元)+護(hù)理診查費(fèi)(30×13.23 d=396.9元)+檢查費(fèi)(908元)=2333.70元。觀察組的CER為30.52，對(duì)照組的CER為29.11，以最低成本方案為參考進(jìn)行增量成本-效果分析，結(jié)果顯示觀察組的ICER值為38.41，遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于WTP值2607.94元。見(jiàn)表8。

2.9 敏感性分析隨著國(guó)家集中采購(gòu)藥品目錄的擴(kuò)大化，藥品價(jià)格下降已成趨勢(shì)，故對(duì)上述成本-效果進(jìn)行單因素單純法進(jìn)行敏感性分析，假定其他費(fèi)用不變，將藥品價(jià)格下調(diào)分別為10%、20%和30%，2組的ICER值變化不大，表明研究結(jié)果對(duì)于藥品價(jià)格而言并不十分敏感，受影響較小，見(jiàn)表8。

表8 入組醫(yī)院獲得性肺炎患者成本效果分析及敏感性分析

3 討 論

HAP是我國(guó)院內(nèi)感染中發(fā)病率最高的醫(yī)院獲得性感染，因病情進(jìn)展迅速，且臨床癥狀特異性低，治療難度高，住院時(shí)間長(zhǎng)，尤其在ICU中，占據(jù)ICU感染的25%，病死率極高。HAP發(fā)生的危險(xiǎn)因素涉及宿主本身和醫(yī)療環(huán)境兩大類因素，患者往往因多種因素同時(shí)存在或混雜，導(dǎo)致HAP的發(fā)生和發(fā)展，因此改善基礎(chǔ)疾病、控制感染的措施十分重要[17-18]。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑具有抗菌譜廣，耐酶作用強(qiáng)，在HAP的抗感染治療中起著非常重要的作用，因此在《中國(guó)成人醫(yī)院獲得性肺炎和呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎診斷和治療指南(2018版)》[9]中作為初始經(jīng)驗(yàn)治療的推薦抗菌藥物。該類藥物以哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉和頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉在臨床中最常用。

哌拉西林鈉他唑巴坦鈉是哌拉西林鈉和他唑巴坦鈉的復(fù)方制劑，由哌拉西林鈉和他唑巴坦鈉按照一定比例構(gòu)成，前者可有效抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，可改善各種G-桿菌以及銅綠假單胞菌所致的感染，但因β-內(nèi)酰胺酶水解易產(chǎn)生耐藥性，后者可對(duì)β-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生不可逆的抑制作用，增強(qiáng)抗菌效應(yīng)[19]。頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉是頭孢哌酮與舒巴坦以2∶1配伍而成的的復(fù)方制劑，頭孢哌酮通過(guò)在細(xì)菌繁殖期抑制細(xì)胞壁黏肽的生物合成而達(dá)到殺菌作用，舒巴坦不可逆抑制β-內(nèi)酰胺酶，避免了頭孢哌酮的β-內(nèi)酰胺環(huán)被水解，使頭孢哌酮與PBP結(jié)合快速發(fā)揮抗菌作用，兩者具有明顯的協(xié)同作用[20]。哌拉西林鈉他唑巴坦鈉和頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉均對(duì)腸桿菌科及金黃色葡萄球菌屬等均有較好的殺菌作用，但對(duì)于屎腸球菌和糞腸球菌來(lái)講，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉更具有優(yōu)勢(shì)。本研究通過(guò)從臨床效果、血清學(xué)指標(biāo)、細(xì)菌清除率、不良反應(yīng)發(fā)生率和經(jīng)濟(jì)效益等方面比較兩種治療方案的優(yōu)劣，旨在為臨床選擇藥物和治療方案提供依據(jù)。

研究結(jié)果顯示，從總有效率來(lái)看觀察組臨床療效明顯高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。進(jìn)一步對(duì)細(xì)菌清除率、炎性因子、肺功能、APACHEⅡ評(píng)分、血清學(xué)指標(biāo)及安全性指標(biāo)進(jìn)行觀察，結(jié)果顯示2組經(jīng)過(guò)治療，炎癥因子、APACHEⅡ評(píng)分、SPA的表達(dá)水平均較治療前有明顯下降，且肺功能改善情況和細(xì)菌清除率兩者相當(dāng)，說(shuō)明兩種藥物均能有效的改善HAP患者的癥狀表現(xiàn)，臨床效果相當(dāng)，均有較好的臨床療效，且安全性高。WHO關(guān)于合理用藥基本原則中“患者所用的藥物適合其臨床需求，藥品劑量滿足其個(gè)體化用藥需求，療程適當(dāng)，對(duì)患者本人成本最低”，說(shuō)明臨床用藥應(yīng)關(guān)注有效、安全和經(jīng)濟(jì)多方面[21-22]。因而本文采取成本-效果法對(duì)兩種治療方案進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析，結(jié)果顯示觀察組CER為30.52，對(duì)照組為29.11，成本-效果比表明對(duì)照組獲得同樣效果時(shí)花費(fèi)較觀察組低，但按照衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)的原則還要評(píng)定提高臨床療效所追加的醫(yī)療成本是否值得，則需要進(jìn)行增量成本-效果比(ICER)。本研究中以對(duì)照組為基準(zhǔn)，觀察組的ICER值為38.41，表明每增加1個(gè)效果的百分點(diǎn)，僅增加38.41元的成本，但所獲得療效更加明顯，且遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于WTP值。隨著社會(huì)發(fā)展水平的提高，人們的經(jīng)濟(jì)條件提升，在醫(yī)療健康方面，人們更愿意多支付一點(diǎn)經(jīng)濟(jì)成本，來(lái)獲得更好的臨床療效，提高預(yù)后，節(jié)省時(shí)間等其他隱性成本。因此基于此角度，哌拉西林鈉他唑巴坦鈉的治療方案成果效果更佳，從長(zhǎng)遠(yuǎn)角度，節(jié)省住院時(shí)間，更具其經(jīng)濟(jì)性。

綜上所述，哌拉西林鈉他唑巴坦鈉應(yīng)用于HAP患者可有效改善臨床療效，清除病原菌，消除炎癥反應(yīng)，降低血清SPA水平，且成本-效果優(yōu)勢(shì)高，安全性好，值得臨床進(jìn)一步研究，但本研究納入人群較少，后續(xù)還需多中心、大樣本臨床試驗(yàn)予以驗(yàn)證，以探索更為合理有效的治療方案。