王 婷，趙連山，李 巧，張 亮

心力衰竭的臨床表現(xiàn)為心臟結(jié)構(gòu)和/或功能異常引起的癥狀和/或體征，并由腦鈉肽水平升高和/或肺或全身充血的客觀證據(jù)證實(shí)的一種臨床綜合征[1]。心力衰竭患病率持續(xù)升高，一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)心力衰竭患病率為1.3%，共1 370萬(wàn)例心力衰竭病人[2]，2003年較2000年增加了44%[3]，與發(fā)達(dá)國(guó)家患病率相近。D-二聚體是纖維蛋白降解產(chǎn)物，其濃度升高說(shuō)明體內(nèi)血栓形成并繼發(fā)纖溶亢進(jìn)病人。相關(guān)研究顯示，D-二聚體主要用于判斷血栓性疾病預(yù)后[4-5]。本研究分析D-二聚體水平預(yù)測(cè)心力衰竭病人預(yù)后的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2017年8月—2018年12月在北京水利醫(yī)院內(nèi)科診斷為心力衰竭的住院病人100例，年齡(62.1±19.9)歲，其中男61例，女39例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：參照《2016年ESC急慢性心力衰竭診斷和治療指南》中有關(guān)心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；采用紐約心臟病學(xué)會(huì)(New York Heart Association，NYHA)評(píng)定心功能。排除標(biāo)準(zhǔn)：精神疾病、重度甲狀腺功能減退、重度腎衰竭、惡性腫瘤等。

1.2 研究方法 收集所有病人入院時(shí)臨床資料，病人出院后每6個(gè)月進(jìn)行1次門(mén)診及電話隨訪，記錄主要不良心臟事件(major adverse cardiovascular events，MACE)日期及死亡日期。MACE包括心血管疾病、心力衰竭、缺血性心血管事件、心源性死亡。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床資料比較 參照相關(guān)文獻(xiàn)[7]以D-二聚體0.25 mg/L為切點(diǎn)分為D-二聚體>0.25 mg/L組和D-二聚體≤0.25 mg/L組，兩組臨床資料比較見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床資料比較

(續(xù)表)

2.2 兩組MACE生存情況比較 截至2020年6月30日共獲得96例病人隨訪結(jié)果，其中失訪4例，死亡52例。D-二聚體>0.25 mg/L組發(fā)生MACE共21例，494 d總體生存率為61.98%；D-二聚體≤0.25 mg/L組發(fā)生MACE共7例，494 d總體生存率為77.31%，且高于D-二聚體>0.25 mg/L組。Kaplan-Meier分析結(jié)果顯示，兩組MACE總體生存率比較，D-二聚體≤0.25 mg/L組更高，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Log-rankχ2=2.609，P=0.106)。D-二聚體≤0.25 mg/L組中位生存時(shí)間(為522 d)長(zhǎng)于D-二聚體>0.25 mg/L組(為506 d)。詳見(jiàn)圖1。由于兩組Kaplan-Meier曲線出現(xiàn)了交叉點(diǎn)，使用Landmark進(jìn)一步分析交叉點(diǎn)前后兩組生存率變化情況，結(jié)果顯示，隨訪至240 d前，兩組MACE發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.37)；240d后D-二聚體≤0.25 mg/L組生存率高的優(yōu)勢(shì)逐漸顯現(xiàn)。詳見(jiàn)圖2。

圖1 兩組MACE生存曲線(1為D-二聚體≤0.25 mg/L組；2為D-二聚體>0.25 mg/L組)

圖2 以240 d為時(shí)間節(jié)點(diǎn)進(jìn)行Landmark分析(1為D-二聚體≤0.25 mg/L組；2為D-二聚體>0.25 mg/L組)

2.3 兩組出院后MACE影響因素分析 多因素COX回歸分析結(jié)果顯示：校正了性別、年齡、收縮壓、舒張壓、C反應(yīng)蛋白、體質(zhì)指數(shù)、LVEF影響因素后，與D-二聚體≤0.25 mg/L組相比，D-二聚體>0.25 mg/L組MACE發(fā)生率呈風(fēng)險(xiǎn)較大的趨勢(shì)，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 多因素COX回歸分析

3 討 論

心力衰竭是各種心臟病的終末階段[6]，涉及血栓、動(dòng)脈粥樣硬化、炎癥等多種病理生理過(guò)程，且伴有神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活及心肌重構(gòu)等分子機(jī)制異常，具有高再住院率、高死亡率的特點(diǎn)。

生理狀態(tài)下，可溶性纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)在凝血酶作用下轉(zhuǎn)變?yōu)椴蝗苄缘睦w維蛋白單體，內(nèi)皮細(xì)胞受損時(shí)，纖維蛋白被纖溶酶降解形成簡(jiǎn)單的小片段，即可溶性D-二聚體。正常情況下，D-二聚體在人體內(nèi)濃度較低，當(dāng)機(jī)體有血栓形成時(shí)，D-二聚體水平升高，因此，D-二聚體為血栓形成、凝血和纖溶系統(tǒng)激活的敏感指標(biāo)，反映了纖維蛋白的形成和分解。

既往研究表明，D-二聚體已廣泛用于靜脈血栓栓塞癥的診斷，指導(dǎo)抗凝治療時(shí)機(jī)和療程[8]。相關(guān)研究顯示，心力衰竭病人住院期間及出院后3個(gè)月均為靜脈血栓栓塞癥的高危人群，分析原因?yàn)樾牧λソ卟∪梭w內(nèi)FIB水平較高，處于高凝狀態(tài)[9-11]。

本研究通過(guò)對(duì)100例不同病因心力衰竭病人隨訪數(shù)據(jù)分析，結(jié)果顯示，與D-二聚體>0.25 mg/L組相比，D-二聚體≤0.25 mg/L組生存率略高；與D-二聚體≤0.25 mg/L組相比，D-二聚體>0.25 mg/L組MACE發(fā)生率較高，與Alehagen等[7]研究結(jié)果一致。

心力衰竭病人D-二聚體增高的機(jī)制與機(jī)體高凝狀態(tài)相關(guān)，分析原因：①年齡較大，老年病人D-二聚體增高可能與血管壁僵硬、內(nèi)皮細(xì)胞抗凝能力受損等有關(guān)，導(dǎo)致纖維蛋白生成增加，繼發(fā)纖溶亢進(jìn)[7]。②血流速度異常，心力衰竭病人活動(dòng)耐量下降，且多合并心房顫動(dòng)等并發(fā)癥。既往研究表明，心房顫動(dòng)病人D-二聚體高于無(wú)心房顫動(dòng)病人，當(dāng)心房顫動(dòng)病人經(jīng)抗凝治療或成功轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律后，機(jī)體凝血系統(tǒng)異常得到糾正，D-二聚體水平下降，說(shuō)明心房顫動(dòng)病人心腔內(nèi)血流速度異常，成為血栓形成的促發(fā)因素。有研究表明，D-二聚體可作為血栓形成和心血管事件發(fā)生的預(yù)測(cè)因子[12-13]。同時(shí)合并腦卒中、高血壓、糖尿病等疾病的心房顫動(dòng)病人，D-二聚體水平更高；有室壁瘤形成的病人D-二聚體增高[14]。③炎癥發(fā)生，Marcucci等[15]研究表明，高凝狀態(tài)與炎癥反應(yīng)關(guān)系密切，兩者與心力衰竭病死率呈正相關(guān)。凝血系統(tǒng)的激活和纖維蛋白的沉積是炎癥反應(yīng)的結(jié)果，可作為宿主防御機(jī)制的體現(xiàn)；過(guò)分放大的防御應(yīng)答引發(fā)凝血及血栓疾病，凝血異常反之上調(diào)炎性因子表達(dá)，兩者形成惡性循環(huán)[16]。④心功能，有研究表明，嚴(yán)重心力衰竭損害機(jī)體的許多系統(tǒng)，凝血系統(tǒng)是其中之一，血栓形成因子與內(nèi)皮損傷因子相關(guān)，如金屬蛋白酶-9與心力衰竭心肌功能異常相關(guān)，同時(shí)與FIB水平相關(guān)，因此FIB水平可一定程度反映心肌功能[10]。多項(xiàng)研究表明，隨著心功能惡化，D-二聚體水平逐漸升高，NYHA心功能Ⅳ級(jí)病人D-二聚體水平高于NYHA心功能Ⅱ級(jí)或Ⅲ級(jí)病人[15，17]。心力衰竭病人存在血栓前狀態(tài)，可能發(fā)生血栓栓塞及繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)[15，18]。D-二聚體可反映疾病嚴(yán)重程度、進(jìn)展及療效評(píng)估。

本研究結(jié)果顯示，與D-二聚體≤0.25 mg/L組相比，D-二聚體>0.25 mg/L組MACE發(fā)生率風(fēng)險(xiǎn)略大，中位生存時(shí)間縮短，D-二聚體對(duì)心力衰竭病人預(yù)后評(píng)估有一定的臨床價(jià)值，有助于識(shí)別存在高血栓風(fēng)險(xiǎn)、有較高M(jìn)ACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的心力衰竭病人，有助于指導(dǎo)抗凝治療方案。本研究樣本量有限，未針對(duì)不同病因的心力衰竭病人進(jìn)行亞組分析，且目前關(guān)于D-二聚體的檢測(cè)方法較多，尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。