張代義，吳瓊，李楨允，嚴蘇，浦劍虹*

(1蘇州大學附屬第一醫(yī)院健康管理中心，江蘇 蘇州 215006；2泰州市人民醫(yī)院老年醫(yī)學科，江蘇 泰州 225300)

腦卒中是我國成年人致死、致殘的首位病因，具有發(fā)病率、致殘率、死亡率及復發(fā)率高的特點。近年來，我國居民腦卒中的發(fā)病率呈不斷上升趨勢[1]。相對于其他類型的腦卒中而言,頸動脈及顱內(nèi)動脈粥樣硬化引起的腦梗死是腦卒中患病率最高的一種類型[2，3]。而不穩(wěn)定的頸動脈易損斑塊相比斑塊造成的狹窄是更危險的因素[4]。研究顯示年齡是頸動脈易損斑塊的獨立危險因素，隨著年齡增長,頸動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定性明顯增加[5]。相比50歲以下，50歲以上居民頸動脈斑塊形成率及中重度狹窄率更高[6]。因此，本研究旨在探索中老年體檢人群頸動脈易損斑塊形成的影響因素并建立預測模型，為人群中大動脈粥樣硬化型缺血性腦卒中的預防提供理論依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究為橫斷面研究，選取2021年9月至12月于蘇州大學附屬第一醫(yī)院健康管理中心進行頸部血管彩色多普勒超聲檢查的體檢者為研究對象。納入標準：(1)年齡≥50歲；(2)參加體檢并完成內(nèi)外科門診問診、常規(guī)檢查、實驗室檢查和影像學檢查；(3)上述檢查結(jié)果資料完整。排除標準：(1)嚴重肝、腎功能障礙；(2)體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、生化檢查等重要數(shù)據(jù)缺失或記錄錯誤導致與實際情況不符的體檢者。最終納入研究對象1 612例，其中男性1 161例，女性451例；平均年齡(63.38±7.78)歲。根據(jù)頸部血管彩色多普勒超聲檢查結(jié)果分為易損斑塊組(287例)，非易損斑塊組(1 325例)。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會審核批準[(2022)倫研批第395號)]。

1.2 方法

1.2.1 一般檢查及實驗室檢查 所有體檢者均禁食8 h以上，于清晨參加體檢，包括詢問高血壓、糖尿病等相關(guān)病史，測量身高、體質(zhì)量，并計算BMI，分別抽取肘靜脈血3～5 ml用于測定血常規(guī)及生化指標。

1.2.2 頸部血管超聲檢查方法 檢查儀器為GE LOGIQ e7/8彩色多普勒超聲診斷儀,參數(shù)設(shè)置為線陣探頭頻率9～3 MHz、凸陣探頭5～2 MHz。患者取仰臥位，頭后仰稍偏向檢查側(cè)對側(cè),分別沿頸動脈走行自近心端至遠心端掃查雙側(cè)頸總動脈、頸動脈分叉、頸內(nèi)動脈顱外段及椎動脈，測量頸動脈的內(nèi)-中膜厚度(intima-media thickness, IMT)、內(nèi)徑，觀察有無斑塊，并記錄斑塊的大小、表面形態(tài)及內(nèi)部回聲。

1.2.3 判斷標準 斑塊的界定[7]為當IMT≥1.5 mm，凸出于血管腔內(nèi)，或局限性內(nèi)膜增厚高于周邊IMT的50%。易損斑塊為低回聲及不均質(zhì)回聲斑塊(內(nèi)部見大的極低回聲即“脂核”，形態(tài)不規(guī)則，纖維帽薄且不完整)、潰瘍型斑塊(表面缺損或內(nèi)見血流信號)；非易損斑塊為硬斑或扁平斑(內(nèi)部回聲均勻，形態(tài)規(guī)則，表面光滑，纖維帽完整)。

1.3 觀察指標

本研究通過回顧頸動脈易損斑塊相關(guān)的醫(yī)學指南、系統(tǒng)綜述、預測模型類文獻及咨詢專家意見等決定觀察22個因素，主要包括常規(guī)項目：年齡、性別、是否有高血壓病史、糖尿病病史及BMI；血常規(guī)：中性粒細胞計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)、單核細胞計數(shù)、血小板計數(shù)(platelet，PLT)、中性粒細胞/淋巴細胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)、血小板/淋巴細胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio，PLR)等；生化指標：空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、肌酐(creatinine，CRE)、尿酸(uric acid，UA)、白蛋白(albumin，ALB)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine amino-transferase，ALT)、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartic acid aminotransferase，AST)、總膽紅素(total bilirubin，TBil)、甘油三酯(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)及高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)等。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結(jié) 果

2.1 2組患者的臨床資料比較

與非易損斑塊組比較，易損斑塊組患者年齡更大,男性、高血壓及糖尿病史占比更高，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05);易損斑塊組患者中性粒細胞計數(shù)、單核細胞計數(shù)、NLR、FPG、CRE較非易損斑塊組患者升高，易損斑塊組患者PLT、PLR、ALB、TC、LDL-C較非易損斑塊組患者降低，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05；表1)。

表1 易損斑塊及非易損斑塊患者臨床資料比較

2.2 多因素logistic回歸分析頸動脈易損斑塊的獨立危險因素

將表1中篩選的單因素和其他潛在影響因素作為協(xié)變量，以是否出現(xiàn)頸動脈易損斑塊作為因變量進行二元logistic回歸分析，結(jié)果顯示：年齡、高血壓史、糖尿病史、空腹血糖及NLR是頸動脈易損斑塊的危險因素(P<0.05；表2)?？紤]到空腹血糖易受飲食、情緒及睡眠等多種因素影響常不穩(wěn)定，本研究最終將年齡、高血壓、糖尿病及NLR作為預測因子納入模型。

表2 中老年體檢人群頸動脈易損斑塊的logistic回歸分析

2.3 預測模型的構(gòu)建以及列線圖的展示

上述結(jié)果顯示中老年體檢人群頸動脈易損斑塊的影響因素為：年齡、高血壓病、糖尿病及NLR，以此構(gòu)建回歸方程為：Logit(P)=-8.097+0.097×X1+0.631×X2+1.104×X3+0.274×X4，其中X1=年齡，X2=高血壓病，X3=糖尿病，X4=NLR。并繪制列線圖，詳見圖1。列線圖的使用方法：根據(jù)列線圖每個預測因子的賦值情況，即年齡及NLR為定量資料為具體的數(shù)值，高血壓及糖尿病為定性資料為1=有，0=無，各預測因子對應到“Point”軸上可以得到相應的分數(shù)，將分數(shù)加起來的合計分數(shù)對應到“Total Points”便可得出個體頸動脈易損斑塊發(fā)生的概率。

圖1 中老年體檢人群頸動脈易損斑塊預測模型列線圖Figure 1 Column diagram of prediction model of vulnerable carotid plaques in middle-aged and elderly physical examination populationBP: blood pressure; DM: diabetes mellitus; NLR: neutrophil-to-lymphocyte ratio.

2.4 驗證列線圖模型對易損斑塊的預測能力

為進一步驗證列線圖模型的臨床預測能力，我們首先利用ROC曲線，評估基于列線圖模型獲得的每位患者的總分數(shù)與易損斑塊發(fā)生的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，基于列線圖模型的總分數(shù)可以有效地預測易損斑塊的發(fā)生(AUC=0.781，95%CI0.752～0.809；圖2)。校準曲線分析顯示校準曲線與預測概率和實際概率完全相等的理想曲線之間具有良好的一致性(圖3)。此外，預測模型內(nèi)部驗證得到的C檢驗參數(shù)為0.778，校準曲線顯示，模型一致性較好(圖4)。

圖3 中老年體檢人群頸動脈易損斑塊預測模型的校準曲線Figure 3 Calibration curve of carotid vulnerable plaque prediction model in middle-aged and elderly physical examination population

圖4 中老年體檢人群頸動脈易損斑塊預測模型的內(nèi)部校準圖Figure 4 Internal calibration diagram of carotid vulnerable plaque prediction model in middle-aged and elderly physical examination population

3 討 論

目前頸動脈粥樣硬化及斑塊的檢查已成為研究大血管病變的窗口，相對于頸動脈狹窄，頸動脈易損斑塊被認為更易導致缺血性卒中的發(fā)生[8]，并且與缺血性卒中的預后密切相關(guān)。因此，如果能在卒中發(fā)生的前期或早期對頸動脈易損斑塊進行預測，將對腦卒中的預防及控制病情的進展具有重要意義。

研究表明，高血壓史、糖尿病史為腦卒中患者頸動脈易損斑塊發(fā)生的獨立危險因素[9,10]。女性、高HDL-C是頸動脈斑塊及易損斑塊形成的保護因素[11]。

高峰等[12]研究表明，年齡>60歲是頸動脈易損斑塊形成的危險因素。本研究通過單因素分析顯示，與非易損斑塊組比較，易損斑塊組患者年齡更大，男性、高血壓史及糖尿病史占比更大，多因素logistic回歸分析進一步證實年齡、高血壓史、糖尿病史為頸動脈易損斑塊發(fā)生的獨立危險因素，與上述研究結(jié)果基本一致。

研究表明，頸動脈易損斑塊發(fā)生的主要原因是斑塊內(nèi)新生血管的形成[13]。斑塊內(nèi)新生血管通常為僅由內(nèi)皮細胞組成的管道，周圍無支撐結(jié)構(gòu)及基底膜，斑塊容易破裂、出血;且新生血管可能是炎癥細胞和脂質(zhì)成分進入斑塊的通路。中性粒細胞是斑塊內(nèi)主要的炎癥細胞，是炎癥反應的關(guān)鍵因素。一方面，中性粒細胞可以通過增加巨噬細胞募集，并與抗原提呈細胞相互作用來加強炎癥反應。另一方面，中性粒細胞通過分泌炎癥介質(zhì)參與急性組織損傷。例如，中性粒細胞通過蛋白水解酶釋放花生四烯酸衍生物和超氧自由基，使形成的斑塊更加脆弱。淋巴細胞凋亡進一步增加動脈硬化，淋巴細胞與頸動脈易損斑塊呈負相關(guān)[14]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)易損斑塊組患者中性粒細胞計數(shù)、NLR較非易損斑塊組患者升高，多因素logistic回歸分析進一步證實NLR為預測頸動脈易損斑塊發(fā)生的獨立危險因素，與張娟等[15]研究結(jié)果一致。研究表明，斑塊不穩(wěn)定性的風險隨著NLR的增加而增加[16]。NLR是反映人體炎癥狀態(tài)以及炎癥激活因子和調(diào)節(jié)因子之間平衡的生物標志物[17]。因此，NLR相對于單獨研究中性粒細胞及淋巴細胞意義更大。

本研究中易損斑塊組總膽固醇及LDL-C較非易損斑塊組偏低，與既往研究結(jié)果相反[15]?？赡茉驗楸狙芯康难芯繉ο鬄榻】刁w檢無癥狀人群，并不處于急性卒中發(fā)病期，臨床患者多因血脂偏高而導致斑塊易損誘發(fā)卒中，而體檢者一經(jīng)發(fā)現(xiàn)頸動脈易損斑塊，本中心便會將其納入重要異常結(jié)果來進行管理，告知卒中風險并建議減少膽固醇攝入以及使用他汀類降脂藥，從而降低了總膽固醇和LDL-C水平。

血糖水平升高可引起人體大血管壁發(fā)生慢性炎癥改變，高糖誘發(fā)的氧化應激反應可加速動脈粥樣硬化進程[18，19]。本研究經(jīng)過多因素logistic回歸分析建立的頸動脈易損斑塊預測模型中去除了容易受飲食、情緒等因素影響的空腹血糖，納入了比較客觀的年齡、高血壓、糖尿病病史以及NLR。經(jīng)過內(nèi)部驗證，此列線圖模型得出的預測結(jié)果與實際觀察值有較好的一致性，且ROC曲線證實此模型有較高的診斷價值。本研究所構(gòu)建的預測模型將復雜的回歸方程進行可視化處理，可以更加簡單有效地對患者發(fā)生頸動脈易損斑塊風險進行個體化預測。

綜上，本研究通過對頸動脈易損斑塊臨床相關(guān)指標的分析，得出了頸動脈易損斑塊的獨立危險因素，并構(gòu)建了頸動脈易損斑塊的列線圖預測模型，該預測模型預測能力和區(qū)分能力較好。但本研究也存在樣本量較小，未對模型進行外部驗證等缺點，在后期可以通過大樣本的多中心的前瞻性研究進一步驗證此模型的有效性，從而更加精準地進行腦卒中危險分層和風險評估，更有效地識別、管理和干預腦卒中的危險人群。