霍家敏，李學(xué)文

(山西醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院·山西白求恩醫(yī)院·山西醫(yī)學(xué)科學(xué)院·同濟(jì)山西醫(yī)院心血管內(nèi)科，太原 030032)

心房顫動(dòng)(atrial fibrillation，AF)是臨床上最常見的快速型心律失常，隨著年齡的增長(zhǎng)AF的患病率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，在80歲及以上人群中患病率高達(dá)9%，預(yù)計(jì)到2035年患病率將增加一倍以上[1]。缺血性腦卒中是AF最嚴(yán)重的并發(fā)癥，與非AF相關(guān)卒中相比，AF相關(guān)卒中癥狀更嚴(yán)重，致殘率更高，死亡率更高，且更容易復(fù)發(fā)[2]。AF本身可導(dǎo)致凝血級(jí)聯(lián)激活增加，血小板反應(yīng)性與纖維蛋白溶解受損，同時(shí)這些過程可以被已有的合并癥放大。隨著AF的發(fā)生與發(fā)展，心房喪失規(guī)律收縮，導(dǎo)致血流量減少、血液淤滯，進(jìn)而出現(xiàn)心房纖維化和內(nèi)皮功能障礙等結(jié)構(gòu)變化，為血栓形成和隨后的栓塞提供了平臺(tái)。左心耳具有特殊的形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能特點(diǎn)，使其成為AF患者血栓形成的主要部位，約90%以上AF血栓來源于左心耳[3]。因此，研究左心耳及AF相關(guān)病理生理改變與血栓形成的關(guān)系具有重要意義。本文對(duì)AF患者血栓形成機(jī)制的研究進(jìn)展予以綜述。

1 左心耳

1.1 左心耳形態(tài)結(jié)構(gòu)

左心耳形成于胚胎發(fā)育第4周，源自原始胚胎左心房，位于左房室溝，靠近左旋動(dòng)脈、左上肺靜脈、二尖瓣環(huán)和左膈神經(jīng)，為長(zhǎng)管狀和鉤狀的盲端結(jié)構(gòu)，頸部狹窄，末端有分葉，富含梳狀肌[4]。左心耳特殊的盲端結(jié)構(gòu)及其內(nèi)部凹凸不平的肌小梁易產(chǎn)生漩渦，導(dǎo)致血液在左心耳內(nèi)瘀滯，引起血栓形成[4]。左心耳邊緣有多個(gè)深陷的切跡使其呈分葉狀，其中明顯突出且長(zhǎng)、寬、高均大于1 cm的部分稱為小葉，約80%左心耳具有多個(gè)分葉[5]。研究發(fā)現(xiàn)雙葉(54%)最為常見，其次為三葉(23%)和單葉(20%)，最不常見的是四葉及四葉以上(3%)，分葉較多的左心耳被認(rèn)為是復(fù)雜結(jié)構(gòu)，可促使血流黏滯，是AF血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5]。左心耳開口有5種不同的形狀，分別為橢圓形、足形、三角形、水滴形和圓形，其中橢圓形最多見，占68.9%[6]。左心耳開口大小與血栓形成風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)，左心耳開口大可導(dǎo)致血流緩慢、血液瘀滯，左心房逐漸發(fā)生結(jié)構(gòu)重塑，左心房?jī)?nèi)徑及壓力增大，進(jìn)一步增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)[6]。

Di Biase等[7]將左心耳形態(tài)分為4種，分別為雞翅型、風(fēng)向袋型、仙人掌型和菜花型，其中雞翅型最多見，占48%，但其發(fā)生血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)最低，僅為4%；而菜花型左心耳發(fā)生血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)最高，為18%，這可能與菜花型左心耳內(nèi)部結(jié)構(gòu)復(fù)雜、小葉多且徑軸短、缺乏主小葉、竇道開口形狀多樣，導(dǎo)致左心耳內(nèi)易形成渦流有關(guān)。研究表明，左心耳流速與左心耳形態(tài)獨(dú)立相關(guān)，雞翅型比仙人掌和菜花型具有更高的流速，即雞翅型左心耳不易形成血栓[8]，進(jìn)一步提示左心耳形態(tài)結(jié)構(gòu)與血栓形成具有相關(guān)性。

1.2 左心耳生理功能

1.2.1 左心耳機(jī)械功能 左心耳的機(jī)械功能通過其主動(dòng)舒縮特性實(shí)現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn)，左心耳具有比左心房更強(qiáng)大的收縮特性，可有效調(diào)節(jié)左心房?jī)?nèi)壓力，在一定程度上保證了左心室內(nèi)足夠的血液充盈[9]。正常竇性心律時(shí)，左心耳血流頻譜波相可分為四相，第一相左心房收縮，發(fā)生在舒張?jiān)缙冢a(chǎn)生一個(gè)正向的多普勒信號(hào)，可用來量化左心耳射血分?jǐn)?shù)；第二相標(biāo)志著左心耳填充，發(fā)生在收縮期早期，這是左心耳主動(dòng)舒張和彈性反沖共同作用的結(jié)果，產(chǎn)生一個(gè)負(fù)向的多普勒信號(hào)；第三相是低速流出-流入波，也稱為收縮期反射波，發(fā)生在收縮期晚期，由被動(dòng)血流組成；第四相發(fā)生在舒張?jiān)缙冢瑸榈退倭鞒霾?，與流入的開始相一致[9]。竇性心律時(shí)，左心耳的收縮速度為50～83 cm/s，充盈速度為46～60 cm/s[8]。隨著年齡的增長(zhǎng)，左心耳流速呈線性下降，即從45歲開始，年齡每增長(zhǎng)10歲左心耳收縮速度下降4.1 cm/s，填充速度下降2.0 cm/s[10]，表明CHA2DS2-VASc評(píng)分升高與左心耳流速降低獨(dú)立相關(guān)。

1.2.2 左心耳內(nèi)分泌功能 左心耳受副交感神經(jīng)和交感神經(jīng)纖維雙重支配，除了心房[心房利鈉肽(atrial natriuretic peptide，ANP)的主要來源]和心室[腦利鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)的主要來源]外，左心耳也可以分泌ANP和BNP，其中左心耳分泌的ANP約為總量的30%，是其余心房組織的40倍[11]。ANP和BNP均可促進(jìn)血管舒張、利尿和利鈉，以響應(yīng)心房和心室容積/壓力擴(kuò)張[11]。左心耳的機(jī)械功能與ANP密切相關(guān)，ANP可以穩(wěn)定左心房的血容量和血壓，間接影響心排血量[12]。Van Den Berg等[13]發(fā)現(xiàn)血漿ANP水平與房顫持續(xù)時(shí)間成負(fù)相關(guān)，持續(xù)性AF患者因心房退行性改變導(dǎo)致ANP分泌減少，間接導(dǎo)致左心耳功能障礙。有研究表明AF患者的BNP與左心耳內(nèi)血液流速呈負(fù)相關(guān)，因此AF患者BNP升高提示左心耳內(nèi)血液流速減低[14]。一項(xiàng)納入77例接受經(jīng)心內(nèi)膜或心外膜左心耳關(guān)閉術(shù)患者的研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)心外膜夾閉左心耳會(huì)導(dǎo)致腎上腺素能系統(tǒng)和腎素-醛固酮系統(tǒng)顯著下調(diào)；同時(shí)脂聯(lián)素、胰島素和游離脂肪酸水平升高，提示左心耳參與脂肪和糖的調(diào)節(jié)，這兩種作用可能是由左心耳密集的自主神經(jīng)支配介導(dǎo)[15]。

2 房顫時(shí)病理生理改變

19世紀(jì)時(shí)，德國(guó)病理學(xué)家魏爾嘯(Virchow)提出血栓形成的3個(gè)主要因素，即血液成分異常，血管壁異常和血流異常[16]。AF通過破壞生理止血機(jī)制繼而增加病理性血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，促使血栓前或高凝狀態(tài)的形成，由此提出AF血栓形成的Virchow三聯(lián)征，即血管壁異常改變(如心房組織改變、內(nèi)皮損傷及功能障礙)、血流異常改變(如左心耳淤血)及血液成分異常改變(如血液濃度、血小板、凝血級(jí)聯(lián)活化、炎癥反應(yīng))[17]。

2.1 血管壁異常

心肌細(xì)胞細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)是一種富含膠原蛋白、酶和糖蛋白等物質(zhì)的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，為周圍細(xì)胞提供物理和生化支持，為心肌細(xì)胞提供支撐支架，維持心臟的幾何結(jié)構(gòu)完整性[18]。ECM破壞不僅可能導(dǎo)致傳導(dǎo)缺陷，還可能誘導(dǎo)心肌纖維化，從而促進(jìn)血栓形成[19]。有研究表明，AF可以增加Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白的表達(dá)，誘導(dǎo)心肌纖維化[20]。AF發(fā)生時(shí)膠原降解產(chǎn)物濃度升高，基質(zhì)降解受損，血漿中各種基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)及其抑制劑(tissue inhibitor of MMPs，TIMPs)以及各種生長(zhǎng)因子(如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1)濃度異常，這些蛋白質(zhì)在各種膠原分解過程中至關(guān)重要，是維持ECM穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵，當(dāng)ECM穩(wěn)態(tài)遭到破壞時(shí)促炎細(xì)胞因子或氧化應(yīng)激增強(qiáng)，導(dǎo)致過度纖維化[21]。其中MMPs和TIMPs與血栓形成標(biāo)志物凝血酶原片段1和2具有相關(guān)性，表明MMPs和TIMPs可能與血栓形成前狀態(tài)有關(guān)[22]。

2.2 血流異常

AF的特征是心房?jī)?nèi)電活動(dòng)紊亂導(dǎo)致無效不規(guī)則收縮，各壁運(yùn)動(dòng)速度均降低，血流呈鋸齒樣改變，四相波不明顯，舒張?jiān)缙诤屯砥谂趴蘸喜ⅲ瓷洳ㄏ?，充盈及排空速度逐漸降低，導(dǎo)致血液淤積[9]。健康人左心耳內(nèi)血液排空速度(left atrial appendage emptying velocity，LAAV)為(50±6)～(83±25)cm/s，當(dāng)LAAV<40 cm/s時(shí)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加顯著[23]。隨著AF的進(jìn)展，左心耳結(jié)構(gòu)出現(xiàn)重構(gòu)，左心耳體積、開口不斷增大，梳狀肌數(shù)量減少，纖維化增加、左心耳收縮能力下降，血流速度進(jìn)一步下降，形成惡性循環(huán)。除了左心耳收縮異常易引起血液淤滯外，左心房擴(kuò)大也會(huì)導(dǎo)致血液瘀滯，增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。有研究表明，當(dāng)左心房直徑>45 mm時(shí)，AF患者發(fā)生卒中風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，提示左心房增大是AF患者血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[24]。

2.3 血液成分異常

AF可引起凝血級(jí)聯(lián)激活、血小板反應(yīng)性增加或纖溶系統(tǒng)異常，導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)。其中凝血級(jí)聯(lián)的激活與血栓前狀態(tài)關(guān)系最為密切，凝血酶是凝血級(jí)聯(lián)的必要組成部分。因此，凝血酶的生成速率可反映血栓形成的程度，這可從凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物和凝血酶原片段F1+2的水平得到。纖維蛋白原又稱凝血因子Ⅰ，具有凝血和促進(jìn)炎癥反應(yīng)雙重作用。AF發(fā)生時(shí)，心房不規(guī)則運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致內(nèi)皮損傷，暴露內(nèi)皮細(xì)胞和組織細(xì)胞分泌纖維蛋白原，使血液中纖維蛋白原濃度升高[24]。纖維蛋白原濃度升高會(huì)導(dǎo)致凝血-纖溶系統(tǒng)失衡，血液黏滯度增加，促進(jìn)紅細(xì)胞、血小板聚集，導(dǎo)致血栓形成[25]。同時(shí)纖維蛋白原作為一種炎癥遞質(zhì)，AF時(shí)內(nèi)皮損傷激活炎癥反應(yīng)導(dǎo)致纖維蛋白原濃度升高，進(jìn)一步增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)D-二聚體作為纖維蛋白轉(zhuǎn)換的標(biāo)志也會(huì)升高。血小板活化可由P-選擇素、血小板因子4和β-血栓球蛋白水平推斷。血管性血友病因子(von Willebrand factor，vWf)是反映內(nèi)皮細(xì)胞損傷和功能障礙的指標(biāo)，vWf濃度升高是AF患者血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[26]。在正常生理?xiàng)l件下，vWf可被非對(duì)稱二甲基精氨酸金屬肽酶和血管性血友病因子裂解酶快速降解為非活性形式。然而，血管性血友病因子裂解酶的作用依賴于血流，當(dāng)AF發(fā)生時(shí)，血流量減少會(huì)破壞這一調(diào)節(jié)過程，導(dǎo)致vWf含量增加，增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)[26]。

AF可導(dǎo)致纖維蛋白溶解系統(tǒng)(簡(jiǎn)稱纖溶系統(tǒng))異常，其中組織-纖溶酶原激活物(tissue-plaminogen activator，t-PA)抗原和t-PA抑制劑(t-PA inhibitor，PAI)-1濃度的增加和纖溶酶-抗纖溶酶復(fù)合物減少可以歸因于對(duì)血栓前狀態(tài)的病理生理反應(yīng)。當(dāng)合并可導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙、損傷和炎癥的并發(fā)癥(如高血壓、心力衰竭或缺血性心臟病)時(shí)，t-PA和PAI-1含量也會(huì)增加。因此，AF時(shí)t-PA和PAI-1濃度增加可能是內(nèi)皮細(xì)胞損傷和功能障礙的結(jié)果，也可能是全身性炎癥的表現(xiàn)[27]。同時(shí)，纖溶系統(tǒng)參與ECM代謝與心耳/心房結(jié)構(gòu)重塑密切相關(guān)。

有證據(jù)表明，AF的發(fā)生和持續(xù)與炎癥反應(yīng)有關(guān)，炎癥反應(yīng)不僅導(dǎo)致內(nèi)皮損傷、功能障礙或激活，還與血栓形成直接相關(guān)[28]。AF發(fā)生時(shí)白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、高敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C reactive protein,hs-CRP)較對(duì)照組升高[29]。IL-6是一種確定的炎癥生物標(biāo)志物，由單核細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和上皮細(xì)胞產(chǎn)生，可以增加血小板生成和血小板對(duì)凝血酶的敏感性，刺激纖維蛋白原的轉(zhuǎn)錄，并與內(nèi)皮細(xì)胞的激活和損傷有關(guān)，促進(jìn)血栓形成[29]。同時(shí)，IL-6是一種多效性細(xì)胞因子，可以誘導(dǎo)肝細(xì)胞產(chǎn)生CRP，通過促進(jìn)中性粒細(xì)胞黏附、動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂和血栓形成參與免疫炎癥反應(yīng)，介導(dǎo)AF的血栓前或高凝狀態(tài)[30]。

3 小 結(jié)

越來越多證據(jù)表明AF存在血栓前或高凝狀態(tài)，單純通過血液瘀滯解釋AF血栓前或高凝狀態(tài)已不再被接受。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，AF可以破壞生理止血過程，導(dǎo)致血流、血管壁和血液成分異常變化，增加病理性血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，這一過程符合血栓形成的Virchow三聯(lián)征。左心耳特殊的形態(tài)結(jié)構(gòu)及功能使其成為AF血栓形成最常見的部位；同時(shí)，隨著AF的發(fā)生發(fā)展，左心耳結(jié)構(gòu)及功能發(fā)生相應(yīng)改變，進(jìn)一步增加了血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。因此，了解左心耳及AF相關(guān)病理生理改變與血栓形成的關(guān)系，有助于對(duì)AF血栓形成風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行綜合評(píng)估，優(yōu)化卒中風(fēng)險(xiǎn)分層，為高?；颊咛峁┘皶r(shí)、有效的抗凝治療及長(zhǎng)期干預(yù)管理，改善AF患者預(yù)后。