孟啟哲 奚志 王銘 王洋 楊霄鵬

鄭州大學第二附屬醫(yī)院神經內科（鄭州 450003）

近年來，由于頭部磁共振成像的使用不斷增加，被診斷患有腦微出血（cerebral microbleed，CMB）的患者人數持續(xù)增加[1]。腦微出血是腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）的重要表現之一，表現為小點狀出血或含鐵血黃素沉積于腦組織，促進腦局部血腫形成和擴大[2]。CMB的影像學特點是磁共振T2梯度回波（T2*GRE）或靈敏度加權圖像（susceptibility weighted imaging，SWI）序列的磁共振圖像上的小、低信號、界限清楚的圓形病變。CMB可在約三分之一的缺血性中風患者和大量阿爾茨海默病、血管性癡呆和腦淀粉樣血管病患者中發(fā)現[3-5]。CMB的發(fā)病機制復雜，盡管近來越來越多的研究集中在CMB上，但CMB的確切發(fā)病機制仍有待闡明，仍有許多風險因素未被證實，它們可能對CMB的發(fā)生產生重要影響，因此研究CMB的獨立危險因素，并據此采取相對應預防措施，這對于盡早發(fā)現并發(fā)CMB的線索從而減少CMB的產生有著特別意義。

胰島素抵抗（insulin resistance，IR）是對胰島素的低反應性，并且與內皮功能障礙和動脈粥樣硬化相關。一般認為它是糖尿病的終末環(huán)節(jié)，能夠加速動脈硬化[6]。既往研究[7-8]表明，IR增加了CSVD和中風的發(fā)病率和復發(fā)率。此外，新出現的數據表明IR與CMB的發(fā)生之間可能存在因果關系[9]。空腹甘油三酯和空腹葡萄糖構成的甘油三酯-葡萄糖（triglyceride-glucose，Tyg）指數作為一種新型的IR檢測指標，和傳統(tǒng)的超胰島素-正常葡萄糖鉗夾技術（hyperinsulinemic euglycemic clamp，HEC）以及使用胰島素抵抗穩(wěn)態(tài)模型評估（homeostatic model assessment for insulin resistance，HOMAIR）方法相比，具有易于測量、價格低廉的優(yōu)點[10]。并且與其他IR標志物一樣，Tyg指數也被發(fā)現與代謝綜合征、心血管疾病、腦血管疾病、動脈僵硬和頸動脈粥樣硬化有關[11-12]。但是關于Tyg指數與腦小血管病患者并發(fā)CMB之間的關聯(lián)的研究知之甚少。如果能發(fā)現通過簡單測試獲得的Tyg指數與CMB之間存在的相關性，則可以更容易地識別高危人群，從而判斷病情嚴重程度及預后。因此，本研究的目的是調查IR、Tyg指數與CVSD患者發(fā)生CMB的相關性，為腦小血管病患者發(fā)生CMB找到具有特異性、敏感性并且易于臨床早期診斷的指標，便于臨床醫(yī)生可以盡早制定有效預防策略及治療措施。

1 資料與方法

1.1 一般資料篩選2021年1月至2022年5月鄭州大學第二附屬醫(yī)院收治的腦小血管病并行靈敏度加權圖像（SWI）序列的磁共振圖像的患者130例為研究對象。根據是否發(fā)生CMB分為CMB組（42例）和非CMB組（88例）。納入標準：（1）符合中國腦小血管病診治共識診斷標準[2]。（2）入院行頭顱SWI磁共振檢查。（3）入院行常規(guī)抽血化驗檢查，血脂、血糖等基線資料完整。（4）年齡＞18歲。排除標準：（1）臨床資料不完整；（2）有顱內感染、出血、腫瘤、外傷等其他顱內疾患（3）合并嚴重的傳染性、免疫性疾病；（4）合并重要器官結構或功能損傷。本研究經鄭州大學第二附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準（倫理批件號：2022031），所有患者對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集所有入組本次研究的患者均記錄以下資料：年齡、性別、體質量指數（body mass index，BMI）、高血壓史、糖尿病史、空腹血糖、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、血脂四項、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、吸煙史（定義為連續(xù)或累計12個月以上，＞5支/d）和飲酒史（定義為攝入酒精含量＞50 g/d，持續(xù)6個月以上）等。

1.2.2 胰島素抵抗評定IR采用間接胰島素抵抗指標評估包括：Tyg、Tyg-BMI評估，采用以下公式：Tyg=Ln[空腹甘油三酯（triglyceride，TG）（mg/dL）× 空腹血糖（fasting blood glucose，FPG）（mg/dL）/2]，Tyg-BMI=Tyg × BMI[11]。

1.2.3 腦微出血評估所有入選患者均完成頭部磁敏感加權成像檢查，按是否發(fā)生微出血分為CMB組和非CMB組。CMB被定義為圓形或卵圓形低信號灶，在SWI圖像上通常直徑為2～5 mm（最大直徑＜10 mm）。由2名神經科醫(yī)生分別進行評估，若評分不一致，則由兩人協(xié)商確定。

1.3 統(tǒng)計學方法采用SPSS 26.0軟件進行統(tǒng)計學分析，符合正態(tài)分布的計量資料以（）表示，兩組間比較采用t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用 Mann-WhitneyU檢驗；計數資料的分析采用χ2檢驗。采用多因素logistic回歸分析探究腦微出血患者的影響因素。利用R 4.2.1軟件包，建立列線圖預測模型，同時進行內部校準及DCA臨床獲益驗證，并繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評估各指標對發(fā)生腦微出血的預測價值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床資料比較兩組患者吸煙史、飲酒史、糖尿病病史、年齡、性別、血脂四項、糖化血紅蛋白（HbA1c）、CRP、Hcy、BMI比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。CMB組空腹血糖、既往高血壓病史者數明顯高于非CMB組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩臨床資料比較Tab.1 Comparison of two clinical data

2.2 兩組IR相關指標比較CMB組Tyg、Tyg-BMI均高于非CMB組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。因此，推測IR是CSVD患者發(fā)生CMB的一個重要因素，它在其發(fā)病機制中有重要影響。

表2 兩組CSVD患者Tyg相關指數比較Tab.2 Comparison of Tyg correlation index between two groups of CSVD patientsM（P25，P75）

2.3 多因素logistics回歸分析以是否發(fā)生CMB為因變量，以高血壓病史、空腹血糖、Tyg、Tyg-BMI為自變量行多因素logistic回歸分析，結果顯示，既往高血壓病史和空腹血糖、Tyg、Tyg-BMI升高是發(fā)生CMB的獨立危險因素（P＜0.05），見表3。

2.4 CMB患者的列線圖預測模型的建立及臨床獲益檢驗基于Tyg、Tyg-BMI，建立CMB發(fā)病情況的列線圖預測模型，見圖1。對該模型做內部校正分析，結果顯示預測結果與實際結果相近，見圖2。并對該模型進行DCA臨床獲益驗證，結果證實有較大臨床獲益，說明該模型具有較好的臨床預測價值，見圖3。

表3 腦小血管病患者發(fā)生CMB的影響因素的多因素logistic回歸分析Tab.3 Multivariate logistic regression analysis of the influencing factors of CMB in patients with CSVD

圖1 腦小血管病患者發(fā)生CMB風險的列線圖模型Fig.1 Nomogram model of CMB risk in patients with CSVD

圖2 腦小血管病患者合并腦微出血風險的列線圖預測模型校準圖Fig.2 Calibration of nomogram prediction model for CMB risk in patients with CSVD

圖3 腦小血管病患者發(fā)生CMB風險的列線圖DCA臨床獲益內部驗證Fig.3 Internal Validation of DCA Clinical Benefit of Nomogram for CMB Risk in Patients with CSVD

2.5 IR指標對CMB的預測價值基于Tyg、Tyg-BMI繪制CSVD患者發(fā)生CMB的ROC曲線（圖4），結果顯示，Tyg預測CSVD患者合并CMB發(fā)生的AUC為0.700（95%CI：0.598 ～ 0.803，P＜0.01），最佳截斷值為8.690，靈敏度為42.9%，特異度為96.6%；Tyg-BMI預測合并CMB發(fā)生的AUC為0.710（95%CI：0.618 ～ 0.802，P＜0.01），最佳截斷值為221.235，靈敏度為59.5%，特異度為72.7%。提示Tyg與Tyg-BMI均有較好的臨床預測價值。

圖4 Tyg、Tyg-BMI預測腦小血管病患者發(fā)生CMB的ROC曲線Fig.4 ROC curves of Tyg，Tyg-BMI in predicting CMB in patients with CSVD

3 討論

本研究對既往130例于我院診斷腦小血管病并行頭顱SWI檢查的患者進行回顧性研究發(fā)現，32%的患者發(fā)生CMB，與以往研究結論保持一致[1]。CMB發(fā)生率差異很大，與多種因素有關，但具體機制尚不十分明確[13-15]。IR并非糖尿病獨有，而是多種代謝紊亂的核心特征，例如高血壓、血脂異常和肥胖癥[6，16]。值得注意的是，胰島素抵抗狀態(tài)是一種促動脈粥樣硬化狀態(tài)，伴有相關的病理狀態(tài)為血脂異常、內皮功能障礙、全身炎癥、異常纖溶和高血壓，從而易導致血管疾病的發(fā)生[17-18]。有研究[9]顯示與非IR 患者相比，IR 組患者高血壓患病率更高，總膽固醇、空腹血糖和空腹胰島素水平更高。而這些都是CMB發(fā)生的共同危險因素。CMB在病理學上對應于與小動脈相鄰的富含鐵血黃素的沉積，而這些越來越被認為是一系列與腦小血管疾病相關的放射學特征，并是兩種小血管動脈病變的共同病理生理過程[19]。并且既往有研究[9]發(fā)現IR與整體CSVD的發(fā)病率及負擔的嚴重程度增加獨立相關。由此判斷，IR與CSVD患者合并CMB的發(fā)病率可能存在相關關系。盡管高胰島素血癥-血糖正常鉗（HEC）被認為是量化胰島素敏感性的金標準，但它們價格昂貴、耗時且勞動強度大[20]。作為替代方案，已經提出了胰島素抵抗的穩(wěn)態(tài)模型評估（HOMA-IR），然而，HOMA-IR則需要臨床實踐中通常不會測量的胰島素水平。研究表明，源自循環(huán)的甘油三酯和葡萄糖濃度的甘油三酯-葡萄糖（Tyg）指數與HOMAIR相當甚至更具預測性[10]，Tyg與HEC評估的胰島素抵抗密切相關，且在診斷胰島素抵抗時表現出高敏感性和特異性[21]。胰島素抵抗的相關指標Tyg、Tyg-BMI在代謝綜合征診斷中的診斷價值也已被證明[22]。并且在 BALA 等[23]的研究中，Tyg、Tyg-BMI與高血壓的存在獨立相關。此外，ZHENG和MAO在一項后續(xù)研究中將Tyg確定為高血壓事件的預測因子[24]。另外還有報道[25]，Tyg指數與動脈粥樣硬化也密切相關。而高血壓和動脈硬化是CMB 發(fā)病的重要危險因素之一[1，3]。本研究結果顯示IR升高與CSVD患者CMB發(fā)生密切相關。IR相關指標（Tyg、Tyg-BMI）是CSVD患者發(fā)生CMB的獨立危險因素。通過測定入院時患者的Tyg、Tyg-BMI，判斷其是否會增加CSVD患者并發(fā)CMB風險。通過使用簡單臨床指標計算進行早期臨床識別，可以增加CMB診斷率，盡早進行治療，從而改善患者胰島素抵抗水平，預防CMB發(fā)生、發(fā)展以及改善預后，這在臨床上具有重要意義。

盡管IR在CMB發(fā)病機制中發(fā)揮的作用仍不十分清楚。先前研究[17-18]表示，胰島素抵抗在動脈內皮功能障礙和動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用。病理學上已表明大葉腦微出血對應于腦淀粉樣血管?。╟erebral amyloid angiopathy，CAA），深部CMB 則與動脈硬化相關[19，26]。血管內皮的作用是維持血管結構，保護其穩(wěn)定性，防止血小板和炎癥細胞聚集，并產生擴血管的物質[27-28]。胰島素抵抗指的是細胞對胰島素反應性降低，使磷脂酰肌醇3-激酶信號通路特異性損傷，從而破壞血管穩(wěn)定性[29]。并且在既往實驗中發(fā)現，在IR患者中，經常觀察到亞臨床炎癥和氧化應激增加。一些實驗中觀察到Tyg指數與WBC計數/hs-CRP水平之間有強關聯(lián)[30]。并且IR還能通過體內脂肪因子的分泌改變來增加炎癥介質的聚集，致使機體處于慢性神經炎癥狀態(tài)[31]。所有的這些病理改變都可能導致血管內皮損害。一旦血管內皮因炎癥而受損，導致血管內皮功能障礙就可能引發(fā)血腦屏障紊亂、血腦屏障通透性增加，血液內容物就會滲入血管周圍空間，當血管周圍間隙及腦實質中進入這些血液成分后，可能造成神經及膠質細胞結構或功能受損[32]。另一方面，血管內皮的損傷還會進一步促進動脈硬化的形成[18，27，31]。最終，這些變化會引發(fā)或惡化CMB的發(fā)展。同時有研究[33]發(fā)現大腦中血腦屏障的損傷部位往往和并發(fā)CMB損傷的病灶分布相一致，進一步提示血管內皮損傷機制與CMB的發(fā)生可能密切相關。當身體處于胰島素抵抗狀態(tài)時，由于血液循環(huán)中的葡萄糖無法正常代謝，血液中胰島素水平升高。而胰島素生理作用可以使腎臟的重吸收增強，從而導致水鈉潴留；并能激活交感神經系統(tǒng)與腎素-血管緊張素系統(tǒng)，使其興奮性增加，分泌更多血管內皮素，血管平滑肌收縮，導致血壓升高[34]。通過以上病理過程，小動脈的血管壁結構會逐步發(fā)生病理變化，出現僵硬、迂回、狹窄、閉塞等改變，最終導致CMB的發(fā)生。

相較于既往研究，本研究用Tyg、Tyg-BMI來作為IR的檢測指標，可以更加方便、有效地描述患者IR程度。同時關于IR與CMB之間關系的研究較少，關于Tyg相關指數與CMB之間關系的研究更是嚴重缺乏。Tyg相關指數是近幾年相對較新的指標，反映了住院患者IR的情況，可以作為IR檢測的重要補充指標。列線圖又稱Nomogram圖，相較于既往公式化的模型，列線圖模型能直觀、簡單地反映每項獨立危險因素對預測患者發(fā)生CMB的風險。本研究通過對列線圖預測模型進行校準實驗、DCA驗證，證實該預測模型有較好的臨床預測能力。

本研究也有一定的局限性：首先，本研究為單中心、回歸性研究，納入樣本量較少，可能存在選擇偏倚。其次，本次Tyg指數的計算主要依靠入院單次抽血化驗檢測，相對準確度可能稍低，可能存在系統(tǒng)誤差，導致結果產生偏倚。最后，該預測模型僅進行內部數據驗證，沒有其他醫(yī)院的外部驗證結果。

綜上所述，IR與CSVD患者合并CMB的發(fā)生具有密切聯(lián)系，并且Tyg相關指數是一個有用且直接的IR狀態(tài)指標，可能是CMB的患病的標志。臨床中可以通過測量計算Tyg相關指數來對CSVD患者并發(fā)CMB進行早期識別，增加CMB的檢出率，通過早期發(fā)現并改善胰島素抵抗水平預防CMB的發(fā)生。觀察Tyg相關指數的變化對預測患者病情發(fā)展也可起到一定的作用，通過加強對危險因素的管理，改善IR程度，對減慢CMB的發(fā)展或減輕其嚴重程度，改善預后具有積極意義。