孟啟哲 奚志 王銘 王洋 楊霄鵬

鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（鄭州 450003）

近年來(lái)，由于頭部磁共振成像的使用不斷增加，被診斷患有腦微出血（cerebral microbleed，CMB）的患者人數(shù)持續(xù)增加[1]。腦微出血是腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）的重要表現(xiàn)之一，表現(xiàn)為小點(diǎn)狀出血或含鐵血黃素沉積于腦組織，促進(jìn)腦局部血腫形成和擴(kuò)大[2]。CMB的影像學(xué)特點(diǎn)是磁共振T2梯度回波（T2*GRE）或靈敏度加權(quán)圖像（susceptibility weighted imaging，SWI）序列的磁共振圖像上的小、低信號(hào)、界限清楚的圓形病變。CMB可在約三分之一的缺血性中風(fēng)患者和大量阿爾茨海默病、血管性癡呆和腦淀粉樣血管病患者中發(fā)現(xiàn)[3-5]。CMB的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，盡管近來(lái)越來(lái)越多的研究集中在CMB上，但CMB的確切發(fā)病機(jī)制仍有待闡明，仍有許多風(fēng)險(xiǎn)因素未被證實(shí)，它們可能對(duì)CMB的發(fā)生產(chǎn)生重要影響，因此研究CMB的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并據(jù)此采取相對(duì)應(yīng)預(yù)防措施，這對(duì)于盡早發(fā)現(xiàn)并發(fā)CMB的線索從而減少CMB的產(chǎn)生有著特別意義。

胰島素抵抗（insulin resistance，IR）是對(duì)胰島素的低反應(yīng)性，并且與內(nèi)皮功能障礙和動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)。一般認(rèn)為它是糖尿病的終末環(huán)節(jié)，能夠加速動(dòng)脈硬化[6]。既往研究[7-8]表明，IR增加了CSVD和中風(fēng)的發(fā)病率和復(fù)發(fā)率。此外，新出現(xiàn)的數(shù)據(jù)表明IR與CMB的發(fā)生之間可能存在因果關(guān)系[9]。空腹甘油三酯和空腹葡萄糖構(gòu)成的甘油三酯-葡萄糖（triglyceride-glucose，Tyg）指數(shù)作為一種新型的IR檢測(cè)指標(biāo)，和傳統(tǒng)的超胰島素-正常葡萄糖鉗夾技術(shù)（hyperinsulinemic euglycemic clamp，HEC）以及使用胰島素抵抗穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估（homeostatic model assessment for insulin resistance，HOMAIR）方法相比，具有易于測(cè)量、價(jià)格低廉的優(yōu)點(diǎn)[10]。并且與其他IR標(biāo)志物一樣，Tyg指數(shù)也被發(fā)現(xiàn)與代謝綜合征、心血管疾病、腦血管疾病、動(dòng)脈僵硬和頸動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)[11-12]。但是關(guān)于Tyg指數(shù)與腦小血管病患者并發(fā)CMB之間的關(guān)聯(lián)的研究知之甚少。如果能發(fā)現(xiàn)通過(guò)簡(jiǎn)單測(cè)試獲得的Tyg指數(shù)與CMB之間存在的相關(guān)性，則可以更容易地識(shí)別高危人群，從而判斷病情嚴(yán)重程度及預(yù)后。因此，本研究的目的是調(diào)查IR、Tyg指數(shù)與CVSD患者發(fā)生CMB的相關(guān)性，為腦小血管病患者發(fā)生CMB找到具有特異性、敏感性并且易于臨床早期診斷的指標(biāo)，便于臨床醫(yī)生可以盡早制定有效預(yù)防策略及治療措施。

1 資料與方法

1.1 一般資料篩選2021年1月至2022年5月鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院收治的腦小血管病并行靈敏度加權(quán)圖像（SWI）序列的磁共振圖像的患者130例為研究對(duì)象。根據(jù)是否發(fā)生CMB分為CMB組（42例）和非CMB組（88例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合中國(guó)腦小血管病診治共識(shí)診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。（2）入院行頭顱SWI磁共振檢查。（3）入院行常規(guī)抽血化驗(yàn)檢查，血脂、血糖等基線資料完整。（4）年齡＞18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床資料不完整；（2）有顱內(nèi)感染、出血、腫瘤、外傷等其他顱內(nèi)疾患（3）合并嚴(yán)重的傳染性、免疫性疾病；（4）合并重要器官結(jié)構(gòu)或功能損傷。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（倫理批件號(hào)：2022031），所有患者對(duì)本研究知情并簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集所有入組本次研究的患者均記錄以下資料：年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、高血壓史、糖尿病史、空腹血糖、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、血脂四項(xiàng)、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、吸煙史（定義為連續(xù)或累計(jì)12個(gè)月以上，＞5支/d）和飲酒史（定義為攝入酒精含量＞50 g/d，持續(xù)6個(gè)月以上）等。

1.2.2 胰島素抵抗評(píng)定IR采用間接胰島素抵抗指標(biāo)評(píng)估包括：Tyg、Tyg-BMI評(píng)估，采用以下公式：Tyg=Ln[空腹甘油三酯（triglyceride，TG）（mg/dL）× 空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)PG）（mg/dL）/2]，Tyg-BMI=Tyg × BMI[11]。

1.2.3 腦微出血評(píng)估所有入選患者均完成頭部磁敏感加權(quán)成像檢查，按是否發(fā)生微出血分為CMB組和非CMB組。CMB被定義為圓形或卵圓形低信號(hào)灶，在SWI圖像上通常直徑為2～5 mm（最大直徑＜10 mm）。由2名神經(jīng)科醫(yī)生分別進(jìn)行評(píng)估，若評(píng)分不一致，則由兩人協(xié)商確定。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用 Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料的分析采用χ2檢驗(yàn)。采用多因素logistic回歸分析探究腦微出血患者的影響因素。利用R 4.2.1軟件包，建立列線圖預(yù)測(cè)模型，同時(shí)進(jìn)行內(nèi)部校準(zhǔn)及DCA臨床獲益驗(yàn)證，并繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評(píng)估各指標(biāo)對(duì)發(fā)生腦微出血的預(yù)測(cè)價(jià)值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料比較兩組患者吸煙史、飲酒史、糖尿病病史、年齡、性別、血脂四項(xiàng)、糖化血紅蛋白（HbA1c）、CRP、Hcy、BMI比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。CMB組空腹血糖、既往高血壓病史者數(shù)明顯高于非CMB組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩臨床資料比較Tab.1 Comparison of two clinical data

2.2 兩組IR相關(guān)指標(biāo)比較CMB組Tyg、Tyg-BMI均高于非CMB組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。因此，推測(cè)IR是CSVD患者發(fā)生CMB的一個(gè)重要因素，它在其發(fā)病機(jī)制中有重要影響。

表2 兩組CSVD患者Tyg相關(guān)指數(shù)比較Tab.2 Comparison of Tyg correlation index between two groups of CSVD patientsM（P25，P75）

2.3 多因素logistics回歸分析以是否發(fā)生CMB為因變量，以高血壓病史、空腹血糖、Tyg、Tyg-BMI為自變量行多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示，既往高血壓病史和空腹血糖、Tyg、Tyg-BMI升高是發(fā)生CMB的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見(jiàn)表3。

2.4 CMB患者的列線圖預(yù)測(cè)模型的建立及臨床獲益檢驗(yàn)基于Tyg、Tyg-BMI，建立CMB發(fā)病情況的列線圖預(yù)測(cè)模型，見(jiàn)圖1。對(duì)該模型做內(nèi)部校正分析，結(jié)果顯示預(yù)測(cè)結(jié)果與實(shí)際結(jié)果相近，見(jiàn)圖2。并對(duì)該模型進(jìn)行DCA臨床獲益驗(yàn)證，結(jié)果證實(shí)有較大臨床獲益，說(shuō)明該模型具有較好的臨床預(yù)測(cè)價(jià)值，見(jiàn)圖3。

表3 腦小血管病患者發(fā)生CMB的影響因素的多因素logistic回歸分析Tab.3 Multivariate logistic regression analysis of the influencing factors of CMB in patients with CSVD

圖1 腦小血管病患者發(fā)生CMB風(fēng)險(xiǎn)的列線圖模型Fig.1 Nomogram model of CMB risk in patients with CSVD

圖2 腦小血管病患者合并腦微出血風(fēng)險(xiǎn)的列線圖預(yù)測(cè)模型校準(zhǔn)圖Fig.2 Calibration of nomogram prediction model for CMB risk in patients with CSVD

圖3 腦小血管病患者發(fā)生CMB風(fēng)險(xiǎn)的列線圖DCA臨床獲益內(nèi)部驗(yàn)證Fig.3 Internal Validation of DCA Clinical Benefit of Nomogram for CMB Risk in Patients with CSVD

2.5 IR指標(biāo)對(duì)CMB的預(yù)測(cè)價(jià)值基于Tyg、Tyg-BMI繪制CSVD患者發(fā)生CMB的ROC曲線（圖4），結(jié)果顯示，Tyg預(yù)測(cè)CSVD患者合并CMB發(fā)生的AUC為0.700（95%CI：0.598 ～ 0.803，P＜0.01），最佳截?cái)嘀禐?.690，靈敏度為42.9%，特異度為96.6%；Tyg-BMI預(yù)測(cè)合并CMB發(fā)生的AUC為0.710（95%CI：0.618 ～ 0.802，P＜0.01），最佳截?cái)嘀禐?21.235，靈敏度為59.5%，特異度為72.7%。提示Tyg與Tyg-BMI均有較好的臨床預(yù)測(cè)價(jià)值。

圖4 Tyg、Tyg-BMI預(yù)測(cè)腦小血管病患者發(fā)生CMB的ROC曲線Fig.4 ROC curves of Tyg，Tyg-BMI in predicting CMB in patients with CSVD

3 討論

本研究對(duì)既往130例于我院診斷腦小血管病并行頭顱SWI檢查的患者進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，32%的患者發(fā)生CMB，與以往研究結(jié)論保持一致[1]。CMB發(fā)生率差異很大，與多種因素有關(guān)，但具體機(jī)制尚不十分明確[13-15]。IR并非糖尿病獨(dú)有，而是多種代謝紊亂的核心特征，例如高血壓、血脂異常和肥胖癥[6，16]。值得注意的是，胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)是一種促動(dòng)脈粥樣硬化狀態(tài)，伴有相關(guān)的病理狀態(tài)為血脂異常、內(nèi)皮功能障礙、全身炎癥、異常纖溶和高血壓，從而易導(dǎo)致血管疾病的發(fā)生[17-18]。有研究[9]顯示與非IR 患者相比，IR 組患者高血壓患病率更高，總膽固醇、空腹血糖和空腹胰島素水平更高。而這些都是CMB發(fā)生的共同危險(xiǎn)因素。CMB在病理學(xué)上對(duì)應(yīng)于與小動(dòng)脈相鄰的富含鐵血黃素的沉積，而這些越來(lái)越被認(rèn)為是一系列與腦小血管疾病相關(guān)的放射學(xué)特征，并是兩種小血管動(dòng)脈病變的共同病理生理過(guò)程[19]。并且既往有研究[9]發(fā)現(xiàn)IR與整體CSVD的發(fā)病率及負(fù)擔(dān)的嚴(yán)重程度增加獨(dú)立相關(guān)。由此判斷，IR與CSVD患者合并CMB的發(fā)病率可能存在相關(guān)關(guān)系。盡管高胰島素血癥-血糖正常鉗（HEC）被認(rèn)為是量化胰島素敏感性的金標(biāo)準(zhǔn)，但它們價(jià)格昂貴、耗時(shí)且勞動(dòng)強(qiáng)度大[20]。作為替代方案，已經(jīng)提出了胰島素抵抗的穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估（HOMA-IR），然而，HOMA-IR則需要臨床實(shí)踐中通常不會(huì)測(cè)量的胰島素水平。研究表明，源自循環(huán)的甘油三酯和葡萄糖濃度的甘油三酯-葡萄糖（Tyg）指數(shù)與HOMAIR相當(dāng)甚至更具預(yù)測(cè)性[10]，Tyg與HEC評(píng)估的胰島素抵抗密切相關(guān)，且在診斷胰島素抵抗時(shí)表現(xiàn)出高敏感性和特異性[21]。胰島素抵抗的相關(guān)指標(biāo)Tyg、Tyg-BMI在代謝綜合征診斷中的診斷價(jià)值也已被證明[22]。并且在 BALA 等[23]的研究中，Tyg、Tyg-BMI與高血壓的存在獨(dú)立相關(guān)。此外，ZHENG和MAO在一項(xiàng)后續(xù)研究中將Tyg確定為高血壓事件的預(yù)測(cè)因子[24]。另外還有報(bào)道[25]，Tyg指數(shù)與動(dòng)脈粥樣硬化也密切相關(guān)。而高血壓和動(dòng)脈硬化是CMB 發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素之一[1，3]。本研究結(jié)果顯示IR升高與CSVD患者CMB發(fā)生密切相關(guān)。IR相關(guān)指標(biāo)（Tyg、Tyg-BMI）是CSVD患者發(fā)生CMB的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。通過(guò)測(cè)定入院時(shí)患者的Tyg、Tyg-BMI，判斷其是否會(huì)增加CSVD患者并發(fā)CMB風(fēng)險(xiǎn)。通過(guò)使用簡(jiǎn)單臨床指標(biāo)計(jì)算進(jìn)行早期臨床識(shí)別，可以增加CMB診斷率，盡早進(jìn)行治療，從而改善患者胰島素抵抗水平，預(yù)防CMB發(fā)生、發(fā)展以及改善預(yù)后，這在臨床上具有重要意義。

盡管IR在CMB發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮的作用仍不十分清楚。先前研究[17-18]表示，胰島素抵抗在動(dòng)脈內(nèi)皮功能障礙和動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用。病理學(xué)上已表明大葉腦微出血對(duì)應(yīng)于腦淀粉樣血管?。╟erebral amyloid angiopathy，CAA），深部CMB 則與動(dòng)脈硬化相關(guān)[19，26]。血管內(nèi)皮的作用是維持血管結(jié)構(gòu)，保護(hù)其穩(wěn)定性，防止血小板和炎癥細(xì)胞聚集，并產(chǎn)生擴(kuò)血管的物質(zhì)[27-28]。胰島素抵抗指的是細(xì)胞對(duì)胰島素反應(yīng)性降低，使磷脂酰肌醇3-激酶信號(hào)通路特異性損傷，從而破壞血管穩(wěn)定性[29]。并且在既往實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在IR患者中，經(jīng)常觀察到亞臨床炎癥和氧化應(yīng)激增加。一些實(shí)驗(yàn)中觀察到Tyg指數(shù)與WBC計(jì)數(shù)/hs-CRP水平之間有強(qiáng)關(guān)聯(lián)[30]。并且IR還能通過(guò)體內(nèi)脂肪因子的分泌改變來(lái)增加炎癥介質(zhì)的聚集，致使機(jī)體處于慢性神經(jīng)炎癥狀態(tài)[31]。所有的這些病理改變都可能導(dǎo)致血管內(nèi)皮損害。一旦血管內(nèi)皮因炎癥而受損，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙就可能引發(fā)血腦屏障紊亂、血腦屏障通透性增加，血液內(nèi)容物就會(huì)滲入血管周?chē)臻g，當(dāng)血管周?chē)g隙及腦實(shí)質(zhì)中進(jìn)入這些血液成分后，可能造成神經(jīng)及膠質(zhì)細(xì)胞結(jié)構(gòu)或功能受損[32]。另一方面，血管內(nèi)皮的損傷還會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)動(dòng)脈硬化的形成[18，27，31]。最終，這些變化會(huì)引發(fā)或惡化CMB的發(fā)展。同時(shí)有研究[33]發(fā)現(xiàn)大腦中血腦屏障的損傷部位往往和并發(fā)CMB損傷的病灶分布相一致，進(jìn)一步提示血管內(nèi)皮損傷機(jī)制與CMB的發(fā)生可能密切相關(guān)。當(dāng)身體處于胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)時(shí)，由于血液循環(huán)中的葡萄糖無(wú)法正常代謝，血液中胰島素水平升高。而胰島素生理作用可以使腎臟的重吸收增強(qiáng)，從而導(dǎo)致水鈉潴留；并能激活交感神經(jīng)系統(tǒng)與腎素-血管緊張素系統(tǒng)，使其興奮性增加，分泌更多血管內(nèi)皮素，血管平滑肌收縮，導(dǎo)致血壓升高[34]。通過(guò)以上病理過(guò)程，小動(dòng)脈的血管壁結(jié)構(gòu)會(huì)逐步發(fā)生病理變化，出現(xiàn)僵硬、迂回、狹窄、閉塞等改變，最終導(dǎo)致CMB的發(fā)生。

相較于既往研究，本研究用Tyg、Tyg-BMI來(lái)作為IR的檢測(cè)指標(biāo)，可以更加方便、有效地描述患者IR程度。同時(shí)關(guān)于IR與CMB之間關(guān)系的研究較少，關(guān)于Tyg相關(guān)指數(shù)與CMB之間關(guān)系的研究更是嚴(yán)重缺乏。Tyg相關(guān)指數(shù)是近幾年相對(duì)較新的指標(biāo)，反映了住院患者IR的情況，可以作為IR檢測(cè)的重要補(bǔ)充指標(biāo)。列線圖又稱Nomogram圖，相較于既往公式化的模型，列線圖模型能直觀、簡(jiǎn)單地反映每項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素對(duì)預(yù)測(cè)患者發(fā)生CMB的風(fēng)險(xiǎn)。本研究通過(guò)對(duì)列線圖預(yù)測(cè)模型進(jìn)行校準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)、DCA驗(yàn)證，證實(shí)該預(yù)測(cè)模型有較好的臨床預(yù)測(cè)能力。

本研究也有一定的局限性：首先，本研究為單中心、回歸性研究，納入樣本量較少，可能存在選擇偏倚。其次，本次Tyg指數(shù)的計(jì)算主要依靠入院?jiǎn)未纬檠?yàn)檢測(cè)，相對(duì)準(zhǔn)確度可能稍低，可能存在系統(tǒng)誤差，導(dǎo)致結(jié)果產(chǎn)生偏倚。最后，該預(yù)測(cè)模型僅進(jìn)行內(nèi)部數(shù)據(jù)驗(yàn)證，沒(méi)有其他醫(yī)院的外部驗(yàn)證結(jié)果。

綜上所述，IR與CSVD患者合并CMB的發(fā)生具有密切聯(lián)系，并且Tyg相關(guān)指數(shù)是一個(gè)有用且直接的IR狀態(tài)指標(biāo)，可能是CMB的患病的標(biāo)志。臨床中可以通過(guò)測(cè)量計(jì)算Tyg相關(guān)指數(shù)來(lái)對(duì)CSVD患者并發(fā)CMB進(jìn)行早期識(shí)別，增加CMB的檢出率，通過(guò)早期發(fā)現(xiàn)并改善胰島素抵抗水平預(yù)防CMB的發(fā)生。觀察Tyg相關(guān)指數(shù)的變化對(duì)預(yù)測(cè)患者病情發(fā)展也可起到一定的作用，通過(guò)加強(qiáng)對(duì)危險(xiǎn)因素的管理，改善IR程度，對(duì)減慢CMB的發(fā)展或減輕其嚴(yán)重程度，改善預(yù)后具有積極意義。