莫威 曾繁睿 易煒 楊滿紅 謝亮 何芬 孫建聰

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院放療科（廣州 510230）

原發(fā)性肺癌發(fā)病率位居全球每年新發(fā)惡性腫瘤病種第2位，70%的原發(fā)性肺癌患者就診時(shí)已為晚期，骨轉(zhuǎn)移是晚期肺癌的第二常見轉(zhuǎn)移部位，其中非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率為31%～39%，而且70%～80%發(fā)生骨轉(zhuǎn)移瘤患者會(huì)遭受中重度癌癥疼痛[1-4]。放療是治療癌痛的主要方法之一，其治療癌痛局部緩解率可達(dá)50%～80%[5]。但在治療期間，放療引起骨轉(zhuǎn)移瘤相關(guān)疼痛增加發(fā)生率高達(dá)22%～49%，疼痛加重的機(jī)制暫未完全明確，有研究指出可能是放療觸發(fā)骨轉(zhuǎn)移瘤炎癥反應(yīng)，上調(diào)局部組織內(nèi)炎癥因子水平，最終導(dǎo)致疼痛增加[6]。譚炳煦等提出“圍放療期”概念，該概念是包括癌癥患者放療前（放療前準(zhǔn)備階段）、放療中（放療實(shí)施階段）、放療后（放療完成后階段）三個(gè)時(shí)間段[17]。目前“圍放療期”癌痛控制仍不理想，對(duì)患者生活質(zhì)量帶來較大影響，可能與未根據(jù)疼痛變化及時(shí)調(diào)整止痛藥物劑量導(dǎo)致癌痛控制欠佳相關(guān)。當(dāng)前對(duì)于放療期間疼痛變化時(shí)如何及時(shí)調(diào)整阿片類藥物劑量可行性及臨床療效報(bào)道較少[6，8-11]。另一方面，由于臨床醫(yī)生缺乏藥物濫用相關(guān)培訓(xùn)，癌痛患者阿片類藥物濫用風(fēng)險(xiǎn)被忽視[12]。放射治療骨轉(zhuǎn)移瘤期間疼痛變化后及時(shí)調(diào)整鹽酸羥考酮緩釋片劑量是臨床醫(yī)師需重視并解決的一大難題。本研究對(duì)43例肺癌骨轉(zhuǎn)移患者放療聯(lián)合鹽酸羥考酮緩釋片治療骨轉(zhuǎn)移瘤期間疼痛發(fā)作情況進(jìn)行回顧性分析，放療期間每天對(duì)患者疼痛評(píng)分至少評(píng)估1次，放療完成后每周對(duì)患者疼痛評(píng)分評(píng)估1次，根據(jù)評(píng)分調(diào)整鹽酸羥考酮緩釋片劑量，探討“圍放療期”動(dòng)態(tài)調(diào)整鹽酸羥考酮緩釋片劑量可行性及價(jià)值，以期為臨床實(shí)踐提供一定證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 入組標(biāo)準(zhǔn)年齡≥18歲；經(jīng)組織學(xué)或病理學(xué)確診為肺癌；完成全面分期檢查確診TNM分期為IV期；ECT、PECT-CT或MRI確診骨轉(zhuǎn)移；均為骨轉(zhuǎn)移瘤相關(guān)性疼痛，疼痛強(qiáng)度采用0～10數(shù)字分級(jí)法（NRS），由患者自我評(píng)估疼痛程度。0分為無痛；1～3分為輕度疼痛；4～6分為中度疼痛；7～10分為重度疼痛，入組患者疼痛評(píng)分達(dá)中重度；既往未接受骨轉(zhuǎn)移瘤放療；預(yù)計(jì)生存時(shí)間大于3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：不符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)；存在多處骨轉(zhuǎn)移瘤，僅部分轉(zhuǎn)移瘤病灶接受放射治療；合并嚴(yán)重的心、肺等器官功能障礙。

1.2 一般資料收集2018年12月至2021年9月廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院放療科收治的43例肺癌骨轉(zhuǎn)移伴中重度癌癥疼痛患者。男28例，女15例。年齡33～70歲，中位年齡60歲。鱗癌6例，腺癌16例，小細(xì)胞癌11例。僅1處骨轉(zhuǎn)移25例，≥2處骨轉(zhuǎn)移18例。骨轉(zhuǎn)移瘤伴周圍軟組織侵犯19例，骨轉(zhuǎn)移瘤不伴周圍軟組織侵犯24例。放療處方劑量30 Gy/10F、40 Gy/20 F、60 Gy/20 F分別為8例、15例、10例，其中60 Gy/20 F為骨轉(zhuǎn)移瘤伴鄰近軟組織侵犯的放療處方劑量。鹽酸羥考酮滴定前已使用止痛藥物25例，未使用止痛藥物18例。中度疼痛34例，重度疼痛9例。

1.3 治療方法所有入組患者入院后統(tǒng)一止痛藥物，既往已服用止痛藥物劑量換算成鹽酸羥考酮緩釋片劑量，既往未服用止痛藥并存在中度疼痛患者滴定初始劑量為鹽酸羥考酮緩釋片10 mg，口服，間隔12 h 1次，重度疼痛患者初始劑量為鹽酸羥考酮緩釋片20 mg，口服，間隔12 h 1次。

患者的疼痛程度采用視覺模擬評(píng)分法（VAS）進(jìn)行評(píng)價(jià)，分?jǐn)?shù)0～10分，分?jǐn)?shù)越高，表明患者疼痛越嚴(yán)重。圍放療期根據(jù)疼痛評(píng)分變化予以調(diào)整鹽酸羥考酮緩釋片劑量，疼痛評(píng)分為1～3分，保持原藥物劑量；疼痛評(píng)分為4～6，予以增加25%～50%藥物劑量再次滴定；疼痛評(píng)分為7～9，予以增加50%～100%藥物劑量再次滴定。放療后期及放療完成后，根據(jù)疼痛評(píng)分變化予以調(diào)鹽酸羥考酮緩釋片，疼痛增加，參考前述方法增加止痛藥物劑量。首次減量為持續(xù)1周無疼痛發(fā)作，減少25%單次鹽酸羥考酮緩釋片劑量，疼痛無增加且無疼痛發(fā)作持續(xù)3 d以上再次減少25%單次鹽酸羥考酮緩釋片劑量，以此方法直至鹽酸羥考酮緩釋片劑量減少為零，或出現(xiàn)疼痛發(fā)作提示鹽酸羥考酮?jiǎng)┝繙p量后導(dǎo)致劑量不足，予以再次滴定。

1.4 觀察指標(biāo)（1）對(duì)所有患者觀察并記錄放療期間和放療后1月內(nèi)疼痛評(píng)分，采用VAS評(píng)分法進(jìn)行癌癥疼痛分級(jí)，0～3分為輕度疼痛，4～7分屬于中度疼痛，8～10分為重度疼痛。（2）不良反應(yīng)發(fā)生情況：記錄患者隨訪期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，主要包括便秘、惡心嘔吐、頭暈等，計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，臨床因素與疼痛評(píng)分關(guān)系、鹽酸羥考酮緩釋片引起毒副反應(yīng)等因素采用χ2檢驗(yàn)，“圍放療期”鹽酸羥考酮緩釋片劑量比較等計(jì)量資料比較采用非參數(shù)Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者疼痛緩解情況比較放療聯(lián)合鹽酸羥考酮緩釋片控制疼痛的總有效率為76.7%（33/43），其中放療后可停止服用藥物，達(dá)到癌癥疼痛完全緩解率為23.3%（10/43）。完成滴定后放療期間疼痛評(píng)分等級(jí)變化1次發(fā)生率為20.9%（9/43），放療期間疼痛評(píng)分疼痛評(píng)分等級(jí)變化2次發(fā)生率為9.3%（4/43），且疼痛評(píng)分等級(jí)變化2次的4例患者聯(lián)合治療效果均欠佳。放療期間癌癥疼痛評(píng)分減輕后可逐步減量發(fā)生率為86.04%（37/43），其中4例患者放療完成1周內(nèi)疼痛評(píng)分再次增加，每日服用鹽酸羥考酮總量超過放療前滴定量，判定為聯(lián)合治療無效。1例患者放療期間即可停止服用鹽酸羥考酮緩釋片，持續(xù)觀察疼痛評(píng)分≤3分。放療完成后1月內(nèi)可逐步減少鹽酸羥考酮緩釋片劑量發(fā)生率為74.41%（32/43），其中10例患者可完全停用鹽酸羥考酮緩釋片，疼痛評(píng)分≤3分。最大每日鹽酸羥考酮緩釋片減少總量中位數(shù)為80（20，120）。

2.2 兩組患者臨床因素與治療后疼痛緩解情況比較臨床因素與放療聯(lián)合止痛藥物治療癌癥疼痛有效率關(guān)系見表1。無鄰近軟組織侵犯和有軟組織侵犯兩組患者，聯(lián)合治療的有效率分別為95.8%（23/24）、52.6%（10/19），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=17.68，P＜0.01）。中度疼痛和重度疼痛兩組聯(lián)合治療有效率分別為88.2%（30/234）、33.3%（3/9），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=9.139，P＜0.01）。對(duì)于骨轉(zhuǎn)移瘤病灶為1個(gè)、轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)≥2個(gè)兩組，聯(lián)合治療的有效率分別為100%（25/25）、44.4%（8/18），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=17.68，P＜0.01）。

表1 臨床資料及疼痛評(píng)分比較Tab.1 Comparison of medical data and NRS score 例（%）

2.3 兩組患者鹽酸羥考酮緩釋片劑量與疼痛緩解情況比較放療前鹽酸羥考酮?jiǎng)┝考胺暖熎陂g因癌癥疼痛評(píng)分等級(jí)變化調(diào)整后鹽酸羥考酮?jiǎng)┝颗c聯(lián)合治療癌癥疼痛有效率關(guān)系見表2。單因素分析顯示聯(lián)合治療有效組放療前鹽酸羥考酮?jiǎng)┝康陀跓o效組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-3.891，P＜0.01）。

表2 圍放療期鹽酸羥考酮?jiǎng)┝勘容^Tab.2 Comparison of the dose of oxycodone hydrochloride sustained-release tablets during peri-radiotherapeutic M（P25，P75）

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較聯(lián)合治療有效組和無效組兩組不良反應(yīng)率比較見表3。兩組便秘、惡心嘔吐和頭暈發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表3 不良反應(yīng)率發(fā)生情況比較Tab.3 Comparison of incidence of adverse reactions例（%）

3 討論

肺癌骨轉(zhuǎn)移瘤引起的疼痛機(jī)制目前尚未完全明確，可能與腫瘤分泌白細(xì)胞介素2、前列腺素、腫瘤壞死因子等疼痛介質(zhì)、骨髓腔內(nèi)壓力升高及腫瘤侵犯骨膜、神經(jīng)、軟組織等有關(guān)[5]。放療是治療骨轉(zhuǎn)移瘤相關(guān)癌痛的主要方法之一，其治療癌痛局部緩解率可達(dá)50%～100%，并且積極行骨轉(zhuǎn)移瘤放療能有效延長(zhǎng)患者生存期[5，13-17]。在“圍放療期”間，放療可能會(huì)引起骨轉(zhuǎn)移瘤疼痛增加，在已發(fā)表文獻(xiàn)中，該發(fā)生率差異較大，據(jù)報(bào)道發(fā)生率為2%～44%之間，鎮(zhèn)痛藥物未及時(shí)調(diào)整該比率偏高的關(guān)鍵點(diǎn)[6，8-9，11，18]。當(dāng)前骨轉(zhuǎn)移癌癥疼痛放療引起疼痛發(fā)作的機(jī)制暫未完全明確，有研究指出放療觸發(fā)骨轉(zhuǎn)移瘤炎癥反應(yīng)，上調(diào)局部組織內(nèi)炎癥因子水平，最終導(dǎo)致疼痛增加[6]。本研究結(jié)果顯示肺癌骨轉(zhuǎn)移放療期間出現(xiàn)疼痛增加發(fā)生率為20.9%，與HIRD等[19]研究結(jié)果提示肺癌骨轉(zhuǎn)移放療相關(guān)癌癥疼痛增加發(fā)生率為23%相近。已發(fā)表文獻(xiàn)研究提示預(yù)防性使用糖皮質(zhì)激素可能可以降低實(shí)驗(yàn)組疼痛發(fā)生率，但糖皮質(zhì)激素不能緩解癌癥疼痛的嚴(yán)重程度，且預(yù)防性使用糖皮質(zhì)激素劑量及時(shí)間尚存爭(zhēng)議[20-22]。鄭翰林等[23]研究提示使用唑來膦酸可降低骨轉(zhuǎn)移瘤患者VAS評(píng)分，在本研究中所有患者規(guī)范使用唑來膦酸注射液，但未觀察到唑來膦酸能降低疼痛增加發(fā)生率，可能與本研究病例數(shù)較少有關(guān)，后續(xù)將擴(kuò)大病例數(shù)繼續(xù)觀察。本研究發(fā)現(xiàn)及時(shí)調(diào)整鹽酸羥考酮緩釋片劑量，可有效緩解55.56%（5/9）患者疼痛發(fā)作，但仍有4例患者出現(xiàn)2次疼痛發(fā)作，該4例患者均合并軟組織侵犯，治療期間行CT檢查排除病理性骨折，后續(xù)隨訪發(fā)現(xiàn)此4例患者止痛治療效果甚微，單因素分析有無軟組織侵犯兩組患者癌癥疼痛治療有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。李非銘等[24]報(bào)道針灸聯(lián)合阿片類藥物可以提高癌癥疼痛患者鎮(zhèn)痛效果，對(duì)合并軟組織侵犯患者放療止痛效果欠佳的可考慮聯(lián)合針灸止痛治療。

1986年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）提出三階梯止痛原則，該原則對(duì)藥物聯(lián)合非藥物止痛方案治療癌癥疼痛涉及較少[25]。本研究中放療聯(lián)合鹽酸羥考酮緩釋片控制疼痛的總有效率為76.7%（33/43），其中放療后可停止服用止痛藥物，達(dá)到癌癥疼痛完全緩解率為23.3%（10/43），與蔣桂成等[26]研究結(jié)果相似，提示放射治療能有效控制肺癌骨轉(zhuǎn)移相關(guān)疼痛。疼痛治療的目標(biāo)是將疼痛強(qiáng)度降至輕度，甚至無痛，同時(shí)要盡可能實(shí)現(xiàn)鎮(zhèn)痛效果和副作用間的最佳平衡[27]?！皣暖熎凇惫寝D(zhuǎn)移瘤相關(guān)疼痛減輕后，應(yīng)及時(shí)減少止痛藥物劑量，做到動(dòng)態(tài)平衡，但目前對(duì)于如何減量及劑量效果報(bào)道較少[13]。本研究結(jié)果顯示“圍放療期”評(píng)估疼痛減輕后逐步減少鹽酸羥考酮?jiǎng)┝堪l(fā)生率為86.04%（37/43），放療完成后1月內(nèi)可逐步減少鹽酸羥考酮緩釋片劑量發(fā)生率為74.41%（32/43），提示本研究中提出的根據(jù)癌癥疼痛評(píng)分降低逐步減少鹽酸羥考酮?jiǎng)┝糠椒蛇m用于臨床工作。

綜上所述，放療聯(lián)合以鹽酸羥考酮緩釋片為代表的阿片類藥物是緩解肺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛的有效辦法，但“圍放療期”需要關(guān)注疼痛變化，動(dòng)態(tài)調(diào)整鹽酸羥考酮緩釋片劑量，以期達(dá)到充分鎮(zhèn)痛和不濫用阿片類藥物的最佳平衡。本研究組數(shù)據(jù)主要為肺癌骨轉(zhuǎn)移瘤患者，病例數(shù)量相對(duì)有限，且未能從細(xì)胞因子變化，如白細(xì)胞介素2、腫瘤壞死因子等探討“圍放療期”疼痛發(fā)作的原因，從而使得本研究具有一定局限性，僅為臨床工作者提供相關(guān)參考和依據(jù)。