李 瑩 董明明 陳彩紅

(1.四川省達州市中西醫(yī)結合醫(yī)院婦產科，四川 達州 635000；2.四川省達州市中西醫(yī)結合醫(yī)院急診科，四川 達州 635000；3.四川省達州市中西醫(yī)結合醫(yī)院治未病中心，四川 達州 635000)

先兆流產指孕婦出現(xiàn)少量陰道出血伴下腹疼痛(孕28周內)，但是胎膜未發(fā)生破裂仍可繼續(xù)妊娠[1-2]。絨毛膜下血腫(subchorionic hematoma，SCH)是指由于底蛻膜及絨毛膜板分離導致的病理狀態(tài)，若不及時干預易引發(fā)胎停、流產[3-4]。目前，尚不明確先兆流產合并SCH的發(fā)生原因，多認為與環(huán)境、免疫、染色體異常等因素有關。臨床主要通過補充孕激素進行治療，但是單獨使用孕激素效果有限。蔣興文等[5]研究顯示，間苯三酚用于治療先兆流產可有效提高患者療效。但是更高效的治療先兆流產合并SCH的策略一直為臨床關注的重點。近年來，中醫(yī)藥治療先兆流產合并SCH效果顯著，其中加味壽胎丸能夠促進孕激素受體表達，提高孕激素水平，還可增強止血效果，改善孕婦免疫力。謝虹云夢等[6]研究顯示，加味壽胎丸用于治療先兆流產合并SCH可有效減輕患者臨床癥狀。但是目前將兩藥聯(lián)合用于先兆流產合并SCH的相關研究較少。2020年1月至2022年1月，我們采用加味壽胎丸聯(lián)合間苯三酚注射液治療先兆流產合并SCH患者45例，并與單純應用間苯三酚注射液治療45例對照，觀察臨床療效及對性激素水平、臨床癥狀、中醫(yī)證候評分的影響，結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部90例均為我院婦產科住院治療的先兆流產合并SCH患者，按照隨機數(shù)字表法分為2組。治療組45例，年齡21～35歲，平均(28.02±2.95)歲；積液面積2.35～4.46 cm2，平均(3.21±0.52)cm2；孕周7～10周，平均(8.42±1.31)周；病程3～10 d，平均(4.53±1.15)d；初產婦27例，經(jīng)產婦18例。對照組45例，年齡20～34歲，平均(27.46±2.87)歲；積液面積2.31～4.53 cm2，平均(3.15±0.47)cm2；孕周7～10周，平均(8.23±1.25)周；病程3～7 d，平均(4.62±1.21)d；初產婦25例，經(jīng)產婦20例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 參照《婦產科學》[7]診斷為先兆流產合并SCH患者。癥狀：陰道有少量出血，但無妊娠物排出；伴腰背部疼痛不適或下腹部陣發(fā)性疼痛。體征：胎膜未破、宮頸口未開，可繼續(xù)妊娠。婦科超聲：胚胎發(fā)育、孕囊或子宮大小與孕周相符，提示胚胎宮內存活，但是宮腔及孕囊周圍液性暗區(qū)，與SCH診斷相符。

1.2.2 中醫(yī)辨證標準 參照《中醫(yī)婦科常見病診療指南》[8]及《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[9]辨證為“胎漏”腎虛血瘀證。主癥：下腹疼痛，或墜或刺，腰膝酸脹痛，陰道有少量出血，色淡黯。次癥：頭暈耳鳴，面色晦黯或有黯斑，夜尿量多，小便頻數(shù)。舌脈：舌質偏黯或有瘀點瘀斑，苔薄白，脈沉澀。

1.2.3 納入標準 符合以上診斷標準及辨證分型標準；年齡20～35歲，均為單胎妊娠；曾經(jīng)有滑胎病史及反復墮胎史；自愿簽署知情同意書患者；本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2.4 排除標準 合并肝腎功能不全患者；存在甲狀腺功能異常者；存在精神異常者；有酗酒史、藥物或其他物品濫用史；生殖道解剖異常；對本研究所用藥物過敏者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予間苯三酚注射液(南京恒生制藥有限公司，國藥準字H20046766)40 mg，每日1次肌肉注射。并補充葉酸片(北京斯利安藥業(yè)有限公司，國藥準字H10970079)0.4 mg每日1次口服；維生素C片(山東仁和堂藥業(yè)有限公司，國藥準字H37020814)0.1 g，每日1次口服。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上予加味壽胎丸。藥物組成：炙甘草3 g，黃芩、白芍、杜仲、白術、蒲黃炭、續(xù)斷、菟絲子各10 g，三七6 g，桑寄生15 g。日1劑，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次口服。

1.3.3 療程 2組均治療14 d。

1.4 觀察指標及方法 ①2組治療前后均清晨空腹采集肘靜脈血，采用CX8型全自動生化分析儀(美國貝克曼庫爾特公司)檢測患者血清孕酮(P)、雌二醇(E2)、β-人絨毛膜促性腺激素(β-HCG)水平。②記錄并對比2組腹痛消失時間、臨床癥狀消失時間、陰道持續(xù)出血時間。③2組治療前后參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[9]評估中醫(yī)證候評分，小腹墜痛、腰膝酸軟、陰道流血時間、陰道流血量、陰道流血色質、頭暈耳鳴、夜尿頻多，按照無、輕、中、重分別記為0、1、2、3分。④記錄并對比2組治療期間不良反應發(fā)生情況，包括嘔吐、惡心、腹瀉等。

1.5 療效標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[9]。痊愈：治療后患者進行超聲檢查顯示胚胎發(fā)育正常，臨床癥狀消失；顯效：治療后患者進行超聲檢查顯示胚胎發(fā)育良好，臨床癥狀改善明顯；有效：治療后，患者臨床癥狀有所改善；無效：治療后，患者進行超聲檢查顯示胎停或胚胎發(fā)育不良，臨床癥狀加重或無改變。

2 結果

2.1 2組治療前后血清P、E2、β-HCG水平比較 2組治療后血清P、E2、β-HCG水平均較本組治療前升高(P<0.05)，且治療組治療后均高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后血清P、E2、β-HCG水平比較

2.2 2組腹痛消失時間、臨床癥狀消失時間、陰道持續(xù)出血時間比較 治療組腹痛消失時間、臨床癥狀消失時間、陰道持續(xù)出血時間均短于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組腹痛消失時間、臨床癥狀消失時間、陰道持續(xù)出血時間比較

2.3 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較 2組治療后中醫(yī)證候各項評分及總分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后均低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較 分，

2.4 2組臨床療效比較 治療組總有效率93.33%(42/45)，對照組總有效率73.33%(33/45)，治療組臨床療效優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組臨床療效比較 例

2.5 2組不良反應發(fā)生情況比較 2組嘔吐、惡心、腹瀉不良反應總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 2組不良反應發(fā)生情況比較 例

3 討論

先兆流產在臨床較為常見，發(fā)病機制較為復雜，主要由黃體功能不足、免疫功能紊亂、染色體異常及感染等因素引起[10]。SCH是先兆流產的主要并發(fā)癥，與先兆流產相比，先兆流產合并SCH具有更高的危險性，可增加流產率，引發(fā)不良妊娠結局，是目前研究的熱點之一[11]。目前，臨床上西藥治療先兆流產合并SCH的療效不盡人意，且存在不良反應。間苯三酚屬于親肌性非阿托類純平滑肌解痙藥，常用于胃腸道痙攣的治療[12]。研究證實，間苯三酚無致畸性，且半衰期短，清除快，將間苯三酚用于治療先兆早產、先兆流產等產科疾病有著確切療效[13]，但隨機對照研究仍較少。吳艷等[14]研究顯示，間苯三酚注射液與中藥聯(lián)合用于先兆流產患者可有效提高臨床療效。

中醫(yī)學認為，先兆流產屬“胎動不安”“胎漏”，病機表現(xiàn)為腎臟、氣、血三虛，與腎氣的盛衰有關。腎主生殖，腎虛封藏失職，導致胞絡失系，發(fā)生血溢脈外形成瘀血，血腫即為有瘀，離經(jīng)之血為瘀，存在瘀則應活血化瘀，若不能祛瘀，則會導致新血不生，進而引發(fā)胞胎失養(yǎng)，造成胎動不安。因此，臨床治療主要為補腎健脾，輔助活血化瘀，進而達到腎氣盛、瘀血去而新血生、胎自安的效果。壽胎丸出自《醫(yī)學衷中參西錄》，其能夠補腎安胎，為目前臨床治療胎動不安的代表方。本研究在壽胎丸基礎上調整而成加味壽胎丸，方中甘草補脾益氣，緩急止痛，調和諸藥；黃芩為清熱安胎圣藥；白芍養(yǎng)血斂陰，柔肝止痛，活血行滯；杜仲性溫味甘，具有安胎、補肝腎、強筋骨之效；白術燥濕化濁，利水滲濕；蒲黃炭行血化瘀，利尿通淋；續(xù)斷行氣血，補腎固精，止血安胎；菟絲子益精安胎，平補肝腎；三七有止血活血祛瘀效果；桑寄生補肝腎，安胎元，祛風濕。諸藥合用，共奏補腎健脾、益氣養(yǎng)血、活血化瘀、安胎固本之功效?，F(xiàn)代藥理研究顯示，甘草具有抗菌、抗炎、免疫調節(jié)、降血糖和抗血小板聚集等活性，通過調節(jié)水代謝來治療腎實證[15]；黃芩能夠清除自由基，清熱鎮(zhèn)痛，保護消化、免疫等系統(tǒng)，能夠明顯提高胎動不安、濕熱下痢等的治療效果[16]；白芍解熱、擴張血管、耐缺氧、解痙，且有研究顯示，白芍及其配伍能夠調節(jié)E2、P、泌乳激素(PRL)、卵泡刺激素(FSH)的紊亂，改善卵巢功能[17]；續(xù)斷-杜仲能夠通過作用于血液系統(tǒng)，保持凝血纖溶系統(tǒng)平衡，降低子宮胎盤血液黏稠度，增加胎盤組織血流灌注，從而恢復子宮內環(huán)境[18]；白術含有的白術內酯和白術多糖能夠調節(jié)免疫，抑制炎癥因子分泌[19]；桑寄生、菟絲子含有異鼠李素、槲皮素等活性物質，能夠通過調控多種信號通路發(fā)揮抗流產功能[19]。

P能夠降低子宮對外界的敏感性，使子宮收縮降低，維持妊娠所需物質；E2主要由胎盤、卵巢細胞及黃體分泌，其水平能夠反映胎盤功能及胎兒存活情況；β-HCG在孕早期能夠促進黃體生長，刺激機體分泌雌激素，進而維持妊娠[20-21]。本研究結果顯示，2組治療后血清P、E2、β-HCG水平均較本組治療前升高(P<0.05)，且治療組治療后均高于對照組(P<0.05)。提示加味壽胎丸聯(lián)合間苯三酚注射液可有效調節(jié)患者激素水平?？赡苁且驗閮伤幝?lián)合使用能夠通過補腎健脾，穩(wěn)固胎元，進而改善子宮及胎盤的血液循環(huán)，使胚胎處于更好的發(fā)育環(huán)境，進而調節(jié)內分泌環(huán)境，調節(jié)激素水平，維持妊娠。唐利爽等[22]研究顯示，間苯三酚、黃體酮聯(lián)合壽胎丸加味治療腎虛型先兆流產合并宮腔積血的療效確切，能夠改善HCG、P水平，且腹痛腰酸消失時間、陰道出血消失時間等臨床癥狀消失時間加速，安全有效。本研究結果顯示，治療組腹痛消失時間、臨床癥狀消失時間、陰道持續(xù)出血時間均短于對照組(P<0.05)，治療組總有效率高于對照組(P<0.05)。提示加味壽胎丸聯(lián)合間苯三酚注射液治療先兆流產合并SCH可有效改善患者臨床癥狀，減少出血量，效果較好。分析其原因，可能是因為二者聯(lián)合能夠緩解下腹墜脹感，抑制子宮收縮，減少陰道出血，進而提高整體療效。

本研究2組治療后中醫(yī)證候各項評分及總分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后均低于對照組(P<0.05)。提示加味壽胎丸聯(lián)合間苯三酚注射液治療先兆流產合并SCH，能夠改善中醫(yī)證候表現(xiàn)。本研究還發(fā)現(xiàn)，2組嘔吐、惡心、腹瀉不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。提示加用加味壽胎丸治療先兆流產合并SCH，不會增加患者不良反應發(fā)生風險，較為安全。

綜上所述，加味壽胎丸聯(lián)合間苯三酚注射液治療先兆流產合并SCH患者具有良好的臨床療效，可有效提高激素水平，改善臨床癥狀，減少出血，安全有效。但是本研究為單中心研究，樣本量較少，且沒有長期隨訪，還需后續(xù)擴大樣本量進一步探究其價值。