王 聰 夏清青 江衛(wèi)龍 俞 新 諸晨靜

(江蘇省江陰市中醫(yī)院肺病科，江蘇 江陰 214400)

肺癌是全球范圍內(nèi)癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一，多數(shù)地區(qū)肺癌發(fā)生率位列首位，非小細(xì)胞肺癌是肺癌的主要類型，約占總病例數(shù)的80%～86%，且由于早期多無(wú)特異性癥狀，確診時(shí)多為晚期階段，失去手術(shù)根治機(jī)會(huì)，預(yù)后較差[1]。目前對(duì)晚期肺癌患者常采取化療、放療、靶向、免疫治療等姑息治療方案，盡管能夠一定程度上延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，但這些治療方案均有毒副反應(yīng)或醫(yī)療支出較高等問(wèn)題，也會(huì)給患者及其家庭帶來(lái)生理或經(jīng)濟(jì)上的壓力[2]。隨著中醫(yī)藥在癌癥治療領(lǐng)域研究的深入，中醫(yī)整體觀念在癌癥治療中的優(yōu)勢(shì)逐漸體現(xiàn)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，晚期肺癌病位于肺、脾、腎，屬于本虛標(biāo)實(shí)證，本虛為正氣虧虛，臟腑失調(diào)，標(biāo)實(shí)為氣滯、血瘀、痰濁等[3]。肺癌是因虛而病，“虛”又以肺脾氣虛多見，尤其是肺癌發(fā)展到晚期，肺氣虛弱，影響及脾，脾氣亦虛，脾虛則氣血生化之源不足，肺失濡養(yǎng)，又致肺氣虛[4]。因此，肺癌肺脾氣虛證應(yīng)以利肺健脾為治療原則。本研究采用利肺健脾湯聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者44例，并與常規(guī)化療治療44例對(duì)照，觀察對(duì)患者中醫(yī)證候、T淋巴細(xì)胞亞群及血清腫瘤標(biāo)志物的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年6月至2021年6月江蘇省江陰市中醫(yī)院肺病科住院的晚期非小細(xì)胞肺癌肺脾氣虛證患者88例，男52例，女36例；年齡36～74歲；國(guó)際惡性腫瘤TNM分期：Ⅲb期48例，Ⅳ期40例；病理類型：腺癌60例，鱗癌28例。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組與對(duì)照組，各44例。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組一般資料比較 例

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參照《中華醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌臨床診療指南(2018版)》[5]，根據(jù)臨床表現(xiàn)、影像學(xué)診斷、內(nèi)窺鏡、病理診斷等確診為晚期非小細(xì)胞肺癌。中醫(yī)診斷參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》肺脾氣虛證診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。主癥：久咳痰稀，痰多色白，咳聲低微；次癥：少氣懶言，神疲乏力，胸悶脘痞，便溏，納呆，胸痛咯血；舌苔：舌淡，苔薄白，胖大或齒痕舌；脈象：脈沉細(xì)或濡緩。2項(xiàng)及以上主癥加任意次癥，并結(jié)合舌脈可確診。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～80歲；TNM分期Ⅲb～Ⅳ期；預(yù)計(jì)存活時(shí)間≥3個(gè)月；未合并心肌梗死、腦出血等其他嚴(yán)重疾病；患者對(duì)治療方案知情同意，并簽署知情同意書。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 早、中期肺癌；小細(xì)胞肺癌；近2周有免疫制劑、激素等藥物治療史；合并其他部位惡性腫瘤。

1.2.4 剔除、脫落標(biāo)準(zhǔn) 依從性差自動(dòng)退出者；中藥、化療不耐受者；臨床資料缺失影響療效評(píng)估者。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 采用紫杉醇聯(lián)合卡鉑常規(guī)化療治療。紫杉醇注射液(海口市制藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10980170)135 mg/m2，加入0.9%氯化鈉注射液500 mL中靜脈滴注，1 h內(nèi)完成，第1天；卡鉑注射液(齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020181)加入5%葡萄糖注射液500 mL中靜脈滴注，劑量為曲線下面積(AUC)=5，第1天。21 d為1個(gè)周期，均治療2個(gè)周期。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加利肺健脾湯。藥物組成：黃芪30 g，黨參、薏苡仁各20 g，茯苓、紅景天、莪術(shù)、飴糖各15 g，陳皮、姜半夏、白術(shù)、桔梗各9 g，甘草6 g。每日1劑，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次溫服。連續(xù)服用2個(gè)化療周期。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 比較2組治療前后中醫(yī)證候積分、血清T淋巴細(xì)胞亞群水平以及腫瘤標(biāo)志物水平。①中醫(yī)證候積分：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[6]，主癥久咳痰稀、痰多色白、咳聲低微評(píng)分0、2、4、6分，次癥少氣懶言、神疲乏力、胸悶脘痞、便溏、納呆、胸痛咯血評(píng)分0、1、2、3分，均根據(jù)無(wú)、輕、中、重的程度記分。②血清T淋巴細(xì)胞亞群水平：采用BD Accuri C6流式細(xì)胞儀(美國(guó)BD公司)檢測(cè)血清CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平。③血清腫瘤標(biāo)志物水平：采用羅氏 Cobase 601電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(瑞士羅氏公司)檢測(cè)血清糖類抗原125(CA125)、癌胚抗原(CEA)、細(xì)胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)水平。

1.5 實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 參照世界衛(wèi)生組織(WHO)制定的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[7]。完全緩解：病灶完全消失并維持4周；部分緩解：腫瘤最大直徑總和降低超過(guò)30%；穩(wěn)定：腫瘤最大直徑總和降低不足30%，或增加低于20%；進(jìn)展：腫瘤最大直徑總和增加超過(guò)20%。以完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定為治療有效。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較 治療后，2組各項(xiàng)中醫(yī)證候評(píng)分及總分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較 分，

2.2 2組治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較 治療后，2組血清CA125、CEA、CYFRA21-1水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.3 2組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群變化比較 治療后，2組CD4+、CD4+/CD8+均較本組治療前升高(P<0.05)，CD8+較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后CD4+、CD4+/CD8+高于對(duì)照組(P<0.05)，CD8+低于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群變化比較

2.4 2組實(shí)體瘤療效比較 治療組實(shí)體瘤總有效率81.82%(36/44)，對(duì)照組實(shí)體瘤總有效率77.27%(34/44)，2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 2組實(shí)體瘤療效比較 例

3 討論

肺癌是全球范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率、死亡率皆居惡性腫瘤首位。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率、死亡率中肺癌分別約占20.53%和27.26%[8]。近年來(lái)，受到環(huán)境污染、人口老齡化、生活習(xí)慣改變等的影響，我國(guó)肺癌發(fā)病率整體呈上升趨勢(shì)，且發(fā)病年齡逐漸年輕化，嚴(yán)重威脅我國(guó)城鄉(xiāng)居民的健康水平[9]。手術(shù)根治仍是肺癌的主要治療手段，與放療、化療以及靶向治療等相結(jié)合，能夠提高緩解率，但大多數(shù)非小細(xì)胞肺癌患者在中晚期才確診，失去了手術(shù)根治的最佳時(shí)機(jī)，因此只有極少數(shù)患者適合早期根治，晚期肺癌大多早短期內(nèi)就會(huì)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，5年生存率極低[10]?；熓遣捎镁哂屑?xì)胞毒性的藥物殺滅腫瘤細(xì)胞或抑制細(xì)胞生長(zhǎng)、擴(kuò)散，但因其低敏感性、易耐藥、毒副反應(yīng)多等導(dǎo)致部分患者不耐受，出現(xiàn)免疫抑制、脫發(fā)等不良反應(yīng)，甚至終止治療。因此，在常規(guī)化療治療的基礎(chǔ)上探索高效、毒副反應(yīng)小的輔助方案是晚期非小細(xì)胞肺癌治療的關(guān)鍵[11]。

現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)普遍將肺癌歸于“癥瘕”“癖結(jié)”“肺咳”“肺積”等范疇。中醫(yī)學(xué)無(wú)“肺癌”病名，但類似的證候、病因、病機(jī)記載并不少見。如《素問(wèn)·咳論》記載了“肺咳之狀”的相關(guān)表現(xiàn)，“咳而喘息有音，甚則唾血……而面浮氣逆”，說(shuō)明“肺咳”以咳嗽、氣短甚至咯血為主要表現(xiàn)[12]，與肺癌臨床癥狀相似。《素問(wèn)·玉機(jī)真臟論》記載“大骨枯槁”“大肉陷下”，類晚期肺癌的臨床表現(xiàn)；“胸中氣滿”“喘息不便”則可看作肺癌胸悶、氣短癥狀；“真臟見，十月之內(nèi)死”描述了晚期肺癌生存期短、預(yù)后較差的特點(diǎn)[13]。現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為，肺癌主要因虛致病，正氣虛衰，臟腑功能下降，外邪乘虛侵襲入肺，氣血壅滯，痰瘀熱毒致使經(jīng)絡(luò)阻滯，日久則成肺積[14]。有學(xué)者認(rèn)為，肺癌病機(jī)因虛至實(shí)，虛常見中焦脾土虛弱，氣血虛則周身失溫養(yǎng)，致臟腑虛弱，痰瘀互結(jié)，生而為積聚，因此中晚期肺癌常見肺脾氣虛證[15]。且在化療時(shí)，化療藥物攻癥破積的同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致機(jī)體正氣耗損，使臟腑衰竭，加重肺脾虧虛。治宜利肺健脾。利肺健脾湯方中黃芪健脾補(bǔ)中，黨參補(bǔ)中益氣，二者合用，善治氣虛證，為君藥；白術(shù)益氣健脾，利水燥濕，紅景天行氣活血，通絡(luò)平喘，薏苡仁、茯苓健脾補(bǔ)肺，并能滲濕利水，為臣藥。陳皮益氣健脾，化痰燥濕，姜半夏燥濕化痰，清痞消結(jié)，莪術(shù)消積止痛，桔梗宣肺利咽，飴糖補(bǔ)脾益氣，潤(rùn)肺止咳，為佐藥。甘草為全方使藥，主要起到調(diào)和藥性的作用，并發(fā)揮清熱解毒的效果。全方合用，共奏扶正固本、利肺滲濕、健脾化痰的功效。本研究結(jié)果顯示，治療后2組各項(xiàng)中醫(yī)證候評(píng)分及總分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。

CD4+與人體細(xì)胞免疫功能密切相關(guān)，免疫功能低者外周血CD4+水平明顯下降。而晚期非小細(xì)胞肺癌受到多重免疫抑制，免疫抑制狀態(tài)對(duì)CD4+的增殖、分化具有抑制作用[16]。CD8+可通過(guò)相關(guān)細(xì)胞因子為媒介在免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)中發(fā)揮負(fù)向調(diào)節(jié)作用，其對(duì)CD4+、B 細(xì)胞具有抑制作用，可抑制機(jī)體細(xì)胞免疫功能，因此非小細(xì)胞肺癌患者血清CD8+水平明顯升高[17]。又因?yàn)楸狙芯坎捎玫淖仙即悸?lián)合卡鉑化療會(huì)對(duì)機(jī)體造成不同程度的免疫抑制，因此也可降低CD4+水平?，F(xiàn)代藥理研究表明，黃芪具有調(diào)節(jié)人體細(xì)胞免疫功能的作用[18]；茯苓能調(diào)節(jié)機(jī)體細(xì)胞因子的釋放，提高細(xì)胞免疫功能[19]；紅景天能改善機(jī)體細(xì)胞免疫及體液免疫功能[20]。本研究結(jié)果顯示，治療后2組CD4+、CD4+/CD8+均高于本組治療前(P<0.05)，CD8+低于本組治療前(P<0.05)，且治療組改善均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，提示利肺健脾湯能夠提升晚期非小細(xì)胞肺癌患者的免疫功能。

CA125是癌癥患者的特異性血清標(biāo)志物，在肺癌、宮頸癌等多種惡性腫瘤患者血清中處于高表達(dá)，可作為非小細(xì)胞肺癌診斷及預(yù)后評(píng)價(jià)的重要指標(biāo)；CEA 是較為常用的腫瘤標(biāo)志物，其參與了惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與轉(zhuǎn)移；CYFRA21-1是細(xì)胞的Ⅰ類角蛋白，廣泛分布于層狀及鱗狀上皮細(xì)胞，在惡性腫瘤患者體內(nèi)能刺激蛋白酶降解正常細(xì)胞，使細(xì)胞角質(zhì)蛋白大量進(jìn)入外周循環(huán)[21]?，F(xiàn)代藥理研究表明，黃芪提取物黃芪多糖能抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，具有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用[22]；紅景天提取物紅景天苷能干擾惡性腫瘤細(xì)胞DNA合成，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[23]。本研究結(jié)果顯示，治療后2組血清CA125、CEA、CYFRA21-1水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，提示利肺健脾湯能夠起到一定的抗腫瘤作用。但對(duì)2組進(jìn)行實(shí)體瘤評(píng)價(jià)時(shí)發(fā)現(xiàn)，治療組實(shí)體瘤總有效率雖略高于對(duì)照組，但與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，考慮與本研究納入病例較少有關(guān)。另外，本研究均為晚期患者，腫瘤體積較大，中藥治療短期內(nèi)未表現(xiàn)出治療效果上的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

綜上所述，利肺健脾湯聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌肺脾氣虛證能夠改善患者中醫(yī)證候，提高免疫功能，降低腫瘤標(biāo)志物水平，起到一定的輔助抗癌效果，但對(duì)化療效果尚未形成顯著影響。