趙 杉 黃浩然 王如然 張玉杰 陳明國 李宏燕 許華穎

(中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院南區(qū)外科，北京 102618)

前列腺增生(benign prostatic hyperplasia，BPH)是廣泛發(fā)生于中老年男性群體的一類疾病,其主要臨床癥狀包括尿頻、排尿困難、尿急、夜尿增多等下尿路刺激癥狀。手術(shù)為BPH主要治療方法，但很多患者在術(shù)后可伴隨復(fù)發(fā)，嚴(yán)重情況下可出現(xiàn)前列腺癌(prostate cancer，PCa)。PCa是一種發(fā)病率和死亡率較高的惡性腫瘤，且初診患者中60%以上已處于中晚期[1]。目前研究認(rèn)為，PCa發(fā)病機制可能與BPH切除術(shù)后，殘留組織中的上皮細(xì)胞和前列腺基質(zhì)及術(shù)后局部微環(huán)境的變化有關(guān)[2]。也有研究認(rèn)為，PCa發(fā)病也可能與基因突變及前列腺炎性反應(yīng)有關(guān)[3-4]。PCa通常采取內(nèi)分泌療法(以雄激素剝奪治療為主)，但預(yù)后并不理想，一些患者容易演變成去勢抵抗性PCa[5]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腎精不足，腎氣虧虛是老年男性的生理特征。老年男性腎氣虧虛，五臟陰陽都較年輕時虛弱，導(dǎo)致正氣虛弱，此時正邪相搏，邪勝正負(fù)則發(fā)病[6]。尤其是BPH術(shù)后晚期PCa患者，由于增生術(shù)后本病未被消除，加之腺體切除后向下疏泄功能受到影響，正邪交爭，正虛邪進(jìn)，機體陰陽平衡失調(diào)，臟腑功能失調(diào)，致使氣滯血瘀，從而出現(xiàn)疼痛、尿頻、血尿、尿潴留等臨床表現(xiàn)[7-8]。而扶正消瘀方具有化瘀消癥、健脾利水、溫陽化氣、益氣活血等功效。因此，我們采用扶正消瘀方治療BPH術(shù)后濕熱瘀毒型PCa患者48例，并與西醫(yī)常規(guī)治療48例對照，觀察療效及對癥狀、血清前列腺特異性抗原(PSA)、炎癥因子、生活質(zhì)量和5年生存期的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年8月至2016年8月在我院外科診治的BPH術(shù)后PCa患者96例，按照隨機數(shù)字表法分為2組，每組48例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組一般資料比較

1.2 病例選擇

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《前列腺癌診斷治療指南》[10]，并經(jīng)病理和影像學(xué)證實為中晚期PCa。臨床分期選擇T 3～4期患者為研究對象。病理分級標(biāo)準(zhǔn)：以Gleason 5級分級法為基礎(chǔ)，Gleason評分=主要成分級數(shù)+次要成分級數(shù)。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《前列腺癌的中醫(yī)藥診治》[11]辨證屬濕熱瘀毒型，證見尿急、尿頻，排尿難或有血，時有尿痛或小腹墜痛，納差，或伴有腰部和(或)背痛，舌質(zhì)紫黯或有瘀斑，舌苔黃膩，脈數(shù)或沉弦。

1.2.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合中晚期PCa的診斷標(biāo)準(zhǔn)，具有中醫(yī)治療與化療指征；既往有BPH手術(shù)史，手術(shù)到本次入院時間1～10年；患者Karnofsky評分≥60分，預(yù)計生存期≥3個月；存在可檢測的腫瘤病灶；年齡60～85歲，無轉(zhuǎn)移；所有患者自愿簽署知情同意書，能堅持配合治療與隨訪；本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 入院前30 d曾行其他抗腫瘤治療者；重度心、腦血管、肝與腎損傷人群；對所用藥物過敏者；伴發(fā)其他部位腫瘤者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予西醫(yī)治療。依據(jù)《外科學(xué)》[12]實施內(nèi)分泌結(jié)合化療治療。①雄激素抑制治療：醋酸潑尼松片[天津天藥藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H12020689]5 mg，每日2次口服。②化療方案：多西他賽注射液[江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20080366]75 mg/m2，加入0.9%氯化鈉注射液500 mL，靜脈滴注1 h，每28 d 1次。比卡魯胺片(阿斯利康制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20150050)50 mg，每日1次口服。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎(chǔ)上予扶正消瘀方治療。藥物組成：炙黃芪20 g，黃精15 g，半枝蓮15 g，蛇莓6 g，蒲公英10 g，白花蛇舌草10 g，黃柏10 g，苦參15 g，當(dāng)歸15 g，莪術(shù)15 g，菟絲子6 g，熟地黃10 g，冬葵子10 g，車前子10 g，木通10 g，炙甘草10 g。日1劑，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次溫服。

1.3.3 療程 4周為1個療程，共治療3個療程。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 ①比較2組治療前后國際前列腺癥狀評分(IPSS)[13]：該評分共有7項內(nèi)容，包括尿不盡感、排尿間隔時間、憋尿、尿液變細(xì)等，以0～5分評價，分?jǐn)?shù)越高說明患者的前列腺功能越差。②2組治療前后均清晨空腹采集肘靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清PSA、白細(xì)胞介素10(IL-10)、IL-6水平。③2組治療后采用前列腺癌患者生存質(zhì)量測定量表(FACT-P)[14]測評生活質(zhì)量，包括身體狀況、社會/家庭狀況、情感狀況、功能狀況、其他擔(dān)憂5個項目，39個條目。采用Likert 5級評分，0～5分分別對應(yīng)“根本不”～“非常多”，總分為0～195分。得分越高，生活質(zhì)量越高。④2組干預(yù)后皆接受5年隨訪，比較2組中位生存期。⑤對治療組中醫(yī)治療與其他指標(biāo)進(jìn)行相關(guān)性分析。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 顯效：臨床癥狀、體征基本消失，IPSS降低≥60%，血清PSA水平<4 ng/mL，最大尿流率>15 mL/s；有效：臨床癥狀、體征部分消失，IPSS減少≥30%，<60%，血清PSA水平4～10 ng/mL，最大尿流率10～15 mL/s；無效：未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)，甚至加重[10]。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較 治療組總有效率93.75%(45/48)，對照組總有效率81.25%(39/48)，治療組療效優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組臨床療效比較 例

2.2 2組治療前后IPSS比較 2組治療后IPSS均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后IPSS比較 分，

2.3 2組治療前后血清PSA、IL-10、IL-6水平比較 2組治療后血清PSA、IL-10、IL-6水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后均低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后血清PSA、IL-10、IL-6水平比較

2.4 2組治療后FACT-P評分比較 2組治療后FACT-P量表各項評分均較本組治療前升高(P<0.05)，且治療組治療后FACT-P量表各項評分均高于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組治療后FACT-P評分比較 分，

2.5 2組隨訪5年生存情況比較 所有患者治療后隨訪5年，隨訪期間所有患者保持相同的基礎(chǔ)治療和康復(fù)療法，對照組9例治療無效的患者在隨訪期間使用治療組治療方案治療后，有效8例，且癥狀評分、PSA、IL-10、IL-6水平都低于治療前，無效1例。此過程中，治療組發(fā)生骨轉(zhuǎn)移13例、淋巴轉(zhuǎn)移5例，對照組發(fā)生骨轉(zhuǎn)移18例、淋巴轉(zhuǎn)移9例。在中位生存期上，對照組、治療組分別為(2.74±0.15)年和(3.41±0.24)年，治療組中位生存期高于對照組(P<0.05)。見圖1。

圖1 生存曲線圖

2.6 BPH術(shù)后PCa中醫(yī)治療與其他指標(biāo)的相關(guān)性 治療組48例患者中，經(jīng)Pearson分析發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)治療與臨床分期、年齡、癥狀評分無關(guān)，但與生存率、生活質(zhì)量有一定相關(guān)性(P<0.05)。見表6。

表6 BPH術(shù)后PCa中醫(yī)治療與其他指標(biāo)的相關(guān)性

3 討論

在我國人口結(jié)構(gòu)老齡化趨勢下，BPH患者數(shù)量日漸升高。治療該病的目的是停止和延緩增生的進(jìn)展，減輕癥狀，提高生活質(zhì)量。不過由于很多患者因臟器功能老化，各項生理功能退化，在術(shù)后可繼發(fā)為PCa[15]。目前研究認(rèn)為，PCa發(fā)病機制可能是由于BPH術(shù)切除了增生部分組織，而僅存留部分組織中的前列腺上皮細(xì)胞和前列腺基質(zhì)是術(shù)后PCa的重要物質(zhì)基礎(chǔ)，加之術(shù)后局部微環(huán)境的改變，使局部組織供血量增加，隨之組織代謝增強，從而促進(jìn)前列腺組織細(xì)胞的增殖分化[2]。而長期BPH壓迫下的下尿路癥狀也可導(dǎo)致前列腺癌前病變，進(jìn)而誘發(fā)p53基因突變，導(dǎo)致血管生成因子和抑制因子發(fā)生變化，從而引起腫瘤新生血管的生成，為PCa的發(fā)生發(fā)展提供條件[3]。另外，不同病原體引起的前列腺炎性反應(yīng)也可導(dǎo)致BPH增長和病情加重，最終導(dǎo)致PCa[4]。而一部分PCa患者通常合并遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，已無法行再次手術(shù)根治，僅可姑息療法。同時一些患者由雄激素依賴轉(zhuǎn)化為非依賴，導(dǎo)致PSA持續(xù)上調(diào)，骨轉(zhuǎn)移幾率提高，患者生活質(zhì)量隨之下降，5年生存率在30%以上[16]。放化療、內(nèi)分泌治療為PCa的主要治療方法，但由于個體差異及耐藥性等因素影響，患者預(yù)后較差，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，BPH為“下焦?jié)駸帷薄皻饣д{(diào)”所致，而術(shù)后其部分功能和癥狀雖得到改善，但由于其本病猶在，且手術(shù)切除部分組織后，前列腺向下疏通、向外排泄的功能受到影響，久之瘀血內(nèi)阻或濕熱壅滯或熱毒內(nèi)結(jié)，形成“積聚,癥瘕,癃閉,尿血,勞淋”。其病機一般認(rèn)為是腎氣虛衰，血行不暢，瘀血內(nèi)生，氣機阻滯等，濕熱瘀毒為其病理產(chǎn)物，在治療上需要扶陽益陰、化瘀解毒[17]。本研究扶正消瘀方具有攻補兼施、制方嚴(yán)謹(jǐn)、組方精簡、標(biāo)本兼治、配伍精妙等特點，方中炙黃芪補氣升陽，黃精健脾益氣，養(yǎng)陰益腎潤肺，二者合用補腎填精，滋補腎氣，提振陽氣，暢通全身氣機；半枝蓮、蛇莓、蒲公英、白花蛇舌草均能清熱解毒，化瘀利尿，消腫止痛；黃柏、苦參清熱燥濕；當(dāng)歸補血活血；莪術(shù)破血逐瘀，行氣止痛；菟絲子補氣益腎，補腎固精，兼顧提升腎氣；熟地黃既能協(xié)助黃精益精填髓，又能補血滋陰，平抑菟絲子之陽，調(diào)和陰陽平衡；冬葵子、車前子、木通滲濕利水；炙甘草補脾和胃，調(diào)和諸藥。諸藥合用，可清熱解毒，抑瘤消瘀散結(jié)，匡扶正氣，補脾行氣，從而綜合改善患者的預(yù)后。本研究結(jié)果顯示，治療組的總有效率高于對照組(P<0.05)，2組治療后IPSS均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后低于對照組(P<0.05)。

研究發(fā)現(xiàn)，炎性反應(yīng)浸潤及其介質(zhì)在慢性前列腺疾病如BPH和PCa發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，炎性反應(yīng)很可能是BPH向PCa轉(zhuǎn)變的重要環(huán)節(jié)，且PCa患者炎性反應(yīng)較BPH更為嚴(yán)重[4]。而IL-10、IL-6是PCa組織學(xué)炎性反應(yīng)的重要因子，已有研究表明，PCa患者血清IL-6和IL-10水平呈高表達(dá),年齡、血清PSA、IL-6、IL-10是PCa的重要影響因素，IL-6、IL-10和PSA均能較為敏感地反映PCa患者的病情和預(yù)后[18-19]。本研究結(jié)果顯示，2組治療后血清PSA、IL-10、IL-6水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后均低于對照組(P<0.05)?，F(xiàn)代藥理研究表明，半枝蓮、蛇莓、蒲公英、白花蛇舌草、黃柏、苦參等可通過細(xì)胞周期阻滯而促使癌細(xì)胞凋亡，具有抗氧化、調(diào)血脂、抗腫瘤、抗炎等作用，也能抑制腫瘤細(xì)胞的遷移[20-21]。冬葵子、車前子、木通是治療泌尿系統(tǒng)疾病常用中藥，可抗菌，降低炎性反應(yīng)[22]。黃芪、熟地黃、菟絲子、莪術(shù)和黃精能夠促進(jìn)機體特異性免疫活性增強，可在一定程度上抑制腫瘤細(xì)胞[23-24]。

本研究結(jié)果顯示，治療組治療后FACT-P各項評分均高于對照組(P<0.05)。而在治療后隨訪中，治療組的中位生存時間都高于對照組(P<0.05)。且隨訪期間對照組治療無效的9例患者在使用治療組治療方案治療后，無效1例，考慮可能與臨床分期和年齡有關(guān)，而其他8例患者癥狀評分、PSA、IL-10、IL-6都低于治療前。期間治療組出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移、淋巴轉(zhuǎn)移患者均低于對照組。提示扶正消瘀方可能對PCa的治療和發(fā)病進(jìn)程具有一定影響。而經(jīng)Pearson分析發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)治療與臨床分期、年齡、癥狀評分無關(guān)，但與生存率、生活質(zhì)量有一定相關(guān)性(P<0.05)。從機制上分析，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為BPH術(shù)后發(fā)生PCa是全身疾病的局部表現(xiàn)，起居失節(jié)、毒邪外侵、正氣虛衰為病因，可引起機體臟腑不和、經(jīng)絡(luò)失調(diào)、陰陽失衡而出現(xiàn)瘀毒、濕熱等病理產(chǎn)物，遂生癌腫。而扶正消瘀方緊扣PCa基本病機，以“扶正祛瘀、寒熱并用、調(diào)氣和血”為法，可實現(xiàn)調(diào)理和保護與振奮陽氣的效果，有助于提升患者的生活質(zhì)量，延長患者生存期。

綜上所述，扶正消瘀方輔助治療BPH術(shù)后PCa患者能緩解臨床癥狀，抑制PSA和炎癥因子的釋放，從而提高治療效果，延長患者的生存時間，其對PCa的治療具有潛在的應(yīng)用價值。但本研究也存在一定的不足，由于BPH術(shù)后發(fā)生PCa的病例數(shù)較少，搜集時間較長，針對轉(zhuǎn)移和治療無效的患者未進(jìn)行隨方加減調(diào)整方藥。在轉(zhuǎn)移患者的治療中雖然治療方案相同，但也存在個體化治療，所以對生存期也有一定影響，這些問題我們將在后續(xù)研究中進(jìn)一步探討和解決。