沈夢圓 費(fèi) 揚(yáng) 孫麗琴 王繼政

骨質(zhì)疏松是糖尿病最嚴(yán)重的血管并發(fā)癥之一[1-2]。糖尿病性骨質(zhì)疏松會導(dǎo)致骨量減少、骨結(jié)構(gòu)變化、骨骼脆性增加和骨折風(fēng)險(xiǎn)增加，輕微的外部力量即可能引發(fā)骨折，威脅到患者的健康和生命。目前，臨床上治療糖尿病性骨質(zhì)疏松癥的藥物主要以降糖和補(bǔ)鈣類藥物為主，治療效果并不理想。中醫(yī)的整體觀和多靶點(diǎn)調(diào)整的特點(diǎn)在治療臨床疾病方面具有獨(dú)特優(yōu)勢[3]。補(bǔ)腎活血法中所含的中藥對糖尿病性骨質(zhì)疏松癥具有重要的作用，如地黃具有補(bǔ)經(jīng)、補(bǔ)腎、滋陰的作用[4]，杜仲有滋補(bǔ)肝腎、補(bǔ)骨筋骨的作用[5]，黃芪有健脾胃、固表的作用[6]。此外，臨床和基礎(chǔ)研究也證實(shí)了補(bǔ)腎活血法可以顯著增加骨量、增加骨密度、改善骨強(qiáng)度[7]。補(bǔ)腎健脾活血法可改善胰島素抵抗、緩解高血糖、調(diào)節(jié)鈣水平、增加骨密度[8]。由此可見，補(bǔ)腎活血法可能是治療糖尿病性骨質(zhì)疏松癥的有效藥物。本研究對補(bǔ)腎活血法治療糖尿病性骨質(zhì)疏松癥的有效性和安全性進(jìn)行系統(tǒng)回顧和Meta 分析，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 研究類型：關(guān)于補(bǔ)腎活血法治療糖尿病性骨質(zhì)疏松癥的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCTs）。研究對象：符合2004 年《中國糖尿病防治指南》中糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]和2000 年《中國人骨質(zhì)疏松癥建議診斷標(biāo)準(zhǔn)》[10]，性別、種族、病例來源不限。干預(yù)措施：對照組采用西醫(yī)常規(guī)藥物（如控制血糖、補(bǔ)鈣、維生素D 等常規(guī)治療），治療組在常規(guī)西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上口服補(bǔ)腎活血法加減（劑型、劑量、用法、療程不限）。結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)：總有效率、骨密度。次要結(jié)局指標(biāo)：中醫(yī)證候評分、視覺模擬評分法（VAS）評分、糖化血紅蛋白和不良反應(yīng)等。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）反復(fù)發(fā)表且數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)；（2）動物、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)；（3）未詳細(xì)描述治療結(jié)果的文獻(xiàn)；（4）缺乏統(tǒng)計(jì)分析的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.2文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索CBM、CNKI、WanFang Data、VIP、PubMed，The Cochrane Library、Embase、Web of Science、中國臨床試驗(yàn)注冊中心（ChiCTR）等多個(gè)數(shù)據(jù)庫，并對檢索到已發(fā)表的補(bǔ)腎活血法治療糖尿病性骨質(zhì)疏松癥的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行補(bǔ)充手工檢索，檢索時(shí)間選定為建庫至2020 年12 月1 日。中文檢索詞“補(bǔ)腎活血法”“補(bǔ)腎活血方”“糖尿病性骨質(zhì)疏松癥”；英文檢索詞“Bushen Huoxue Therapy”“Diabetic Osteoporosis”。根據(jù)各數(shù)據(jù)庫的特點(diǎn)采用主題/摘要/全文的檢索方式。

1.3文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取 按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)檢索和篩選。由兩名研究人員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)檢索和篩選，如遇分歧，則討論解決或交由第三名研究者協(xié)助判斷。使用Endnote X5 參考文獻(xiàn)管理軟件（Thomson Research Soft Inc.，Connecticut，USA）用于管理參考文獻(xiàn)和刪除重復(fù)研究。提取資料的基本內(nèi)容，包括作者、例數(shù)、療程、實(shí)驗(yàn)隨機(jī)方式、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)（總有效率、骨密度、中醫(yī)證候評分、VAS 評分、糖化血紅蛋白、不良反應(yīng)）等信息。

1.4納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià) 采用Cochrane Handbook 5.1.0 提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具評價(jià)RCTs的質(zhì)量。從隨機(jī)序列產(chǎn)生、隨機(jī)方案分配隱藏、受試者和干預(yù)者的盲法、結(jié)局評價(jià)者的盲法、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)不完整、選擇性結(jié)果報(bào)告、其他偏倚來源等7 方面，對納入的文獻(xiàn)分別做出“低風(fēng)險(xiǎn)”“不確定”或“高風(fēng)險(xiǎn)”的評價(jià)。由兩名研究成員獨(dú)立對納入文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)，如有異議則與第三方協(xié)商解決。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用RevMan5.3 軟件和Stata 14.0 軟件進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)和Meta 分析。對二分類數(shù)據(jù)采用優(yōu)勢比（OR），對連續(xù)數(shù)據(jù)采用加權(quán)平均差（WMD）或標(biāo)準(zhǔn)化平均差（SMD），兩者均具有95%置信區(qū)間（CI）。納入研究間的異質(zhì)性采用I2檢驗(yàn)進(jìn)行分析。若各研究之間P＞0.1 且I2≤50%，則采用固定效應(yīng)模型分析，若各研究之間P＜0.1 或I2＞50%，則通過亞組分析或敏感性分析尋找異質(zhì)性的來源，排除異質(zhì)性因素后采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。如果異質(zhì)性無法解釋，則需要謹(jǐn)慎解釋最終的結(jié)果。通過漏斗圖確定是否存在發(fā)表偏倚，并通過Stata14.0 軟件中的Egger 檢驗(yàn)進(jìn)一步確定。P＜0.05 表明差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)篩選結(jié)果 通過數(shù)據(jù)庫搜索確定的文獻(xiàn)總數(shù)為44 篇。通過文獻(xiàn)篩選流程最終納入21 篇文獻(xiàn)[11-31]。

2.2納入文獻(xiàn)的基本特點(diǎn) 21 項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)，涉及2060 例患者，其中治療組1065 例，對照組995例。療程為1～6 個(gè)月，樣本數(shù)在30～350 例之間。具體文獻(xiàn)基本特征見表1。納入文獻(xiàn)都比較了補(bǔ)腎活血法加常規(guī)治療與單純常規(guī)治療之間的差異。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn) 所有納入研究均宣布采用隨機(jī)分組。8 項(xiàng)RCTs 描述了產(chǎn)生分配序列的方法（隨機(jī)數(shù)表），因此被評為低風(fēng)險(xiǎn)，其余被評為高風(fēng)險(xiǎn)。沒有任何RCTs 報(bào)告如何隱藏分配并使用單盲法，被評為高風(fēng)險(xiǎn)，其他RCTs 沒有報(bào)告是否進(jìn)行了分配隱藏和雙重盲法，因此偏倚風(fēng)險(xiǎn)被評估為高風(fēng)險(xiǎn)。由于無法從主要作者通過電子郵件，電話或傳真獲得協(xié)議或其他信息，因此選擇性結(jié)果報(bào)告和其他來源的偏倚風(fēng)險(xiǎn)尚不清楚。具體納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)見圖1 所示。

圖1 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)

2.4Meta 分析結(jié)果

2.4.1主要結(jié)局指標(biāo) 總有效率20 項(xiàng)RCTs 均報(bào)告了治療總有效率。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示I2=0%，表明各研究之間具有同質(zhì)性。因此，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta 分析結(jié)果顯示，補(bǔ)腎活血法聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療治療糖尿病性骨質(zhì)疏松的總有效率優(yōu)于單純常規(guī)西醫(yī)治療，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。［n=2005，OR：1.24；95%CI：1.19，1.29；P＜0.001］（見圖2）。采用倒漏斗圖法對總有效率進(jìn)行發(fā)表偏倚分析（見圖3），漏斗圖中散點(diǎn)分布對稱，且部分散點(diǎn)位于可信限內(nèi)，提示無發(fā)表偏倚存在。為進(jìn)一步評估是否存在發(fā)表偏倚，我們采用Stata 14.0 軟件進(jìn)行Egger 和Begger 線性回歸檢驗(yàn)，結(jié)果顯示，Egger 檢驗(yàn)顯示P＞0.1（P=0.177）（見圖3），Begger 檢驗(yàn)顯示P＞0.05（P=0.098）表明不存在發(fā)表偏倚。

圖2 20 個(gè)隨機(jī)對照試驗(yàn)的總臨床有效率

圖3 總有效率漏斗圖（A）和Egger 檢驗(yàn)（B）

2.4.2主要結(jié)局指標(biāo) 骨密度10 項(xiàng)RCTs 報(bào)告了補(bǔ)腎活血法治療糖尿病性骨質(zhì)疏松癥后患者骨密度的變化。包括試驗(yàn)組患者466 例，對照組患者465 例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示I2=98%，表明各研究之間具有高度異質(zhì)性。檢查后發(fā)現(xiàn)，3 項(xiàng)研究納入患者入院時(shí)的骨密度低于其他研究，1 項(xiàng)研究則顯著高于其他研究，存在明顯的臨床異質(zhì)性，因而采用隨機(jī)效應(yīng)模型,并進(jìn)行亞組分析。Meta 分析結(jié)果顯示，補(bǔ)腎活血法聯(lián)合常規(guī)治療可以顯著改善糖尿病骨質(zhì)疏松患者的骨密度［n=931；MD：0.06；95%CI：0.00～0.12；P=0.04］。亞組分析顯示，聯(lián)合治療均可以顯著增加糖尿病骨質(zhì)疏松患者的骨密度，對于入院時(shí)骨密度較低的患者，其組間沒有異質(zhì)性（I2=0%）；對于入院時(shí)骨密度處于中間水平的患者，其增加幅度最大［n=521；MD：0.08；95%CI：0.02～0.13；P=0.005］。見圖4。

圖4 骨密度亞組分析

2.4.3次要結(jié)局指標(biāo) VAS 評分3 項(xiàng)RCTs 報(bào)告了補(bǔ)腎活血法治療糖尿病性骨質(zhì)疏松癥后患者的VAS的變化。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示I2=0%，表明各研究之間具有同質(zhì)性。因此，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta 分析結(jié)果顯示，在改善疼痛方面，補(bǔ)腎活血法聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療糖尿病性骨質(zhì)疏松優(yōu)于單純常規(guī)西醫(yī)治療，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［n=285；WMD：-0.87；95%CI：-1.10～-0.65；P＜0.001］。見圖5。

圖5 補(bǔ)腎活血法治療糖尿病性骨質(zhì)疏松的視覺模擬評分

2.4.4次要結(jié)局指標(biāo) 中醫(yī)證候評分共納入7 項(xiàng)研究。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示I2=95%，表明各研究之間具有高度異質(zhì)性。共592 例患者，包括試驗(yàn)組患者296例，對照組患者296 例（見圖6）。由于僅納入7 項(xiàng)研究，因此亞組分析意義不大。我們需要更多樣本來尋找異質(zhì)性的來源。我們采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，相較于常規(guī)治療組，補(bǔ)腎活血法治療糖尿病骨質(zhì)疏松患者的中醫(yī)證候積分增高［n=592；WMD：-2.07；95%CI：-3.01～-1.12；P＜0.001］。

圖6 7 例隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)的中醫(yī)證候評分

2.4.5次要結(jié)局指標(biāo) 糖化血紅蛋白共納入9 項(xiàng)研究。共704 例患者，包括試驗(yàn)組患者352 例，對照組患者352 例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示I2=64%，表明各研究之間具有高度異質(zhì)性。經(jīng)過逐一排除確定1 項(xiàng)研究為高異質(zhì)性的來源。將其剔除后，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示異質(zhì)性?。≒=0.16，I2=33%）。因此，我們采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示，剔除后相較于常規(guī)治療組，補(bǔ)腎活血法治療糖尿病骨質(zhì)疏松患者的糖化血紅蛋白降低［n=704；MD：-0.30；95%CI：-0.39～-0.20；P＜0.001］。需要特別注意，糖化血紅蛋白的研究結(jié)論仍需進(jìn)行大樣本條件下的進(jìn)一步驗(yàn)證。見圖7。

圖7 9 例隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)的中醫(yī)證候評分

2.4.6次要結(jié)局指標(biāo) 不良影響共納入8 項(xiàng)研究，包括嘔吐、輕微低血糖等不良反應(yīng)。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示I2=8%，表明各研究之間異質(zhì)性較小。因此，我們采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，與常規(guī)西醫(yī)治療組相比，補(bǔ)腎活血法治療糖尿病骨質(zhì)疏松癥的不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［n=542；OR：1.64；95%CI：0.61～4.43；P=0.33］。見圖8。

圖8 補(bǔ)腎活血法治療糖尿病性骨質(zhì)疏松的不良反應(yīng)

3 討論

糖尿病性骨質(zhì)疏松癥發(fā)病機(jī)制目前尚未完全闡明，治療方法也存在爭議。研究表明，人體胰島素水平或敏感性的下降會導(dǎo)致胰島素的絕對或相對供血不足，減少鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶的合成和分泌[32]。此外，高尿糖會導(dǎo)致鈣丟失[33]，并通過對骨代謝的不良反應(yīng)導(dǎo)致鈣的吸收下降，骨密度降低，增加骨折風(fēng)險(xiǎn)[34]。因此，糖尿病性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機(jī)制可能與高糖引起的代謝異常密切相關(guān)。

研究發(fā)現(xiàn)，熟地補(bǔ)血養(yǎng)陰、填精益髓[35]；杜仲性平味甘，可強(qiáng)筋壯骨、補(bǔ)肝益腎[36]；補(bǔ)骨脂可行補(bǔ)腎壯陽、活血健骨之功能[37]。以上成分皆可有強(qiáng)筋壯骨之效。當(dāng)歸、牛膝與桃仁配合具有行氣活血、止痛消腫功效[38]。諸藥合用，可共奏補(bǔ)腎強(qiáng)筋壯骨之效。本研究發(fā)現(xiàn)，較單純常規(guī)治療，補(bǔ)腎活血法聯(lián)合常規(guī)治療糖尿病性骨質(zhì)疏松癥的總有效率顯著增高、中醫(yī)證候評分和骨密度增加、疼痛評分和糖化血紅蛋白降低，且不良反應(yīng)發(fā)生差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但10 項(xiàng)研究中的骨密度組內(nèi)異質(zhì)性較高，為了尋找異質(zhì)性因素，我們以入院時(shí)骨密度的水平作為亞組分析的依據(jù)，發(fā)現(xiàn)入院時(shí)骨密度處于中間水平的患者的增加幅度最大；7 項(xiàng)研究報(bào)告的中醫(yī)證候評分組間也具有高度異質(zhì)性，但由于僅納入7 個(gè)研究，亞組分析意義不大，因此我們沒有進(jìn)一步尋找異質(zhì)性存在的原因。這些結(jié)果表明，補(bǔ)腎活血法治療糖尿病性骨質(zhì)疏松癥是有效且安全的。

總體而言，補(bǔ)腎活血法與常規(guī)西藥相結(jié)合可改善糖尿病骨質(zhì)疏松癥患者的身體機(jī)能并減輕疼痛。但是，由于納入試驗(yàn)的數(shù)量有限、補(bǔ)腎活血法配方的差異以及方法學(xué)的局限性等多種因素，在一定程度上降低了本系統(tǒng)評價(jià)對補(bǔ)腎活血法治療效果的可信度。補(bǔ)腎活血法可以用作糖尿病性骨質(zhì)疏松癥的替代療法，也可以用作現(xiàn)有常規(guī)療法的補(bǔ)充療法。為了將來在臨床上廣泛使用，需要精心設(shè)計(jì)的大規(guī)模高質(zhì)量RCTs。