鄧 宇,李 鐮,唐 潔，杜家虞，馬曉潔

(1.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，南充 637000；2.川北醫(yī)學(xué)院，南充 637000)

臨床預(yù)測(cè)模型(connectome-based predictive modeling,CPM)是指利用數(shù)學(xué)方程式評(píng)估特定個(gè)體當(dāng)前患有某種疾病或?qū)⒁l(fā)生某種結(jié)局的概率，包括診斷模型和預(yù)后模型[1]。對(duì)于中晚期宮頸癌(Ⅱb～Ⅳ期)患者，NCCN指南推薦同步放化療為首選治療方案[2-3]。但目前的現(xiàn)狀是Ⅱb～Ⅳa期局部晚期宮頸癌中29%～38%的患者治療5年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)[4]，復(fù)發(fā)患者的5年生存率僅為3.8%～13.0%。目前的最佳治療模式需進(jìn)一步探索，構(gòu)建無(wú)創(chuàng)且易于獲得的預(yù)測(cè)模型，可估計(jì)宮頸癌的生存與預(yù)后。本研究回顧分析了同步放化療中晚期宮頸癌患者的臨床資料，建立宮頸癌同步放化療有效率臨床預(yù)測(cè)模型并進(jìn)行效能檢驗(yàn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧分析川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤科2017年6月至2020年12月收治的Ⅱa～Ⅳ期宮頸癌患者的一般臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理學(xué)確診的宮頸癌患者；治療前采用盆腔增強(qiáng)MRI準(zhǔn)確分期；2018 FIGO分期Ⅱa～Ⅳ期；既往沒(méi)有接受過(guò)放化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：有放化療禁忌證；伴有其他臟器原發(fā)惡性腫瘤；有全身感染、凝血異常、自身免疫性疾??；具有精神類或神經(jīng)類疾病患者，導(dǎo)致后續(xù)的隨訪被干擾；因個(gè)人原因失訪者；臨床資料不完善。最終122例患者被納入研究。

1.2 治療方法 采用容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放療(VMAT)，在CT(Siemens公司Emotion 16 Slice Configuration)引導(dǎo)下進(jìn)行三維模擬定位臨床靶區(qū)，放療采用Elekta公司Synergy型醫(yī)用高能直線加速器，具體劑量：PTV 50Gy/25Fx，5次/周；外放射治療結(jié)束后進(jìn)行后裝治療，6Gy/次，1次/周，連續(xù)治療4周，外放射+后裝治療共9周。同時(shí)采用順鉑同步放化療方案治療，化療采用順鉑注射液(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040812批號(hào)：601201105)靜脈滴注，30mg/m2,1次/周，和放療同步。

1.3 觀察指標(biāo) 分別于治療前、治療結(jié)束及治療結(jié)束后4周行MRI、CT及陰道超聲等檢查，根據(jù)腫瘤病灶變化情況進(jìn)行宮頸癌近期療效評(píng)價(jià)，分為有效組和無(wú)效組。近期療效：按實(shí)體腫瘤臨床療效評(píng)價(jià)指標(biāo)[5](response evaluation criteria in solid tumors，RECIST1.1)評(píng)定：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD)。有效率=(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 23.0和Graphpad prism9軟件，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料的單因素分析采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。多因素分析采用logistic回歸模型。模型預(yù)測(cè)效能采用受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC曲線)進(jìn)行分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者一般資料 按實(shí)體腫瘤臨床療效評(píng)價(jià)指標(biāo)，122例患者中CR 7例，PR 81例，SD 34例；有效組88例，無(wú)效組34例，有效率為72.13%(88/122)?；颊咂骄挲g(56.4±9.3)歲，有效組平均年齡(56.1±9.7)歲，其中Ⅱa期10例，Ⅱb期47例，Ⅲ期26例，Ⅳ期5例；無(wú)效組平均年齡(57.0±8.0)歲，Ⅱa期3例，Ⅱb期18例，Ⅲ期13例，Ⅳ期0例。

2.2 患者臨床、影像學(xué)特征與療效的單因素分析 單因素分析結(jié)果顯示，腫瘤直徑(MRI)、宮旁浸潤(rùn)(影像)、鱗狀上皮細(xì)胞癌相關(guān)抗原(SCC)、腫瘤直徑(CT)、腫瘤直徑(陰道超聲)與宮頸癌患者的近期療效相關(guān)，是影響宮頸癌患者近期療效的危險(xiǎn)因素(P<0.05)；而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(影像)、HPV感染、腫瘤分期、分型、子宮位置、年齡與宮頸癌患者的近期療效無(wú)關(guān)(P>0.05)。見(jiàn)表1。進(jìn)一步將CT、MRI、陰道超聲三種影像學(xué)檢查方式下測(cè)量的腫瘤直徑比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(圖1)。

2.3 構(gòu)建宮頸癌同步放化療療效的臨床預(yù)測(cè)模型及其預(yù)測(cè)效能評(píng)價(jià) 將單因素分析結(jié)果顯示有意義的3種因素：腫瘤直徑(MRI)、宮旁浸潤(rùn)(影像)、鱗狀上皮細(xì)胞癌相關(guān)抗原(SCC)，納入回歸分析中構(gòu)建出臨床預(yù)測(cè)模型方程：Y=-1.545-0.037 X1+2.144 X2+0.0325 X3[Y=有效率；X1=腫瘤直徑；X2=宮旁浸潤(rùn)(影像)；X3=SCC]。將患者影像及臨床數(shù)據(jù)代入已構(gòu)建的模型方程中，利用ROC曲線檢驗(yàn)該模型的預(yù)測(cè)效能。結(jié)果顯示，ROC曲線下面積(AUC)為0.727(P=0.0001),靈敏度為90.9，特異度為48.4，95%CI為0.6292～0.8239；Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)顯示，χ2=10.51,P=0.2309。證明該臨床預(yù)測(cè)模型擬合效度好(P>0.05),預(yù)測(cè)價(jià)值高(圖2)。

表1 同步放化療后療效的單因素分析[n(%)]

圖1 腫瘤直徑在3種檢查方式下的差異

圖2 宮頸癌同步放化療有效率回歸模型預(yù)測(cè)效能的ROC曲線(cut-off值取0.5時(shí))

2.4 不同cut-off值對(duì)回歸模型的影響 該臨床預(yù)測(cè)模型的最佳篩查陽(yáng)性界值(cut-off值)更靠近0.4，與常規(guī)回歸分析cut-off值0.5有所差異(圖3)。對(duì)比0.4和0.5兩種不同cut-off值下作出的ROC曲線差異，發(fā)現(xiàn)在兩種不同cut-off值下所作出的ROC曲線AUC及相應(yīng)參數(shù)一致(圖4)，但在不同cut-off值下預(yù)測(cè)效能曲線總預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度有所不同(表2)。綜合考慮AUC和總預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度這兩方面因素，本研究最終選擇使用cut-off為0.5的logistic回歸分析，總預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度為74.58%(圖5)。

圖3 宮頸癌同步放化療有效率回歸模型預(yù)測(cè)效能的ROC曲線的最佳篩查陽(yáng)性界值(cut-off)

表2 不同cut-off下預(yù)測(cè)效能曲線總預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度

圖4 不同cut-off下宮頸癌同步放化療有效率回歸模型的預(yù)測(cè)效能的ROC曲線

圖5 宮頸癌同步放化療有效率回歸模型預(yù)測(cè)效能的預(yù)測(cè)效能曲線(Cut-off值取0.5時(shí))

3 討 論

宮頸癌是全世界常見(jiàn)的女性惡性腫瘤之一，據(jù)估計(jì)，全球每年約56.9萬(wàn)新增病例和27.5萬(wàn)死亡病例[6]。對(duì)于中晚期宮頸癌患者，NCCN指南推薦同步放化療為首選治療方案，然而這樣的治療方式造成常規(guī)病理以及臨床分期等預(yù)測(cè)因素并不完全適用于中晚期宮頸癌患者，尤其是在病情較嚴(yán)重的情況下。因此，需要無(wú)創(chuàng)且易于獲得的預(yù)測(cè)指標(biāo)，以評(píng)估宮頸癌的生存率和預(yù)后[7]。影響中晚期宮頸癌預(yù)后的因素很多，Barkati等[8]發(fā)現(xiàn)治療前Hb水平較低的患者復(fù)發(fā)率均較高,治療前Hb水平較高的患者OS及無(wú)病生存期(DFS)較長(zhǎng)。Wang等[9]研究發(fā)現(xiàn)，磁共振(MRI)腫瘤直徑與腫瘤5年局部控制率相關(guān)。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，NLR與宮頸癌患者的不良預(yù)后相關(guān)[10-12]。Cao等[13-14]研究發(fā)現(xiàn),血小板計(jì)數(shù)升高與宮頸癌預(yù)后顯著相關(guān)。Jonska-Gmyrek等[15]研究發(fā)現(xiàn),腺癌(AC)預(yù)后較鱗腺癌(ASC)差。研究證實(shí)[16-18]，血清VEGF-A水平和血清VEGFR-2水平增高是宮頸癌的獨(dú)立預(yù)后因素。

臨床預(yù)測(cè)模型(CPM)是指利用數(shù)學(xué)方程式評(píng)估特定個(gè)體當(dāng)前患有某種疾病或?qū)⒁l(fā)生某種結(jié)局的概率，包括診斷模型和預(yù)后模型[1]。雖然既往有研究驗(yàn)證各個(gè)因素對(duì)中晚期宮頸癌預(yù)后的影響，但較少將多種影響宮頸癌預(yù)后因素聯(lián)合起來(lái)進(jìn)行綜合性的預(yù)測(cè)。本研究在考慮單個(gè)因素對(duì)宮頸癌生存率和預(yù)后影響的同時(shí)利用統(tǒng)計(jì)學(xué)進(jìn)一步分析，結(jié)合這些因素建立宮頸癌同步放化療有效率臨床預(yù)測(cè)模型，并對(duì)該預(yù)測(cè)模型進(jìn)行預(yù)測(cè)效能的評(píng)價(jià)[19-20]。為提高預(yù)測(cè)模型準(zhǔn)確性，本研究納入盡可能多的影響因素進(jìn)行分析[21]。

本研究根據(jù)122例中晚期宮頸癌患者的臨床及其他影像學(xué)資料，運(yùn)用單因素及多因素分析，建立臨床預(yù)測(cè)模型，得到方程：Y=-1.545-0.037 X1+2.144 X2+0.0325 X3[Y=有效率；X1=腫瘤直徑；X2=宮旁浸潤(rùn)(影像)；X3=SCC]。對(duì)比0.4和0.5兩種cut-off值下作出的ROC曲線，綜合考慮AUC和總預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度這兩方面因素最終選擇cut-off為0.5的logistic回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ROC曲線下面積為0.727(P=0.0001),靈敏度為90.9，特異度為48.4，95%CI為0.6292～0.8239；總預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度為74.58%，Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)顯示，χ2=10.51，P=0.2309，模型擬合效度好(P>0.05)，預(yù)測(cè)價(jià)值高。通過(guò)以上研究分析發(fā)現(xiàn)，在實(shí)際臨床治療中即使相同分期的中晚期宮頸癌患者在標(biāo)準(zhǔn)治療方式下的預(yù)后也不盡相同，側(cè)面反應(yīng)了現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療方式可能對(duì)有宮旁浸潤(rùn)、腫瘤直徑大、SCC值高患者治療效果不夠理想，無(wú)法達(dá)到根治的效果。本研究致力于尋找出現(xiàn)此差異的原因及影響因素；并建立臨床預(yù)測(cè)模型用于在治療前篩選出治療效果不夠理想的患者，指導(dǎo)臨床對(duì)這部分患者在標(biāo)準(zhǔn)同步放化療的基礎(chǔ)上增加后續(xù)的治療。為進(jìn)一步研究腫瘤直徑和SCC值影響患者預(yù)后的臨床值，本研究在現(xiàn)有臨床資料下對(duì)腫瘤直徑和SCC值進(jìn)一步分組進(jìn)行方差分析，結(jié)果顯示無(wú)顯著差異(P>0.05)，考慮可能因納入患者數(shù)量及病例資料有限。

綜上所述，腫瘤直徑、宮旁浸潤(rùn)(影像)、SCC是影響宮頸癌同步放化療有效率的預(yù)測(cè)因素，現(xiàn)有治療方式可能對(duì)腫瘤直徑較大、有宮旁浸潤(rùn)、SCC值較高患者治療效果不夠理想，臨床對(duì)這部分患者在標(biāo)準(zhǔn)的同步放化療的基礎(chǔ)上可增加后續(xù)治療。但本研究為單中心研究，納入的患者數(shù)量級(jí)病例資料有限，有待在多中心聯(lián)合且增加樣本量的基礎(chǔ)上，納入更多的危險(xiǎn)因素，以提供更具說(shuō)服力的證據(jù)。