沈 瑞，雷艷花，賈昊鹍

(南華大學(xué)附屬長沙中心醫(yī)院 血液內(nèi)科，湖南 長沙 410001)

彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma, DLBCL)惡性程度相對較高，主要發(fā)生在前縱膈，伴局部淋巴結(jié)腫大、高熱、體重減輕等癥狀，多發(fā)于中年女性[1-2]。靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism, VTE)是最常見的并發(fā)癥，是患者死亡的第二位常見原因，因淋巴瘤患者血液呈高凝狀態(tài)，患者抗凝血酶原、蛋白C下降，使抗凝活性降低[3]。此外，腫瘤細(xì)胞膜上可產(chǎn)生少量的凝血酶，引起血小板黏附或沉積在血管內(nèi)膜，使其功能受損。腫瘤患者放化療后，放化療藥物對血管內(nèi)皮有明顯損傷，可引起血管纖維化和血管內(nèi)皮損傷，易發(fā)生血栓[4]。有研究發(fā)現(xiàn)，化療患者血栓形成風(fēng)險增加4.1倍[5]。本研究旨在探討DLBCL患者發(fā)生VTE的危險因素, 報道如下。

1 資料與方法

1.1病例選擇 選取2016年5月-2019年8月本院收治的DLBCL患者145例，男85例，女60例，年齡40～78歲，平均年齡(42.75±9.32)歲。依據(jù)深靜脈血栓超聲診斷結(jié)果分為兩組：VTE組22例，無VTE組123例。22例發(fā)生VTE患者中11例接受低分子肝素皮下注射抗凝治療，并輔以改善微循環(huán)治療；8例患者有胃腸道淋巴瘤出血病變；3例患者血小板嚴(yán)重減少。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均符合DLBCL的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②患者無其他不適。排除標(biāo)準(zhǔn)：①凝血功能障礙者；②信息資料不完善者；③化療未達(dá)到1周以上。

深靜脈超聲診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：超聲顯示血管腔有大部分實質(zhì)性回聲，加壓后血管發(fā)生變形，血管腔內(nèi)血流缺損充盈。

1.2方法 所有患者均采用CHOP方案進(jìn)行化療，利妥昔單抗，375 mg/m2，化療前1天使用，第1天750 mg/m2環(huán)磷酰胺進(jìn)行靜脈滴注，1.4 mg/m2長春新堿進(jìn)行靜脈推注，40 mg/m2阿霉素進(jìn)行靜脈滴注，口服100 mg/m2潑尼松1～5天。21天為1個療程。

收集所有患者臨床資料，包括性別、體重指數(shù)(BMI)、體能評分(PS評分)、臨床分期、臨床癥狀(B癥狀-發(fā)熱、盜汗或消瘦)和D-二聚體。

采取電話或門診形式進(jìn)行隨訪，隨訪時間為21個月，截至2021年5月，死亡患者以死亡時間為截止隨訪時間。

1.3觀察指標(biāo)及評判標(biāo)準(zhǔn) ①分析發(fā)生VTE的危險因素。②分析兩組復(fù)發(fā)率、無復(fù)發(fā)生存率、總體生存率的差異。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件，計數(shù)資料采用[例(%)]表示，組間行χ2檢驗。采用多因素logistic回歸分析DLBCL患者發(fā)生VTE的獨立危險因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1兩組基線資料及臨床特征比較 兩組性別、年齡、BMI、分期、B癥狀、IPI積分、PLT等差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組PS評分≥2分、靜脈置管、3～4個療程化療未完全緩解(non-CR)、D-二聚體≥1.44 μg/ml差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組基線資料及臨床特征比較

2.2發(fā)生VTE的 logistic回歸分析 多因素logistic回歸分析結(jié)果表明，靜脈置管、3～4個療程化療non-CR、D-二聚體≥1.44 μg/ml是VTE的獨立危險因素，PS評分≥2分為保護(hù)因素，見表2。

表2 發(fā)生VTE的logistic回歸分析

2.3兩組復(fù)發(fā)率、無復(fù)發(fā)生存率、總體生存率比較 兩組復(fù)發(fā)率、無復(fù)發(fā)生存率、總體生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組復(fù)發(fā)率、無復(fù)發(fā)生存率、總體生存率比較[例(%)]

3 討 論

DLBCL是臨床上常見的惡性程度較高的淋巴系統(tǒng)腫瘤，患者通常表現(xiàn)為淋巴結(jié)腫大，部分會累及結(jié)外組織和器官，甚至有可能累及皮膚，發(fā)生DLBCL時，首選化療，輔以放療[7-8]。因其藥物刺激性會導(dǎo)致血管壁損傷，血流速度減慢，血液黏稠度高從而發(fā)生VTE，其為癌癥患者最主要的并發(fā)癥[9-10]。據(jù)研究表明，高達(dá)60%的VTE發(fā)生在住院期間或住院后的癌癥患者，因此針對VTE在住院期間發(fā)生的危險因素進(jìn)行研究是很有必要的[11-12]。

DLBCL患者血液常呈高凝狀態(tài)，因炎癥破壞了血管壁，同時在使用化療藥物的過程中導(dǎo)致大量腫瘤細(xì)胞分解，釋放了大量促凝活性物質(zhì)，加速了VTE形成[13-14]。本研究結(jié)果顯示， 兩組性別、BMI、分期等一般資料無明顯差異；B癥狀等臨床特征也無明顯差異；患者有靜脈置管、3～4個療程化療non-CR、D-二聚體≥1.44 μg/ml是VTE的獨立危險因素，PS評分≥2分為其保護(hù)因素，PS評分差的患者因其活動量較少，或是長期臥床，發(fā)生VTE的概率極高；靜脈置管可影響靜脈血栓形成，這與章淑芳等[15]研究結(jié)果一致。因管道會對靜脈造成刺激，引起局部血管內(nèi)膜炎癥，使血管內(nèi)皮發(fā)生損傷，同時靜脈內(nèi)導(dǎo)管的存在及受壓使得局部血流緩慢，促使血栓形成。李霞等[14]研究指出大部分腫瘤患者血液處于高凝狀態(tài)，腫瘤本身對于血栓形成有促進(jìn)作用。癌癥患者在進(jìn)行化療的過程中損傷了血管內(nèi)皮細(xì)胞，因其會殺滅正常細(xì)胞，使患者免疫細(xì)胞低下，炎癥增多，易致VTE；D-二聚體是特異性降解產(chǎn)物，為血栓形成的關(guān)鍵指標(biāo)，可作為反映高凝狀態(tài)和繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)的分子標(biāo)志物之一，劉星等[16]研究指出當(dāng)血漿D-二聚體低于某一臨界值時，可排除靜脈血栓的可能性。本研究結(jié)果顯示，D-二聚體≥1.44 μg/ml時，機(jī)體內(nèi)的纖維蛋白可產(chǎn)生交聯(lián)纖維蛋白，導(dǎo)致紅細(xì)胞及血小板異常凝聚，從而引起凝血，則患者發(fā)生靜脈血栓[17]。本研究進(jìn)一步對兩組預(yù)后結(jié)局進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)兩組復(fù)發(fā)率、無復(fù)發(fā)生存率、總體生存率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但是VTE的復(fù)發(fā)率(18.18%)高于無VTE組(16.26%)，無復(fù)發(fā)生存率(54.55%)低于無VTE組(69.11%)，總體生存率(68.18%)低于無VTE組(82.11%)，說明VTE的發(fā)生對DLBCL患者預(yù)后存在一定影響，臨床上應(yīng)加強(qiáng)對VTE危險因素的防范，同時患者發(fā)生VTE后，應(yīng)及時治療，改善VTE癥狀，及時糾正預(yù)后，提高DLBCL患者生存率[18-19]。

綜上所述， DLBCL患者發(fā)生VTE的危險因素有：靜脈置管、3～4個療程化療non-CR、D-二聚體≥1.44 μg/ml，保護(hù)因素有PS評分≥2分，提示應(yīng)加強(qiáng)對DLBCL患者VTE的評分，根據(jù)其危險因素制定相應(yīng)的預(yù)防量表，VTE患者的血液流變學(xué)和凝血功能都會出現(xiàn)相應(yīng)的變化，臨床上應(yīng)加強(qiáng)對DLBCL患者的指標(biāo)檢測，減少VTE的發(fā)生。