袁志英，鄧姍

(1.唐山中心醫(yī)院，唐山 063000；2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，國家婦產(chǎn)疾病臨床研究中心，北京 100730)

病例1

患者23歲，未婚，無性生活史，因“無自主月經(jīng)來潮”于2019年7月6日就診于北京協(xié)和醫(yī)院。

患者系母親第一胎順產(chǎn)，孕期無異常疾病及特殊用藥史；自幼生長發(fā)育同正常同齡人，嗅覺正常，學(xué)習(xí)成績中下等；乳房有自主發(fā)育，無腋毛、陰毛。18歲仍無自主月經(jīng)來潮，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院間斷人工周期治療2年，用藥期間月經(jīng)可規(guī)律來潮。之后停藥2年，無月經(jīng)來潮。2017年開始間斷口服芬嗎通(2/10)，用藥期間月經(jīng)規(guī)律來潮。既往先天性眼底發(fā)育不好(左眼無視力)，8個月時患腦炎。家族史無特殊。

查體：身高163 cm，體重60 kg，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)22.58 kg/m2；雙乳Ⅲ～Ⅳ級，無溢乳，乳暈周圍、臍下無長毛，無腋毛；外陰女性型，無陰毛，發(fā)育欠佳。肛查：可觸及小條索樣子宮結(jié)構(gòu)，雙附件未及明顯包塊。染色體：46，XX。

2019年7月10日激素水平測定：卵泡刺激素(FSH)4.68 U/L、黃體生成素(LH)3.46 U/L、雌二醇(E2)84.41 pmol/L、孕酮(P)<0.25 nmol/L、睪酮(T)<0.35 nmol/L、泌乳素(PRL) 324.36 mIU/L；甲狀腺功能：促甲狀腺激素(TSH)9.965 mIU/L、游離甲狀腺素(FT4)9.14 pmol/L。

診斷：原發(fā)性閉經(jīng)，甲狀腺功能減退。

予左甲狀腺素鈉片50 μg +芬嗎通(2/10)，月經(jīng)規(guī)律來潮。2020年1月6日行達(dá)必佳刺激試驗，空腹性激素水平：FSH 4.11 U/L、LH 4.37 U/L、E2179.83 pmol/L、P<0.25 nmol/L、T<0.35 nmol/L、PRL 383.72 mIU/L；注射達(dá)必佳后1 h性激素水平：FSH 10.10 U/L、LH 27.64 U/L、E244.04 pmol/L、P<0.25 nmol/L、T<0.35 nmol/L、PRL 345.56 mIU/L。頭部磁共振成像(MRI)：垂體大小、形態(tài)、信號未見異常?；颊?020年6月結(jié)婚，有生育計劃，丈夫精液正常，可選方案為生殖中心促排卵助孕或促性腺激素釋放激素(GnRH)泵治療。

病例2

患者25歲，未婚，無性生活史，因“月經(jīng)不規(guī)律17個月”于2019年12月6日就診于北京協(xié)和醫(yī)院。

患者12歲初潮，7 d/28～45 d，量中，痛經(jīng)(+)，視覺模擬評分(VAS)7分。高中及大學(xué)期間月經(jīng)規(guī)律，每月行經(jīng)一次。2016年(22歲)參加財務(wù)工作，壓力大，停經(jīng)3個月，自服中藥2 d后行經(jīng)，之后月經(jīng)規(guī)律。2018年7月底曾有正常行經(jīng)，2018年8月在10 d內(nèi)體重減輕3 kg，2018年10月準(zhǔn)備考試，壓力大，周期延長至2～4個月，2019年5月因停經(jīng)4個月外院行孕激素試驗(-)，后予人工周期(補(bǔ)佳樂1 mg)兩周期，未行經(jīng)；2019年7月19日改為芬嗎通(2/10)一周期，行經(jīng)1次后自行停藥，停經(jīng)至2020年2月。2019年10月28日(停經(jīng)60+d)外院測性激素水平：FSH 8.27 U/L、LH 2.02 U/L、E291.75 pmol/L、T 2.19 nmol/L、P 1.69 nmol/L、PRL 197.79 mIU/L。

查體：身高168 cm，體重53 kg，BMI 18.78 kg/m2。經(jīng)直腸婦科超聲：子宮未見異常，雙卵巢多囊改變；甲狀腺功能正常。2019年12月6日就診時體重已恢復(fù)。2020年2～6月采用補(bǔ)佳樂2 mg +地屈孕酮10 mg(后10 d)，月經(jīng)規(guī)律。2020年7月3日行達(dá)必佳刺激試驗，空腹性激素水平：FSH 8.94 U/L、LH 3.78 U/L、E2113.77 pmol/L、P 1.65 nmol/L、T 1.67 nmol/L、PRL 182.32 mIU/L、AMH 7.49 ng/ml；注射達(dá)必佳后1 h性激素水平：FSH 27.93 U/L、LH 44.54 U/L、E2143.13 pmol/L、P 1.53 nmol/L、T 1.59 nmol/L、PRL 146.28 mIU/L。頭部MRI平掃未見明顯異常。

診斷：功能性下丘腦性閉經(jīng)(FHA)。

2020年7月開始芬嗎通(2/10)治療至今，規(guī)律行經(jīng)，周期約24～25 d。

病例警示

一、功能性下丘腦性閉經(jīng)(FHA)的定義

下丘腦性閉經(jīng)(hypothalamic amenorrhea，HA)，是指垂體水平以上的中樞神經(jīng)及下丘腦的病因，導(dǎo)致下丘腦神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞脈沖式分泌GnRH不足引起的閉經(jīng)，包括FHA、基因缺陷或下丘腦器質(zhì)性疾病及某些藥物因干擾下丘腦-垂體-卵巢(H-P-O軸)引起的閉經(jīng)。先天性基因缺陷導(dǎo)致單一GnRH缺乏，包括特發(fā)性低促性腺激素性腺功能低下(idiopathic hypogonadotropic hypogonadism，IHH)和Kallmann綜合征，后者伴有嗅覺喪失或低下。下丘腦器質(zhì)性病變包括下丘腦腫瘤、頭部損傷或放療、感染等。FHA是排除性診斷，排除了上述原因的下丘腦閉經(jīng)則稱之為FHA。

二、FHA的發(fā)病機(jī)制和誘因

下丘腦GnRH神經(jīng)元的脈沖性分泌特性也決定了垂體促性腺激素(gonadotropin，Gn)的脈沖式分泌，GnRH/Gn脈沖式分泌的周期和振幅對調(diào)節(jié)性腺活動性和整個生殖軸具有至關(guān)重要的作用。GnRH對Gn細(xì)胞上的自身受體具有自啟效應(yīng)，僅在生理周期(60～90 min)中對GnRH受體上調(diào)，頻率減慢會導(dǎo)致無排卵和閉經(jīng)，頻率加快或持續(xù)暴露于GnRH也會導(dǎo)致Gn無反應(yīng)，結(jié)果處于下調(diào)狀態(tài)[1]。FHA的發(fā)病機(jī)制即為下丘腦GnRH脈沖失調(diào)導(dǎo)致的Gn分泌不足，從而導(dǎo)致月經(jīng)中期黃體生成素(LH)分泌高峰缺失、卵泡發(fā)育障礙、無排卵和低雌二醇水平[2]，進(jìn)而導(dǎo)致閉經(jīng)。

FHA的三大主要誘因是體重減低、過度運(yùn)動和/或精神心理應(yīng)激[2-5]。

1.低體重：過度節(jié)食、神經(jīng)性厭食、慢性消耗性疾病、腸道疾病、營養(yǎng)不良等均可導(dǎo)致低體重，進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體可利用能量不足。有研究報道，LH脈沖失調(diào)的能量閾值為低于30 kcal/kg/d[6]；在Williams等[7]的前瞻性研究中，通過熱量限制和運(yùn)動結(jié)合來評估能量缺乏對月經(jīng)的影響，結(jié)果顯示，從-470 kcal/d到-810 kcal/d的不同水平的能量不足能夠?qū)е略陆?jīng)紊亂，但此閾值有明顯的個體差異，且生長發(fā)育過程中的青少年需要更多的可利用能量來維持H-P-O軸的正常功能。

2.應(yīng)激狀態(tài)：各種生活不良事件，如生活環(huán)境改變、工作學(xué)習(xí)壓力較大、過度悲傷等會導(dǎo)致機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)，應(yīng)激狀態(tài)可激活下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamus-pituitary-adrenal axis，H-P-A軸)，進(jìn)而通過錯綜復(fù)雜的神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)控最終抑制下丘腦弓狀核脈沖分泌GnRH。

3.過度運(yùn)動：過度運(yùn)動導(dǎo)致皮質(zhì)醇和胃饑餓素升高、瘦素降低、低體重等，從而影響GnRH的脈沖調(diào)控。

體重降低、過度運(yùn)動及應(yīng)激常同時存在，這些患者通常合并情緒和性格障礙，如偏執(zhí)、過度追求完美、認(rèn)知缺陷等，心理和代謝因素相互混雜，變化多端，最終抑制GnRH節(jié)律[8-9]導(dǎo)致閉經(jīng)。

三、FHA的診治原則

2017年由美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(ASRM)、歐洲內(nèi)分泌學(xué)會和兒科內(nèi)分泌學(xué)會制定的FHA臨床實踐指南[10]指出，建議對月經(jīng)周期持續(xù)超過45 d和(或)閉經(jīng)3個月及以上的青少年和婦女進(jìn)行評估，要詳細(xì)詢問病史，包括飲食及運(yùn)動情況、體重波動等，并對患者進(jìn)行心理社會應(yīng)激源的篩查，在診斷FHA前必須排除器質(zhì)性病變導(dǎo)致的閉經(jīng)。FHA是可逆的，通過增加體重、改善營養(yǎng)、減少運(yùn)動量等可以恢復(fù)月經(jīng)，但月經(jīng)恢復(fù)較慢，周期較長，一項對神經(jīng)性厭食癥患者的隊列研究顯示，患者恢復(fù)月經(jīng)需要的體重要比閉經(jīng)時的體重增加2.05 kg，86%的患者在達(dá)到該體重后的6個月內(nèi)恢復(fù)月經(jīng)[11]，行為認(rèn)知治療(CBT)有助于盡早恢復(fù)排卵[12]。

四、FHA的鑒別診斷

除了妊娠以外，F(xiàn)HA和多囊卵巢綜合征(PCOS)是繼發(fā)性閉經(jīng)最常見的原因。一項納入262例繼發(fā)閉經(jīng)患者的病例研究中[13]，35%為HA，且?guī)缀蹙鶠镕HA；17%為垂體性；40%為卵巢性，其中30%為PCOS，10%為原發(fā)性卵巢功能不全(primary ovarian insufficiency，POI)；7%為子宮性，均由宮腔粘連導(dǎo)致；1%為其他原因，如先天性腎上腺皮質(zhì)增生(CAH)、卵巢及腎上腺腫瘤和甲狀腺功能減退癥等。而一項關(guān)于原發(fā)性閉經(jīng)的大型病例研究顯示原發(fā)性閉經(jīng)最主要的原因是性腺發(fā)育不全，占43%；15%為苗勒管未發(fā)育(無陰道，有時合并無子宮)；14%為生理性青春期延遲；7%為PCOS；5%為IHH；3%為陰道橫隔；2%為垂體功能減退；減肥或神經(jīng)性厭食癥等所致FHA占2%；9%的其他罕見病因中包括CAH等[14]。

FHA和PCOS是婦科內(nèi)分泌及不孕不育門診中的常見病，均可表現(xiàn)為閉經(jīng)、不孕，B超提示卵巢多囊樣改變，需詳細(xì)詢問病史、仔細(xì)甄別化驗檢查，避免誤診。FHA患者通常有節(jié)食、過度運(yùn)動、體重下降、應(yīng)激等病史，F(xiàn)SH、LH水平多數(shù)降低，也可能正常。在FSH、LH水平正常的患者中，孕激素試驗可幫助鑒別FHA和PCOS：FHA伴雌激素缺乏，很少或沒有撤退性出血，而PCOS不缺雌激素，在給予外源性孕激素后通常有撤退性出血。至于高雄激素血癥的鑒別意義，PCOS患者中有相當(dāng)部分沒有高雄激素血癥，而FHA患者中也有潛在的PCOS，兩者可能共存[10]。FHA恢復(fù)月經(jīng)后也可能表現(xiàn)為類似PCOS的月經(jīng)不調(diào)。雄激素水平正常、月經(jīng)稀發(fā)的女性同時有卵巢多囊(PCOM)、FHA以及AMH升高，在下丘腦功能恢復(fù)后，有較高的風(fēng)險是高雄激素型PCOS[15]。Carmina等[16]對40例下丘腦性閉經(jīng)與28例正常對照組的AMH、T等激素水平及卵巢形態(tài)進(jìn)行回顧性比較，發(fā)現(xiàn)大約10%的FHA患者同時存在PCOS，這組患者與其他下丘腦性閉經(jīng)患者相比，AMH和T水平更高且卵巢體積較大(≥10 ml)。陳怡等[17]報道一例原發(fā)閉經(jīng)患者，BMI 26.48 kg/m2，超聲提示雙卵巢多囊樣改變，因忽略了孕激素試驗(-)的病史，誤診為PCOS，間斷達(dá)英-35治療，有生育要求后反復(fù)使用來曲唑及克羅米芬多個周期促排卵無效，后修正診斷為FHA，給予HMG添加小劑量HCG促排卵IVF-ET助孕成功妊娠單胎并足月分娩。這些研究都提示我們需要重視FHA與PCOS的鑒別，兩者在性腺軸的功能狀態(tài)以及藥物選擇上有顯著不同。本文中例2患者初潮后月經(jīng)周期28～45 d，減重、應(yīng)激后閉經(jīng)，孕激素試驗(-)，AMH水平較高，且達(dá)必佳刺激后LH升高10倍以上，均提示在FHA后亦隱藏PCOS潛質(zhì)。

非典型性先天性腎上腺皮質(zhì)增生(NCAH)比較罕見，也可表現(xiàn)為類似PCOS的月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)、輕/中度的高雄激素血癥和男性化外觀等，但具有特異性診斷指標(biāo)是血17-羥孕酮水平。清晨空腹測17-羥孕酮水平，如<2～3 ng/ml，可排除NCAH；如>2～3 ng/ml而<10 ng/ml可行促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)激發(fā)試驗，一次靜脈注射250 μg ACTH，30 min測定刺激值，如刺激值≥10 ng/ml提示NCAH[1]。三者的鑒別要點見表1。

表1 FHA、PCOS、NCAH的主要鑒別要點

五、達(dá)必佳刺激試驗的臨床意義

垂體性閉經(jīng)和下丘腦性閉經(jīng)的共同特點是下游低雌激素狀態(tài)，對于無生育要求的患者而言，治療上沒有明顯差別，都是通過人工周期的雌/孕激素替代治療保護(hù)患者的骨骼、代謝、心理等健康，而對于有生育要求的患者而言，治療的策略可有不同。2017年由ASRM、歐洲內(nèi)分泌學(xué)會和兒科內(nèi)分泌學(xué)會制定的FHA臨床實踐指南建議以GnRH脈沖作為一線促排卵治療，如不可獲取，可注射Gn誘導(dǎo)排卵[10]。GnRH脈沖治療是利用人工智能控制的微型泵皮下注射GnRH類似物，模擬下丘腦GnRH生理性脈沖分泌模式，從而有效刺激垂體分泌Gn，促使性腺發(fā)育，分泌性激素及促卵子生成，獲得妊娠能力[18]。垂體性閉經(jīng)患者只能采用直接的Gn促排卵治療，而對GnRH無反應(yīng)。達(dá)必佳刺激試驗的目的就是區(qū)分垂體性閉經(jīng)和下丘腦性閉經(jīng)。

達(dá)必佳即醋酸曲普瑞林0.1 mg，為合成的GnRH十肽同類物，其活性比天然GnRH強(qiáng)。在本文報道的病例中，采用的是簡化的達(dá)必佳刺激試驗[1]，空腹采血測定性激素后，肌注或皮下注射達(dá)必佳0.1 mg，1 h后再次采血測定性激素：刺激后的LH值比基礎(chǔ)值上升2～3倍，提示垂體“正常反應(yīng)”而病變部位在下丘腦；LH無改變或上升不超過2倍，提示垂體“無反應(yīng)”或“低反應(yīng)”。例1為原發(fā)性閉經(jīng)，嗅覺正常，合并甲狀腺功能減退，頭MRI未見異常，達(dá)必佳試驗刺激后LH水平升高6倍，考慮病變在下丘腦；例2為繼發(fā)性閉經(jīng)，有明確的工作、考試壓力及體重下降史，頭MRI未見異常，達(dá)必佳試驗刺激后LH水平升高11倍，故考慮FHA，且不除外合并PCOS。