楊 冰，范江濤

(1.廣西醫(yī)科大學(xué)，南寧 530022;2.廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，南寧 530022)

宮頸上皮內(nèi)瘤變(cervical intraepithelial neoplasias，CIN)是宮頸癌的癌前病變，早發(fā)現(xiàn)、早診斷且規(guī)范治療CIN是預(yù)防宮頸癌發(fā)病的關(guān)鍵，未經(jīng)治療的HSIL顯著增加了宮頸浸潤(rùn)癌的風(fēng)險(xiǎn)，可在10～20年仍舊有持續(xù)存在的自然病史或進(jìn)展為宮頸癌[1-2]。目前LEEP(loop electrical excision procedure)和CKC(cold knife conization)是CIN2+最常用的兩種治療方法[3]，子宮頸錐切術(shù)是宮頸癌診治過(guò)程的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。對(duì)于經(jīng)子宮錐切確診、年齡較大、無(wú)生育要求、合并有其他婦科良性疾病如子宮平滑肌瘤等手術(shù)指征的HSIL、宮頸浸潤(rùn)癌、隨訪情況差的患者，術(shù)后通常會(huì)進(jìn)行子宮切除術(shù)或廣泛性全子宮切除術(shù)的后續(xù)治療。然而，對(duì)于宮頸錐切術(shù)后再行全子宮切除術(shù)的手術(shù)時(shí)機(jī)目前尚無(wú)明確結(jié)論。本研究旨在評(píng)估宮頸錐切術(shù)后再次行子宮切除術(shù)的時(shí)間間隔對(duì)術(shù)后恢復(fù)和患者預(yù)后的影響。

1 材料與方法

1.1 資料來(lái)源 收集2012年1月至2020年6月廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的CIN2、3患者216例及宮頸浸潤(rùn)癌47例，共263例。所有病例均行陰道鏡活檢、宮頸錐切術(shù)(LEEP)并再次接受子宮切除術(shù)(包括全子宮切除術(shù)、筋膜外子宮切除術(shù)、改良根治性子宮切除術(shù))。根據(jù)患者行宮頸錐切術(shù)后行子宮切除治療手術(shù)的間隔時(shí)間分為4組：T1<1周(48例)、1周≤T2<2周(30例)、2周≤T3<6周(49例)、T4≥6周(136例)。納入標(biāo)準(zhǔn)：宮頸錐切術(shù)后，再次接受子宮切除治療，無(wú)內(nèi)外科嚴(yán)重并發(fā)癥。排除標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)法耐受全身麻醉及開腹、腹腔鏡手術(shù)，術(shù)前檢查合并內(nèi)外科嚴(yán)重并發(fā)癥。

1.2 全子宮切除的適應(yīng)證 經(jīng)子宮錐切確診、年齡較大、無(wú)生育要求、合并有其他婦科良性疾病手術(shù)指征的HSIL、宮頸浸潤(rùn)癌、隨訪情況差等[4]。

1.3 觀察指標(biāo) (1)一般資料：年齡、孕產(chǎn)次、絕經(jīng)狀態(tài)、HPV感染、錐切術(shù)后病理結(jié)果、子宮大小(長(zhǎng)、寬、高)。(2)手術(shù)時(shí)資料：術(shù)中出血量、Hb改變情況、手術(shù)用時(shí)。(3)近期療效指標(biāo)：住院天數(shù)、術(shù)后使用抗生素、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、術(shù)后發(fā)熱手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量。(4)遠(yuǎn)期療效指標(biāo)：術(shù)后遠(yuǎn)期并發(fā)癥發(fā)生率、死亡率、復(fù)發(fā)率、5年總生存率(overall survival,OS)和5年無(wú)病生存率(disease free survival,DFS)。對(duì)術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的危險(xiǎn)因素，抗生素使用、術(shù)中出血量、手術(shù)路徑(開腹手術(shù)或腹腔鏡手術(shù))、手術(shù)時(shí)間間隔、手術(shù)用時(shí)、Hb改變情況等指標(biāo)進(jìn)行單因素方差分析，篩選出危險(xiǎn)因素后再進(jìn)一步采用logistic回歸進(jìn)行多因素分析。

2 結(jié) 果

2.1 研究對(duì)象的基本情況 患者的平均年齡為(48.6±6.4)歲。四組患者的年齡、孕次、產(chǎn)次、絕經(jīng)情況、病理結(jié)果及子宮大小(長(zhǎng)度、寬度、高度)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

2.2 手術(shù)結(jié)果和術(shù)后并發(fā)癥比較 四組患者的術(shù)中出血量、住院天數(shù)、術(shù)后并發(fā)癥(術(shù)后發(fā)熱)、術(shù)后抗生素使用比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。四組未出現(xiàn)腸損傷、膀胱損傷、輸尿管損傷、血管損傷等術(shù)中并發(fā)癥。術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生(包括T1組術(shù)后并發(fā)癥有25例,其中術(shù)后發(fā)熱20例，尿潴留1例，術(shù)后感染2例，胃腸道并發(fā)癥(腸梗阻)1例，切口裂開1例；T2組21例，術(shù)后發(fā)熱16例，尿潴留1例，術(shù)后感染2例，切口并發(fā)癥(切口裂開和切口化膿感染)2例；T3組15例，術(shù)后發(fā)熱13例，胃腸道并發(fā)癥(急性胃腸炎)1例，切口并發(fā)癥(陰道殘端切口血腫)1例；T4組20例，術(shù)后發(fā)熱17例，尿潴留1例，術(shù)后感染2例。再次手術(shù)患者為切口裂開的2例。見(jiàn)表2。

2.3 術(shù)后并發(fā)癥影響因素分析 為研究術(shù)后并發(fā)癥的相關(guān)危險(xiǎn)因素，對(duì)“抗生素使用、術(shù)中出血量、手術(shù)路徑(開腹手術(shù)或腹腔鏡手術(shù))、手術(shù)時(shí)間間隔、手術(shù)用時(shí)、Hb改變情況”等指標(biāo)進(jìn)行單因素分析(表3)。手術(shù)時(shí)間間隔(P=0.001)、HPV感染(P=0.002)是術(shù)后并發(fā)癥的可疑危險(xiǎn)因素。進(jìn)一步行l(wèi)ogistic多因素回歸分析，發(fā)現(xiàn)時(shí)間間隔T1組(OR=3.778，95%CI為1.748～8.166，P=0.001)、T2組(OR=5.218，95%CI為2.106～12.925，P<0.001)是術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表4)。

表2 手術(shù)結(jié)果和術(shù)后并發(fā)癥比較

表3 術(shù)后并發(fā)癥影響因素單因素分析

表4 術(shù)后發(fā)熱影響因素多因素logistic回歸分析

2.4 亞組分析 宮頸錐切術(shù)后病理提示為宮頸浸潤(rùn)癌患者病例中進(jìn)行亞組分析，其中臨床分期為Ia1期15例，Ia2期8例，Ib1期13例，納入病例數(shù)36例。4組的住院天數(shù)(χ2=12.94，P=0.005)與術(shù)中Hb改變情況(χ2=9.927，P=0.019)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；余各項(xiàng)術(shù)前HPV感染、術(shù)后抗生素的使用、絕經(jīng)情況、術(shù)后發(fā)熱情況、年齡、孕次、產(chǎn)次、手術(shù)用時(shí)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表5～7。

表5 宮頸浸潤(rùn)癌患者基本信息

表6 宮頸浸潤(rùn)癌患者手術(shù)結(jié)果比較

表7 宮頸浸潤(rùn)癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)單因素分析[n(%)]

2.5 宮頸浸潤(rùn)癌患者復(fù)發(fā)情況比較 患者均通過(guò)電話或門診隨訪，隨訪截止2021年4月24日，中位隨訪時(shí)間92(12～106)個(gè)月，T1、T2、T3、T4組的中位隨訪時(shí)間分別為98(88～105)個(gè)月，102.5(99～104)個(gè)月，87(19.75～92.5)個(gè)月，81(18～94.5)個(gè)月。T3組復(fù)發(fā)1例(1例陰道殘端鱗狀細(xì)胞癌)，T4組復(fù)發(fā)1例(陰道壁局部鱗狀細(xì)胞癌)。4組均無(wú)死亡病例。T3、T4組的復(fù)發(fā)率[2.04%(1/49) vs 0.74%(1/136)，P=0.691]比較，時(shí)間間隔對(duì)復(fù)發(fā)的影響不存在顯著差異，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。用Kaplan-Meier方法分析四組未復(fù)發(fā)曲線圖(圖1)。4組5年總體生存率為100%；T3組5年無(wú)病生存率為97.95%，T4組5年無(wú)病生存率為99.26%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.691)。

圖1 四組病例復(fù)發(fā)率比較

3 討 論

經(jīng)子宮錐切確診、年齡較大、無(wú)生育要求、合并有其他婦科良性疾病手術(shù)指征的HSIL、宮頸浸潤(rùn)癌、隨訪情況差等必須接受后續(xù)的全子宮切除術(shù)或廣泛全子宮切除術(shù)。子宮頸錐切術(shù)后行全子宮切除手術(shù)的時(shí)間間隔，從20世紀(jì)50年代至今，國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究尚未定論。Williams等[5]研究認(rèn)為，時(shí)間間隔選取在錐切術(shù)后48h內(nèi)或者術(shù)后4周以上較好。Yin等[6]研究認(rèn)為，宮頸錐切術(shù)后陰道填塞碘仿紗條是有益的，并認(rèn)為全子宮切除術(shù)應(yīng)在宮頸錐切術(shù)后至少4周后進(jìn)行。Tae等[7]及Melnikoff等[8]研究發(fā)現(xiàn)，不同的手術(shù)時(shí)間間隔，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、住院天數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，認(rèn)為任何時(shí)候都可接受行全子宮全切除術(shù)。

宮頸錐切術(shù)后行全子宮切除術(shù)，術(shù)后發(fā)熱、術(shù)中出血量多、抗生素的使用較多出現(xiàn)在1～2周，均高于其他時(shí)間段。眾所周知，宮頸錐切術(shù)后需約90天的愈合時(shí)間，這可能是時(shí)間間隔長(zhǎng)術(shù)中出血量減少的原因。患者行宮頸錐切術(shù)后宮頸局部組織有炎癥反應(yīng)，在1～2周達(dá)到高峰，若此時(shí)再次行手術(shù)治療，在分離組織和清掃淋巴過(guò)程中，對(duì)盆腔組織的損傷增加，出血可能會(huì)增加，術(shù)后需要更長(zhǎng)的恢復(fù)時(shí)間，從而延長(zhǎng)住院時(shí)間。本研究中多元logistic回歸分析結(jié)果表明，手術(shù)時(shí)間間隔T1(OR=3.778，95%CI為1.748～8.166，P=0.001),T2(OR=5.218,95%CI為2.106～12.925，P=0.001)為術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。亞組分析中，宮頸浸潤(rùn)癌患者的不同手術(shù)方式的比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)時(shí)間間隔≥6周組患者的術(shù)后發(fā)熱發(fā)生率、住院天數(shù)、術(shù)中出血量、術(shù)后發(fā)熱率均比T1、T2、T3組少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示延遲手術(shù)可能減少相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。手術(shù)路徑不影響術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率(P=0.097)。多因素logistics回歸分析證實(shí)，手術(shù)路徑不是術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的危險(xiǎn)因素(OR=0.92，95%CI為0.498～1.731，P=0.796)，與Sullivan等[9]研究結(jié)果一致。Ni等[10]研究認(rèn)為，時(shí)間間隔與手術(shù)路徑相互交互影響宮頸錐切術(shù)后行全子宮切除術(shù)術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率。不可否認(rèn)的是，不同術(shù)者的手術(shù)技巧、對(duì)手術(shù)的嫻熟程度存在一定的客觀因素。

本研究中發(fā)現(xiàn)，手術(shù)時(shí)間間隔對(duì)腫瘤預(yù)后無(wú)顯著影響，但應(yīng)考慮患者在等待手術(shù)過(guò)程中的焦慮心理以及這種焦慮狀態(tài)對(duì)生活質(zhì)量的影響。對(duì)復(fù)發(fā)的影響因素進(jìn)行分析，年齡、HPV感染、腫瘤直徑(>2cm)、臨床分期、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)深度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究中宮頸癌晚期病例2例，余均為早期病例。定期進(jìn)行宮頸防癌篩查，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療對(duì)于宮頸癌的治療至關(guān)重要。但本研究樣本量較少，可能影響試驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性，有待前瞻性的多中心大樣本隨機(jī)對(duì)照研究。

綜上所述，子宮頸錐切術(shù)后全子宮切除時(shí)間間隔應(yīng)考慮在子宮頸錐切術(shù)后6周進(jìn)行，延遲至6周后進(jìn)行手術(shù)有助于縮短住院時(shí)間及降低并發(fā)癥的發(fā)生；時(shí)間間隔對(duì)宮頸癌復(fù)發(fā)的影響不存在顯著差異。延遲手術(shù)對(duì)惡性疾病結(jié)局的影響尚未有相關(guān)研究，考慮到宮頸癌的自然病史，延遲6周手術(shù)不太可能對(duì)疾病進(jìn)展構(gòu)成巨大的威脅。對(duì)于宮頸浸潤(rùn)癌患者，需考慮等待期間患者產(chǎn)生對(duì)癌癥的恐懼和焦慮心理以及這種焦慮狀態(tài)對(duì)生活質(zhì)量的影響，確切的手術(shù)治療時(shí)間需結(jié)合患者自身因素以及經(jīng)過(guò)術(shù)者的綜合評(píng)估后進(jìn)行個(gè)體化選擇。