殷愛軍，孔北華

(山東大學(xué)齊魯醫(yī)院婦產(chǎn)科，濟(jì)南 250012)

1 子宮內(nèi)膜癌臨床概況

子宮內(nèi)膜癌是女性生殖道常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率在歐美等國(guó)家位居女性生殖道惡性腫瘤之首，在中國(guó)僅次于子宮頸癌。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2020年全球子宮內(nèi)膜癌新發(fā)病例為417367例，死亡病例為97370例[1]。估計(jì)2021年美國(guó)新發(fā)病例為66570例，死亡病例為12940例[2]。2015年中國(guó)新發(fā)病例為63400例，死亡病例為21800例[3]。子宮內(nèi)膜癌的總體治愈率較高，5年生存率在80%左右；約有80%的患者診斷時(shí)病灶局限于子宮，5年生存率可達(dá)95%，而局部轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的5年生存率則為68%和17%[4]。

子宮內(nèi)膜癌的初始治療主要模式為手術(shù)及根據(jù)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后確定的相應(yīng)輔助治療。而復(fù)發(fā)或晚期子宮內(nèi)膜癌的治療，則多采取化學(xué)治療(化療)、靶向治療、內(nèi)分泌治療和(或)挽救性放射治療(放療)等[5]。鑒于復(fù)發(fā)或晚期子宮內(nèi)膜癌的總體預(yù)后較差，對(duì)經(jīng)典治療的反應(yīng)性較差，亟待探索新的治療方式以改善預(yù)后。

2 免疫檢查點(diǎn)抑制劑概況

近年來(lái)，隨著對(duì)腫瘤細(xì)胞以及腫瘤免疫微環(huán)境研究的不斷深入，免疫治療，特別是免疫檢查點(diǎn)抑制劑已被應(yīng)用于多種惡性腫瘤的治療。激活T細(xì)胞需要兩種信號(hào)刺激：一種是通過(guò)T細(xì)胞受體(Tcellreceptor，TCR)傳遞，另一種是通過(guò)共刺激受體來(lái)傳遞，這些受體結(jié)合抗原呈遞細(xì)胞(antigen-presentingcells，APC)上配體以實(shí)現(xiàn)信號(hào)的傳遞。免疫檢查點(diǎn)通過(guò)調(diào)控共刺激(ICOS)信號(hào)以維持機(jī)體內(nèi)的免疫自我耐受，防止T細(xì)胞過(guò)度激活導(dǎo)致的免疫損傷。腫瘤細(xì)胞則利用這一機(jī)制來(lái)逃脫免疫監(jiān)視與殺傷，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immunecheckpointblockade，ICB)通過(guò)抑制免疫檢查點(diǎn)活性以激活免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤的識(shí)別和殺傷功能，從而發(fā)揮抗腫瘤的作用[6]。目前研究較為深入、應(yīng)用較為廣泛的為細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4(cytotoxicTlymphocyte-associatedantigen4，CTLA-4)和程序性細(xì)胞死亡蛋白1(programmeddeath-1,PD-1)/PD1配體(PD-L1)抗體。

PD-1/PD-L1抗體在復(fù)發(fā)或晚期子宮內(nèi)膜癌的治療中應(yīng)用日趨廣泛，本文將主要探討其研究進(jìn)展。

3 子宮內(nèi)膜癌分型

基于子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病因素、臨床特征及預(yù)后，1983年Bokhman提出將子宮內(nèi)膜癌分為兩種類型。Ⅰ型(雌激素依賴型)占比為60%～70%，常合并內(nèi)分泌代謝失衡，常伴癌前病變；病變發(fā)展相對(duì)緩慢，分期較早，分化較好，對(duì)孕激素治療有較好的反應(yīng)性，預(yù)后較好。II型(非雌激素依賴型)占比為30%～40%，多分化較差，與內(nèi)分泌代謝失衡無(wú)明確相關(guān)性，侵襲性較強(qiáng)，深肌層浸潤(rùn)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率發(fā)生率較高，對(duì)孕激素的反應(yīng)性差，預(yù)后不良[7]。盡管該分型可提示子宮內(nèi)膜癌發(fā)病的高危因素及部分預(yù)后相關(guān)信息，但其無(wú)法指導(dǎo)新的治療方式的選擇。

癌癥基因組圖譜研究計(jì)劃(TCGA)旨在應(yīng)用高通量的基因組分析技術(shù)和綜合全面的分析以探索對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子改變特征，從而精確地指導(dǎo)腫瘤的預(yù)防、診斷和治療。TCGA將子宮內(nèi)膜癌分為四種亞型：POLE超突變型、微衛(wèi)星不穩(wěn)定型、低拷貝型和高拷貝型[8]。

POLE是由POLE基因編碼的DNA聚合酶ε的催化亞基。DNA聚合酶的校正功能主要依賴于POLE的核酸外切酶區(qū)域，POLE核酸外切酶區(qū)域突變導(dǎo)致DNA復(fù)制過(guò)程中堿基突變負(fù)荷顯著升高[6,10]。POLE超突變型占比為7%，在四種亞型中突變負(fù)荷最高，預(yù)后最好[9]。

錯(cuò)配修復(fù)(mismatchrepair，MMR)基因胚系/體細(xì)胞突變和MLH1基因甲基化可導(dǎo)致DNAMMR功能缺陷(deficientmismatchrepair，dMMR)，從而引起DNA復(fù)制錯(cuò)誤的累積，無(wú)法保持基因組的穩(wěn)定性，在微衛(wèi)星位點(diǎn)中尤為明顯，從而出現(xiàn)微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(microsatelliteinstability，MSI)。微衛(wèi)星不穩(wěn)定型占比為28%，其中包括MMR基因胚系突變的林奇綜合征及散發(fā)性突變；突變負(fù)荷較高[9]。

4 子宮內(nèi)膜癌與免疫治療

目前，免疫治療的分子標(biāo)記物主要為兩類，一類與腫瘤新生抗原相關(guān)，如MSI-H/dMMR，腫瘤突變負(fù)荷(tumormutationburden，TMB)；一類與腫瘤炎性微環(huán)境相關(guān)，如PD-1/PD-L1，腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(tumorinfiltratinglymphocyte，TIL)，T細(xì)胞炎性基因表達(dá)譜(geneexpressionprofile，GEP)。

在諸多類別腫瘤中，子宮內(nèi)膜癌MSI-H/dMMR的發(fā)生率最高，新診斷的子宮內(nèi)膜癌發(fā)生率約為30%，復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生率為13%～30%[9]。子宮內(nèi)膜癌的部分分型(POLE超突變型、微衛(wèi)星不穩(wěn)定型)突變負(fù)荷較高，可形成較多新生抗原[9]。此外，免疫組化檢測(cè)提示子宮內(nèi)膜癌PD-1/PD-L1表達(dá)陽(yáng)性率高(內(nèi)膜樣癌40%～80%、漿液性癌10%～68%、透明細(xì)胞癌23%～69%)，POLE超突變型、微衛(wèi)星不穩(wěn)定型的CD3+/CD8+的TIL顯著升高[11]。

基于以上，免疫治療有望成為子宮內(nèi)膜癌，尤其是POLE超突變型、微衛(wèi)星不穩(wěn)定型的有效治療方式。

5 子宮內(nèi)膜癌免疫治療的療效

子宮內(nèi)膜癌的腫瘤免疫原性較強(qiáng)，一系列研究探索ICB單獨(dú)應(yīng)用(表1)以及與化療、其他免疫治療方式、靶向治療的聯(lián)合應(yīng)用。

5.1PD-1/PD-L1抗體單藥治療TCGA分型臨床應(yīng)用日趨廣泛，POLE超突變型、微衛(wèi)星不穩(wěn)定型患者的腫瘤突變負(fù)荷較高，新生抗原較多；分型有助于臨床實(shí)踐中預(yù)測(cè)可能對(duì)于ICB治療有效的患者。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)先后于2017年批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性MSI-H或dMMR的實(shí)體瘤，2020年批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性的腫瘤組織樣本突變負(fù)荷高(tumormutationburden,TMB-H)≥10個(gè)突變/Mb的成人和兒童實(shí)體瘤患者(既往治療后疾病進(jìn)展且沒(méi)有更佳替代療法)。2021年加速批準(zhǔn)dostarlimab-gxly用于dMMR實(shí)體瘤的成人患者(既往治療后疾病進(jìn)展且沒(méi)有更佳替代療法)。

5.1.1PD-1抗體應(yīng)用于子宮內(nèi)膜癌患者的療效

5.1.1.1 應(yīng)用于以MSI-H/dMMR為生物標(biāo)記物的子宮內(nèi)膜癌患者的療效KEYNOTE-016研究，這是一項(xiàng)在美國(guó)開展的II期臨床研究，評(píng)估了帕博利珠單抗應(yīng)用于41例既往多線治療、轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌及dMMR的非結(jié)直腸腫瘤的療效和安全性，dMMR和錯(cuò)配修復(fù)功能正常(proficientMMR,pMMR)的結(jié)直腸癌隊(duì)列的客觀反應(yīng)率(objectiveresponserate，ORR)分別為40%和0%，20個(gè)周的PFS率分別為78%和11%；其他dMMR腫瘤隊(duì)列的療效與dMMR的結(jié)直腸癌隊(duì)列相似，其ORR為71%，20個(gè)周的PFS率為67%；共入組2例既往多線治療的子宮內(nèi)膜癌患者，2例療效均達(dá)部分緩解(partialresponse，PR)；初步提示腫瘤微環(huán)境、基因組改變與ICB療效間存在的關(guān)聯(lián)[12]；后續(xù)該研究共入組12種癌種86例的dMMR的晚期實(shí)體腫瘤患者，其中子宮內(nèi)膜癌患者共入組15例，ORR為53%；總體人群主要不良反應(yīng)是皮疹或瘙癢(24%)，甲狀腺炎、甲狀腺功能減退或垂體炎(10%)，無(wú)癥狀胰腺炎(15%)，且甲狀腺功能異常僅限于dMMR組[13]。

KEYNOTE-158研究，這是一項(xiàng)多中心多隊(duì)列的II期臨床研究，進(jìn)一步評(píng)價(jià)了帕博利珠單抗單藥治療MSI-H/dMMR子宮內(nèi)膜癌患者的療效和安全性。截止2020年10月，該研究納入子宮內(nèi)膜癌患者共79例，ORR為48%，中位PFS為13.1個(gè)月，中位OS尚未達(dá)到，4年P(guān)FS率為37%，4年OS率達(dá)60%，總體人群最常見不良反應(yīng)是瘙癢(24%)、疲勞(21%)、腹瀉(16%)等，其中11例(12%)有3～4級(jí)治療相關(guān)不良反應(yīng)，6例(7%)因治療相關(guān)不良反應(yīng)而停藥[14]?；贙EYNOTE-158研究隊(duì)列D和隊(duì)列K的ORR數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA帕博利珠單抗作為一種單藥療法，用于治療在任何情況下經(jīng)先前系統(tǒng)治療后疾病進(jìn)展、且不適合進(jìn)行根治性手術(shù)或放療的微衛(wèi)星高不穩(wěn)定性(MSI-H)或錯(cuò)配修復(fù)缺陷(dMMR)晚期子宮內(nèi)膜癌患者。

GARNET研究，這是一項(xiàng)在9個(gè)國(guó)家117個(gè)中心開展的I/IIb期臨床研究，是目前為止評(píng)估PD-1抗體單藥治療晚期/復(fù)發(fā)性內(nèi)膜癌樣本量最大的研究，這一亞組共入組271例，Dostarlimab(TSR-042)用于dMMR隊(duì)列、pMMR隊(duì)列的ORR分別為44.7%、13.4%，中位OS尚未達(dá)到；有2例(2%)患者因治療相關(guān)不良反應(yīng)而停藥，最常見的不良反應(yīng)是乏力(15%)、腹瀉(15%)、疲勞(14%)和惡心(13%)[15]。基于GARNET研究，Dostarlimab被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于單藥治療既往含鉑化療方案治療時(shí)或治療后進(jìn)展的成人dMMR復(fù)發(fā)性或晚期子宮內(nèi)膜癌[16]。

NCI-MATCH(EAY131)研究Z1D亞組NCI-MATCH研究是在美國(guó)開展的目前規(guī)模最大的針對(duì)難治/復(fù)發(fā)性腫瘤的II期臨床研究，其Z1D亞組旨在評(píng)估納武利尤單抗治療dMMR的非結(jié)直腸腫瘤。該亞組共入組42例，ORR為36%，中位PFS為6.3個(gè)月，中位OS為17.3個(gè)月；子宮內(nèi)膜樣腺癌、內(nèi)膜樣腺癌合并其他病理類型、癌肉瘤共17例，其中13例為子宮內(nèi)膜腺癌患者，ORR為45.4%；3例CR中2例子宮內(nèi)膜樣腺癌；最常見不良反應(yīng)是疲勞(40%)、貧血(33%)、皮疹(17%)和低白蛋白血癥(17%)，無(wú)5級(jí)毒性反應(yīng)，3例患者發(fā)生兩種4級(jí)毒性反應(yīng)[17]。

5.1.1.2 應(yīng)用于以PD-L1為生物標(biāo)記物的子宮內(nèi)膜癌患者的療效KEYNOTE-028研究，這是一項(xiàng)多中心Ib期臨床研究，該研究共入組24例既往標(biāo)準(zhǔn)治療后進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移的PD-L1陽(yáng)性(至少1%的腫瘤細(xì)胞和相關(guān)炎細(xì)胞陽(yáng)性或間質(zhì)陽(yáng)性)的子宮內(nèi)膜癌患者，帕博利珠單抗治療的ORR為13%(3/24)，均為PR，其中1例為POLE突變型。中位PFS為1.8個(gè)月,6個(gè)月和12個(gè)月的PFS率分別為19%和14.3%；中位OS尚未達(dá)到，6個(gè)月和12個(gè)月的OS率分別為67%和51%；最常見不良反應(yīng)是疲勞(20.8%)、瘙癢(16.7%)、發(fā)熱(12.5%)和食欲減退(12.5%)，無(wú)4級(jí)和5級(jí)治療相關(guān)不良反應(yīng)，4例患者(16.7%)發(fā)生了8起3級(jí)治療相關(guān)不良反應(yīng)[18]。

5.1.1.3 應(yīng)用以PD-L1&MSI狀態(tài)為生物標(biāo)記物的子宮內(nèi)膜癌患者的療效 一項(xiàng)用于評(píng)估納武利尤單抗治療晚期/復(fù)發(fā)性子宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌的II期多中心臨床研究，共入組22例子宮內(nèi)膜癌患者，ORR為23%，中位PFS為3.4個(gè)月，中位OS為8.7個(gè)月。PD-L1陽(yáng)性子宮內(nèi)膜癌患者的ORR為25%(2/8)，PD-L1陰性患者的ORR為21%(3/14)，MSI-H子宮內(nèi)膜癌患者的ORR為100%(2/2)，微衛(wèi)星穩(wěn)定型(MSS)患者的ORR為0%(0/6)；共63%的患者發(fā)生治療相關(guān)不良反應(yīng)，其中19%的患者發(fā)生了3～4級(jí)治療相關(guān)不良反應(yīng)[19]。

5.1.1.4 應(yīng)用于以TMB-H為生物標(biāo)記物的子宮內(nèi)膜癌患者的療效KEYNOTE-158研究，這是一項(xiàng)多中心多隊(duì)列II期臨床研究，該研究旨在探索TMB-H與帕博利珠單抗治療晚期實(shí)體瘤療效間的關(guān)系，截止到2019年6月，共納入1073例患者，805例(76%)可評(píng)估TMB，105例(13%)為TMB-H。TMB-H和非TMB-H患者的ORR分別為29%和6%；且TMB對(duì)療效的提示意義與MSI狀態(tài)及PD-L1的表達(dá)無(wú)關(guān)。其中子宮內(nèi)膜癌患者為82例，TMB-H和非TMB-H患者的ORR分別為46.7%和6%；105例患者中，11例(10%)發(fā)生了治療相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)，16例(15%)患者發(fā)生了3～5級(jí)治療相關(guān)不良反應(yīng)[20]。

5.1.2PD-L1抗體應(yīng)用于子宮內(nèi)膜癌患者的療效

5.1.2.1 應(yīng)用于以MSI-H/dMMR為生物標(biāo)記物的子宮內(nèi)膜癌患者的療效 一項(xiàng)II期臨床研究評(píng)估了阿維魯單抗用于治療既往接受過(guò)治療dMMR和pMMR的子宮內(nèi)膜癌患者的療效，分兩階段設(shè)計(jì)，第一階段各組入組16例患者，若≥2例緩解或≥2例6個(gè)月無(wú)疾病進(jìn)展則進(jìn)入第二階段。共入組33例，pMMR隊(duì)列因未達(dá)一階段預(yù)設(shè)療效終點(diǎn)提前關(guān)組，dMMR隊(duì)列入組17例患者即達(dá)4例緩解，ORR為26.7%，6個(gè)月的PFS率為40%，且療效與PD-L1表達(dá)無(wú)關(guān)；6例(19.4%)發(fā)生了3級(jí)治療相關(guān)不良反應(yīng)，無(wú)4-5級(jí)治療相關(guān)不良反應(yīng)[21]。

PHAEDRA研究這是一項(xiàng)多中心多隊(duì)列II期臨床實(shí)驗(yàn)，該研究共入組71例晚期子宮內(nèi)膜癌患者，其初步結(jié)果提示，度伐利尤單抗治療既往接受過(guò)治療的dMMR和pMMR的子宮內(nèi)膜癌患者的ORR分別為43%和3%；14例患者發(fā)生了免疫相關(guān)不良反應(yīng)：甲狀腺功能亢進(jìn)6例，甲狀腺功能減退6例，肺炎1例，肝炎1例[22]。

5.1.2.2 應(yīng)用于以PD-L1為生物標(biāo)記物的子宮內(nèi)膜癌患者的療效 一項(xiàng)Ia期臨床研究評(píng)估了阿替利珠單抗用于治療晚期/復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者的研究，開始入組限于PD-L1陽(yáng)性(至少5%的腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞陽(yáng)性)，后不限PD-L1狀態(tài)；共入組15例患者，其中5例為PD-L1陽(yáng)性。ORR為13%(2/15),均為PR；PR患者均為PD-L1陽(yáng)性患者[23]。

綜上所述，目前子宮內(nèi)膜癌免疫治療的臨床研究多為針對(duì)晚期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者的挽救治療。與其他瘤種不同，PD-L1的表達(dá)未能有效預(yù)測(cè)子宮內(nèi)膜癌免疫治療療效，對(duì)于子宮內(nèi)膜癌的單藥免疫治療，MSI-H/dMMR是一個(gè)較為準(zhǔn)確的生物標(biāo)志物，且目前檢測(cè)較為簡(jiǎn)便，臨床實(shí)踐中可及性較高。

5.2PD-1/PD-L1抗體的聯(lián)合治療 免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療可使部分患者病情緩解，改善預(yù)后；但仍有較多患者呈現(xiàn)原發(fā)性或獲得性耐藥，免疫聯(lián)合治療旨在發(fā)揮不同機(jī)制的協(xié)同作用，提高療效。免疫聯(lián)合治療主要包括聯(lián)合化學(xué)治療、其他免疫治療、靶向治療等。

5.2.1 聯(lián)合化學(xué)治療 免疫治療聯(lián)合化療的協(xié)同機(jī)制可能表現(xiàn)為：化療可提高腫瘤的抗原呈遞及免疫原性[24]、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞PD-L1的表達(dá)[25]，腫瘤微環(huán)境中的效應(yīng)T細(xì)胞可通過(guò)減弱基底層細(xì)胞介導(dǎo)的化療抵抗增強(qiáng)化療藥物效果[26]。

BTCRC-GYN15-013研究，這是一項(xiàng)多中心II期臨床研究，該研究共入組46例晚期/復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者，既往可接受≤1線化療，若為含鉑化療，需無(wú)鉑間期>6個(gè)月。應(yīng)用紫杉醇/卡鉑聯(lián)合帕博利珠單抗共6個(gè)周期，ORR為74.4%，中位PFS為9個(gè)月；pMMR者的中位PFS為9個(gè)月，dMMR者的尚未達(dá)到；7例患者發(fā)生了15起3-4級(jí)嚴(yán)重不良反應(yīng)，無(wú)5級(jí)嚴(yán)重不良反應(yīng)[27]。與既往對(duì)照相比，ORR及PFS顯著改善，毒性未超預(yù)期；但尚待III期研究證實(shí)。

目前，有兩項(xiàng)對(duì)比dostarlimab(RUBY;NCT03981796)/阿特利珠單抗(AtTEnd;NCT03603184)聯(lián)合化療與單獨(dú)化療應(yīng)用于晚期或復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌患者的療效和安全性的III期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

5.2.2 聯(lián)合靶向治療 免疫檢查點(diǎn)抑制劑常依賴細(xì)胞毒性T細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤作用，而效應(yīng)T細(xì)胞的激活需腫瘤特異性抗原。腫瘤靶向藥物可通過(guò)增加抗原的釋放、促進(jìn)T細(xì)胞的浸潤(rùn)、逆轉(zhuǎn)腫瘤的免疫抑制狀態(tài)等機(jī)制以起到與免疫治療協(xié)同抗腫瘤的效應(yīng)。

5.2.2.1 聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑 侖伐替尼是多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，可抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體激酶活性，及其他與血管生成和腫瘤生長(zhǎng)相關(guān)的受體(成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體、血小板衍化生長(zhǎng)因子受體、KIT和RET)。

KEYNOTE146研究該研究是一項(xiàng)Ib/II期多隊(duì)列的臨床研究，Ib期研究確定治療方案為每3周靜脈注射200mg帕博利珠單抗與每天口服20mg侖伐替尼，主要研究終點(diǎn)為24周的ORR；研究結(jié)果提示該聯(lián)合治療方案對(duì)于晚期子宮內(nèi)膜癌患者療效及安全性較好，值得研究進(jìn)一步探索。該II期研究的中期分析提示，共入組54例轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌患者，中位隨訪時(shí)間為13個(gè)月，24周的ORR為39.6%[28]。最終分析共納入108例患者，中位隨訪時(shí)間為18.7個(gè)月，無(wú)論MSI狀態(tài)，24周的ORR可達(dá)38.%；非MSI-H/dMMR者ORR可達(dá)37.2%，MSI-H/dMMR患者ORR可達(dá)63.6%。對(duì)于既往接受過(guò)治療患者，無(wú)論MSI狀態(tài)，中位PFS為7.4個(gè)月，中位OS為16.7個(gè)月；83例(66.9%)患者出現(xiàn)了3級(jí)和4級(jí)治療相關(guān)不良反應(yīng)，總共有22例(17.7%)患者因治療相關(guān)不良反應(yīng)停用藥物[29]。FDA基于KEYNOTE-146研究的中期分析數(shù)據(jù)加速批準(zhǔn)帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼聯(lián)合方案用于治療既往接受系統(tǒng)治療后疾病進(jìn)展的晚期或復(fù)發(fā)性非MSI-H/dMMR子宮內(nèi)膜癌[30]。

作為KEYNOTE-146研究的驗(yàn)證性試驗(yàn)，KEYNOTE-775/Study309是首個(gè)證實(shí)帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼在既往接受過(guò)鉑類藥物治療的晚期子宮內(nèi)膜癌患者療效和安全性的III期臨床試驗(yàn)，達(dá)到OS和PFS的雙重主要終點(diǎn)和ORR的次要療效終點(diǎn)。該研究共納入827例晚期子宮內(nèi)膜癌患者，其中非MSI-H或dMMR的患者697例。結(jié)果顯示，與化療組相比，帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼治療能夠顯著延長(zhǎng)ITT人群的OS(18.3個(gè)月vs11.4個(gè)月，HR=0.62)和PFS(7.2個(gè)月vs3.8個(gè)月，HR=0.56)，且這種獲益不依賴于患者M(jìn)MR/MSI的狀態(tài)；帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼治療也能夠顯著延長(zhǎng)pMMR(錯(cuò)配修復(fù)正常)人群的OS(17.4個(gè)月vs12個(gè)月，HR=0.68)和PFS(6.6個(gè)月vs3.8個(gè)月，HR=0.60)，基于KEYNOTE-775研究數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼用于治療既往接受系統(tǒng)治療后疾病進(jìn)展的晚期或復(fù)發(fā)性pMMR子宮內(nèi)膜癌(不適宜手術(shù)或放療者)[31]。

與KEYNOTE-146和KEYNOTE-775相比，ENGOT-EN9/LEAP-001研究(NCT03884101)納入的是未經(jīng)全身化療的晚期或復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者，旨在對(duì)比帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼方案與紫杉醇/卡鉑方案化療的療效與安全性，且此項(xiàng)研究納入了中國(guó)人群，期待近期結(jié)果的公布。

5.2.2.2 聯(lián)合其他靶向藥物 近年來(lái)，PD-1/PD-L1抗體的聯(lián)合其他靶向藥物治療的研究逐漸增多，如與聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制劑(NCT03951415、NCT03572478、NCT02912572)或靶向葉酸受體α的抗體偶聯(lián)藥物(NCT03835819)等，期待研究結(jié)果的公布。

5.2.3 聯(lián)合其他免疫治療方式

5.2.3.1PD-1/PD-L1抗體和CTLA-4抗體聯(lián)合應(yīng)用PD-1及CTLA-4均屬于共刺激受體B7/CD28家族?？乖蔬f細(xì)胞上的B7復(fù)合體與T細(xì)胞上的CD28受體結(jié)合是T細(xì)胞激活的必要條件。CTLA-4抗體和PD-1/PD-L1抗體均為免疫檢查點(diǎn)抑制劑,但其作用部位、時(shí)期等存在差異。CTLA-4通路的作用主要發(fā)生在淋巴結(jié)部位，作用于T細(xì)胞發(fā)育的早期；PD-1通路更多的是在外周發(fā)揮T細(xì)胞調(diào)節(jié)作用，在T細(xì)胞的效應(yīng)階段起作用[32]。另外，PD-1抗體主要影響腫瘤浸潤(rùn)耗竭性CD8+T細(xì)胞，而CTLA-4抗體除此之外還能引導(dǎo)ICOS+Th1型CD4T細(xì)胞的擴(kuò)增[33]。

現(xiàn)有多項(xiàng)臨床研究在探討PD-1/PD-L1抗體和CTLA-4抗體聯(lián)合應(yīng)用于晚期/復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者的療效與安全性(NCT03015129，NCT03508570，NCT02982486)；其中一項(xiàng)對(duì)比度伐利尤單抗單獨(dú)或聯(lián)合Tremelimumab的隨機(jī)對(duì)照研究的中期分析提示單獨(dú)或聯(lián)合治療的ORR分別為14.8%、11.1%，中位PFS分別為7.6個(gè)周、8.1個(gè)周，24周PFS率為13.3%、18.5%，兩組的療效尚可，患者仍在進(jìn)一步招募中[34]。

5.2.3.2PD-1/PD-L1抗體和吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO)抑制劑聯(lián)合應(yīng)用IDO抑制劑在腫瘤微環(huán)境中通過(guò)抑制T細(xì)胞的增殖和激活、活化調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)等方式等抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答，使機(jī)體無(wú)法對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行識(shí)別和清除；與化療、放療、其他免疫治療方式聯(lián)合應(yīng)用可能增強(qiáng)療效。有關(guān)納武利尤單抗和IDO抑制劑(BMS-986205)聯(lián)合應(yīng)用于既往治療進(jìn)展的子宮內(nèi)膜癌患者的臨床研究(NCT04106414)正在進(jìn)行中。

基于目前PD-1/PD-L1抗體聯(lián)合治療的臨床研究，帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼的療效較為肯定，尤其是對(duì)于單藥治療效果差的pMMR/MSS的患者意義較大。未來(lái)期待更多更有效的聯(lián)合治療，以期改善患者預(yù)后。

6 PD-1/PD-L1抗體相關(guān)不良反應(yīng)

隨著PD-1/PD-L1抗體臨床研究的不斷深入，接受治療的患者也日益增多，對(duì)于其不良反應(yīng)的管理顯得尤為重要。PD-1/PD-L1抗體與經(jīng)典的化學(xué)治療的抗腫瘤機(jī)制存在差異，因此不良反應(yīng)譜也存在較大差異；目前分子機(jī)制尚未明確，多認(rèn)為是影響機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)所致。

PD-1/PD-L1抗體相關(guān)不良反應(yīng)的主要特點(diǎn)為出現(xiàn)時(shí)間較晚和持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，可發(fā)生于治療期間或治療結(jié)束后的任何時(shí)間；與劑量和治療持續(xù)時(shí)間的相關(guān)性尚未明確；可發(fā)生在任何器官，較常見的為皮膚、內(nèi)分泌、胃腸道及肝臟等。

PD-1/PD-L1抗體單藥治療所致的任意級(jí)別不良反應(yīng)的發(fā)生率約為60%，3級(jí)以上者發(fā)生率約為10%。在與其他治療方式進(jìn)行聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，不良反應(yīng)的發(fā)生率及嚴(yán)重程度均有所加重，應(yīng)引起足夠重視。對(duì)于不良反應(yīng)的管理應(yīng)重視基線評(píng)估、仔細(xì)篩查、定期監(jiān)測(cè)，強(qiáng)調(diào)早期識(shí)別和及時(shí)干預(yù)。

7 結(jié)論及未來(lái)方向

綜上所述，子宮內(nèi)膜癌MSI-H/dMMR的發(fā)生率高，尤其是近年來(lái)應(yīng)用逐漸廣泛的TCGA分子分型中的POLE超突變型、微衛(wèi)星不穩(wěn)定型患者由于腫瘤突變負(fù)荷高、免疫原性好，應(yīng)用PD-1/PD-L1抗體治療子宮內(nèi)膜癌療效較好，不良反應(yīng)多可耐受。進(jìn)一步探索與化療、靶向治療、其他免疫治療方式聯(lián)合應(yīng)用有望進(jìn)一步提高療效，尤其是對(duì)于pMMR/MSS患者意義重大。

基于腫瘤的分子通路以及免疫微環(huán)境改變以篩選PD-1/PD-L1抗體治療子宮內(nèi)膜癌的最優(yōu)生物標(biāo)記物亦是未來(lái)研究的重點(diǎn)。鑒于MSI-H/dMMR及TMB-H子宮內(nèi)膜癌患者應(yīng)用PD-1/PD-L1抗體效果較好，推薦晚期/復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者行相關(guān)分子檢測(cè)。而腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞分類乃至腸道菌群、驅(qū)動(dòng)基因突變、患者個(gè)體化評(píng)估未來(lái)亦有可能提示PD-1/PD-L1抗體的療效及不良反應(yīng)譜。

PD-1/PD-L1抗體治療可改善晚期/復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的預(yù)后，而聯(lián)合治療和生物標(biāo)記物的探索有望使更多患者獲得更大受益。