王玉清，劉競(jìng)京，郭子珍，許鑫鑫，顏 磊，于 倩

(1.山東大學(xué)附屬生殖醫(yī)院，濟(jì)南 250021；2.山東大學(xué)齊魯醫(yī)學(xué)院，濟(jì)南 250012)

宮腔粘連(intrauterine adhesions,IUA)發(fā)生于人工流產(chǎn)等宮腔手術(shù)之后，特征為子宮內(nèi)膜基底層損傷后異常修復(fù)，造成宮腔內(nèi)形成纖維粘連帶[1]。文獻(xiàn)報(bào)道，流產(chǎn)或刮宮后IUA的發(fā)生率在25%至30%之間[2]。近年來(lái)由于宮腔操作的增加，IUA的發(fā)生率呈上升趨勢(shì)[3]。對(duì)于有生育要求的患者，宮腔鏡下宮腔粘連分離術(shù)(transcervical resection of uterine adhesions,TCRA)是首選的治療手段，其主要目的是恢復(fù)患者宮腔的體積與形態(tài)，進(jìn)而恢復(fù)生育能力[4]。

患者術(shù)后的妊娠結(jié)局，特別是活產(chǎn)情況備受關(guān)注，但既往研究報(bào)道的活產(chǎn)率差異較大，且鮮有研究對(duì)患者的受孕方式進(jìn)行區(qū)分[5-6]。隨著輔助生殖技術(shù)的廣泛應(yīng)用，一些不孕患者在接受體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization-embryo transfer,IVF-ET)前的常規(guī)宮腔鏡檢查時(shí)，發(fā)現(xiàn)患有IUA[7]。此類患者在總體中已占較大比例，其受孕過(guò)程與自然妊娠有明顯差異，在研究妊娠結(jié)局時(shí)如不加以區(qū)分，勢(shì)必因混雜因素影響結(jié)果的準(zhǔn)確性和代表性。同時(shí)，輔助生殖的復(fù)雜流程，意味著更多的人工干預(yù)機(jī)會(huì)。如能探明患者活產(chǎn)的影響因素，則可為其提供個(gè)體化治療，以期獲得更好的妊娠結(jié)局?；谇捌趯?duì)TCRA術(shù)后IUA患者接受IVF鮮胚移植的妊娠結(jié)局與產(chǎn)科結(jié)局的探索，本研究旨在進(jìn)一步闡明該人群的活產(chǎn)率及其影響因素[8]。

1 資料與方法

1.1 收集資料 收集2014年1月至2019年12月于山東大學(xué)附屬生殖醫(yī)院行TCRA手術(shù)治療，且術(shù)后行IVF助孕患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)患者年齡18～45歲；(2)宮腔鏡診斷為IUA；(3)行TCRA治療后復(fù)查宮腔鏡，宮腔形態(tài)正常；(4)術(shù)后接受IVF鮮胚移植。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并全身性疾病不適宜妊娠者；(2)合并有其他宮腔病變，如子宮內(nèi)膜息肉、黏膜下肌瘤、縱隔子宮或子宮腺肌?。?3)供卵治療周期的患者；(4)夫妻一方存在染色體異常或致病基因突變。最終納入635例患者，根據(jù)妊娠結(jié)局分為活產(chǎn)組和非活產(chǎn)組。本研究已獲山東大學(xué)附屬生殖醫(yī)院倫理評(píng)審委員會(huì)批準(zhǔn)(No:IRB2018-047)。

1.2 方法

1.2.1 主要設(shè)備 冷刀分離術(shù)采用沈陽(yáng)沈大醫(yī)療設(shè)備有限公司生產(chǎn)的宮腔鏡手術(shù)操作系統(tǒng)，其宮腔檢查鏡外徑為6.5mm。電切術(shù)采用日本奧林巴斯公司生產(chǎn)的等離子電切鏡及配套設(shè)備，其宮腔檢查鏡外徑為10mm，電機(jī)功率為220W/80W。

1.2.2 宮腔鏡檢查過(guò)程 宮腔鏡檢查在門診手術(shù)室進(jìn)行，采用AFS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者IUA的程度進(jìn)行評(píng)分和分級(jí)。粘連情況比較復(fù)雜的患者，收入院接受TCRA治療。

1.2.3 TCRA手術(shù)過(guò)程 患者取膀胱截石位，全身麻醉，7-10號(hào)擴(kuò)宮棒擴(kuò)張宮頸內(nèi)口，生理鹽水膨脹宮腔。置入宮腔鏡，探查宮腔形態(tài)、粘連情況及雙側(cè)輸卵管開口。手術(shù)方案分為電切和冷刀，由6名經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生完成，在保護(hù)子宮內(nèi)膜的前提下，盡量分離粘連組織。手術(shù)結(jié)束時(shí)，根據(jù)患者宮腔狀況，選擇防粘連方案。常用的防粘連方案包括宮安康(宮腔用交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠，常州百瑞吉生物醫(yī)藥有限公司)、宮安康與Foley球囊聯(lián)合應(yīng)用、宮內(nèi)節(jié)育器(元宮型含銅含吲哚美辛宮內(nèi)節(jié)育器，煙臺(tái)計(jì)生藥械有限公司)。所有患者術(shù)后均接受2個(gè)周期的雌孕激素序貫治療，以輔助內(nèi)膜的生長(zhǎng)和恢復(fù)。TCRA術(shù)后第一次月經(jīng)干凈時(shí)，復(fù)查一次宮腔鏡，以評(píng)估宮腔的恢復(fù)情況。

1.2.4 IVF和鮮胚移植 結(jié)合患者情況制定控制性超促排卵(controlled ovarian hyperstimulation,COH)方案。至少2個(gè)卵泡達(dá)到18mm時(shí)，給予人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotrophin,HCG)進(jìn)行扳機(jī)，誘導(dǎo)卵母細(xì)胞最終成熟。超聲監(jiān)視下取卵，根據(jù)胚胎發(fā)育情況及患者發(fā)生卵巢過(guò)度刺激綜合征的風(fēng)險(xiǎn)，選擇1～2枚卵裂期的優(yōu)質(zhì)胚胎或一枚囊胚進(jìn)行胚胎移植?；颊呷÷押蠼邮茳S體支持，持續(xù)至孕11周左右。

1.3 觀察指標(biāo) 患者的年齡、體質(zhì)量指數(shù)、不孕年限、不孕類型等一般資料，IVF相關(guān)指標(biāo)，IUA嚴(yán)重程度的評(píng)價(jià)，IUA的治療方案，及妊娠結(jié)局。單胎、雙胎或多胎分娩均記為一次活產(chǎn)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者的基本特征及IVF助孕指標(biāo)的比較 共納入635例TCRA術(shù)后行IVF助孕的女性，其中233例(36.7%)活產(chǎn)?；町a(chǎn)患者的平均年齡、基礎(chǔ)卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)水平和基礎(chǔ)雌激素(estradiol,E2)水平顯著低于非活產(chǎn)組(P<0.05)。在IVF助孕治療期間，活產(chǎn)組患者HCG日子宮內(nèi)膜厚度、獲卵數(shù)、移植胚胎數(shù)及移植卵裂期胚胎的比例均顯著高于非活產(chǎn)組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者的基本特征及IVF助孕指標(biāo)

2.2 兩組患者IUA程度及治療方案的比較 活產(chǎn)患者的AFS評(píng)分顯著低于非活產(chǎn)患者(P<0.05)，其余各項(xiàng)指標(biāo)及治療方案均無(wú)顯著差異。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者宮腔粘連程度及治療方案

2.3 各影響因素指標(biāo)的多因素分析 多因素回歸分析納入了表1、2中存在顯著差異的所有變量，同時(shí)根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)與既往研究結(jié)果納入了其他可能影響活產(chǎn)的因素。具體納入變量包括：女方年齡、男方年齡、不孕類型、HCG日子宮內(nèi)膜厚度、基礎(chǔ)FSH、基礎(chǔ)E2、Gn啟動(dòng)量、COH方案、獲卵數(shù)、移植胚胎數(shù)、移植胚胎類型、AFS評(píng)分。通過(guò)逐步回歸，最終進(jìn)入回歸模型的因素包括年齡、AFS評(píng)分、移植胚胎數(shù)、Gn啟動(dòng)量、基礎(chǔ)E2和HCG日子宮內(nèi)膜厚度。其中年齡、AFS評(píng)分、移植胚胎數(shù)、Gn啟動(dòng)量顯著影響活產(chǎn)(P<0.05)，考慮其為活產(chǎn)的獨(dú)立影響因素。見(jiàn)表3。根據(jù)多因素回歸分析結(jié)果，繪制ROC曲線，其曲線下面積為0.709，說(shuō)明上述指標(biāo)能夠較好地評(píng)估患者的活產(chǎn)情況,見(jiàn)圖1。

表3 影響活產(chǎn)率的多因素回歸分析

圖1 IUA患者活產(chǎn)率的ROC曲線

2.4 多重共線性檢驗(yàn) 對(duì)表3中的變量進(jìn)行共線性檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)其容差值均小于1，VIF值均小于10，變量間不存在多重共線性。見(jiàn)表4。

表4 多重共線性檢驗(yàn)

3 討 論

本研究通過(guò)分析TCRA術(shù)后IUA患者接受IVF鮮胚移植的活產(chǎn)率及其影響因素,發(fā)現(xiàn)其活產(chǎn)率為36.7%，而活產(chǎn)率的獨(dú)立影響因素包括年齡、AFS評(píng)分、移植胚胎數(shù)和Gn啟動(dòng)量。

既往研究顯示，IUA患者的妊娠結(jié)局與粘連的嚴(yán)重程度相關(guān)[9-11]。這可能由于IUA越嚴(yán)重，則正常內(nèi)膜越少、厚度越薄，且較重的血管損傷會(huì)造成局部血液循環(huán)障礙[12]。在TCRA治療過(guò)程中，重度粘連患者的手術(shù)操作更復(fù)雜。這些因素都可能對(duì)患者的生殖結(jié)局產(chǎn)生不利影響。本研究通過(guò)AFS評(píng)分評(píng)估IUA的嚴(yán)重程度，發(fā)現(xiàn)AFS評(píng)分是TCRA術(shù)后患者活產(chǎn)的獨(dú)立影響因素。既往采用AFS評(píng)分及分級(jí)體系的研究報(bào)道，輕度IUA患者的妊娠率顯著高于中度及重度患者，但此類研究大多不對(duì)患者的受孕方式進(jìn)行區(qū)分[13]。本研究聚焦TCRA術(shù)后接受IVF鮮胚移植的患者，發(fā)現(xiàn)活產(chǎn)組與非活產(chǎn)組在AFS評(píng)分上差異明顯，但在粘連分度上卻無(wú)顯著差異。這可能體現(xiàn)了現(xiàn)有AFS評(píng)分系統(tǒng)的分級(jí)體系，對(duì)于評(píng)估IVF助孕患者活產(chǎn)的指導(dǎo)意義有限。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，如果將AFS評(píng)分為5的患者歸為輕度，則兩組在粘連分度上存在顯著差異。這說(shuō)明為更好地評(píng)估IVF鮮胚移植患者的生殖預(yù)后，或許應(yīng)基于AFS評(píng)分系統(tǒng)，創(chuàng)建一個(gè)新的評(píng)價(jià)體系。

TCRA的手術(shù)方案主要包括電切和冷刀分離兩種。冷刀分離術(shù)可避免能量器械帶來(lái)的電熱損傷，在保護(hù)內(nèi)膜方面可能更具優(yōu)勢(shì)[14]，但對(duì)于一些位置特殊、結(jié)構(gòu)復(fù)雜的粘連組織，操作難度較大，且創(chuàng)面難以止血。電切分離法的操作簡(jiǎn)便，止血效果好，但操作中產(chǎn)生的熱量理論上更容易損傷殘留的內(nèi)膜，造成新的粘連。本研究中，手術(shù)方案并不是活產(chǎn)的影響因素，這表明在術(shù)后宮腔形態(tài)恢復(fù)正常的前提下，兩種方案差異并不顯著，手術(shù)醫(yī)師應(yīng)根據(jù)患者病情及個(gè)人經(jīng)驗(yàn)綜合判斷，選取合適的手術(shù)方案。

TCRA術(shù)后可采用的防粘連屏障種類繁多，部分方案已通過(guò)構(gòu)建動(dòng)物模型驗(yàn)證了其有效性[15]。但其臨床療效如何，尚存爭(zhēng)議[16]。本課題組前期開展的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究表明，交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠在防粘連效果上優(yōu)于宮內(nèi)節(jié)育器，但在妊娠結(jié)局方面差異并不顯著[17]?？赡苁芟抻跇颖玖康纫蛩?，本研究中活產(chǎn)與防粘連方案并無(wú)顯著相關(guān)性，防粘連屏障的效果尚需進(jìn)一步證實(shí)。

本研究顯示，活產(chǎn)率與年齡呈負(fù)相關(guān)，是TCRA術(shù)后患者活產(chǎn)的獨(dú)立影響因素，這與既往研究結(jié)果一致，而且活產(chǎn)患者的獲卵數(shù)更多[18-19]。這可能體現(xiàn)了年輕患者具有更好的卵巢功能及內(nèi)膜恢復(fù)能力。隨著患者年齡增大，其孕產(chǎn)史及宮腔操作史也更加復(fù)雜，這進(jìn)一步增加了內(nèi)膜損傷及發(fā)生IUA的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究發(fā)現(xiàn)，Gn啟動(dòng)量是活產(chǎn)的獨(dú)立影響因素，兩者呈負(fù)相關(guān)。既往研究中，一般認(rèn)為Gn啟動(dòng)劑量體現(xiàn)了患者卵巢對(duì)外源性Gn刺激的反應(yīng)性[20]。本研究中，活產(chǎn)組患者的基礎(chǔ)FSH和E2的水平均顯著低于非活產(chǎn)組，這進(jìn)一步印證了上述觀點(diǎn)。同時(shí)，這一結(jié)果或許體現(xiàn)了醫(yī)生在處理卵巢低反應(yīng)性患者時(shí)，傾向于增大Gn的使用劑量。但大劑量Gn帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)不可忽視。一項(xiàng)大規(guī)?；仡櫺詫?duì)照研究發(fā)現(xiàn)，活產(chǎn)率隨著Gn劑量的增加而降低，而且與獲卵數(shù)及年齡無(wú)關(guān)[21]。這表明醫(yī)生應(yīng)綜合評(píng)估患者病情，謹(jǐn)慎調(diào)整Gn用量。本研究發(fā)現(xiàn)，增加移植胚胎數(shù)有利于提高活產(chǎn)率，這與既往研究結(jié)果一致[22]。但這同時(shí)會(huì)提高多胎妊娠的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)母嬰健康帶來(lái)不利影響[23]。醫(yī)生應(yīng)結(jié)合患者個(gè)人意愿，基于胚胎數(shù)與級(jí)別，制定個(gè)體化胚胎移植方案。

COH方案在活產(chǎn)組與非活產(chǎn)組之間存在顯著差異，遂納入多因素回歸分析，但在逐步回歸中被排除。一方面，制定COH方案需參考患者狀態(tài)、卵巢功能儲(chǔ)備等因素，所選方案是以上因素的綜合反映，而其本身對(duì)活產(chǎn)的影響可能并不顯著。最新的Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)也顯示，沒(méi)有明確證據(jù)表明不同COH方案之間的活產(chǎn)率存在差異[24]。另一方面，考慮本研究結(jié)果可能受限于樣本量，需大規(guī)模前瞻性研究來(lái)進(jìn)一步探索。

綜上所述，年齡、AFS評(píng)分、移植胚胎數(shù)、Gn啟動(dòng)量是TCRA術(shù)后患者接受IVF治療活產(chǎn)的獨(dú)立影響因素，基礎(chǔ)E2水平和HCG日子宮內(nèi)膜厚度也與活產(chǎn)相關(guān)。而手術(shù)方式和防粘連屏障的選擇，與活產(chǎn)率并無(wú)明顯相關(guān)性。