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        血清脂肪酸合酶、上皮鈣黏素、再生蛋白4水平在早期胃癌中的診斷價(jià)值及與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系

        2022-01-27 08:18:18陳艷紅謝云霞劉濤
        安徽醫(yī)藥 2022年2期
        關(guān)鍵詞:合酶標(biāo)志物胃癌

        陳艷紅,謝云霞,劉濤

        調(diào)查顯示,中國胃癌發(fā)病率居惡性腫瘤前4位[1],因早期癥狀具有隱匿性,導(dǎo)致多數(shù)病人確診時(shí)已處于中晚期,且80.0%病人存在局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移現(xiàn)象,5年生存率僅30%~40%[2]。胃鏡檢查在早期胃癌(early gastric cancer,EGC)診斷中具有一定價(jià)值,但其屬侵入性操作,大部分人對(duì)此檢查有恐懼心理。近年來,隨分子生物學(xué)及檢測(cè)技術(shù)進(jìn)步,血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)因操作簡單、費(fèi)用便宜等優(yōu)勢(shì)被逐漸應(yīng)用于臨床實(shí)際。脂肪酸合酶(Fatty acid synthase,F(xiàn)AS)作為一種代謝性致癌基因,其表達(dá)與腫瘤細(xì)胞的分化程度、侵襲及轉(zhuǎn)移等均密切相關(guān)[3]。上皮鈣黏素(E-cadherin)作為介導(dǎo)細(xì)胞-細(xì)胞間黏附的鈣依賴性跨膜蛋白,黏附減弱是導(dǎo)致腫瘤發(fā)生、進(jìn)展的關(guān)鍵因素之一[4]。再生蛋白4(regenerating islet-derived 4,REG4)在結(jié)直腸腺癌、腺瘤中表達(dá)顯著上升,并與結(jié)腸癌的分化程度、分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)[5],但其在胃癌中鮮有報(bào)道。鑒于此,本研究以血清FAS、E-cadherin、REG4水平為觀察指標(biāo),探討其在胃癌病人中的診斷價(jià)值及與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系。具體分析如下。

        1 資料與方法

        1.1 一般資料選取鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2014年1月至2016年8月收治的早期胃癌病人88例作為觀察組,其中男52例,女36例;年齡(55.74±5.18)歲,范圍為32~69歲;采用免疫組化法分析淋巴轉(zhuǎn)移情況:淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病人35例,無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病人53例;另選取同期胃良性疾病病人80例作為對(duì)照組,其中男47例,女33例;年齡(56.15±4.79)歲,年齡范圍為34~67歲。兩組基本資料(年齡、性別)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

        1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)

        1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)觀察組均符合以下標(biāo)準(zhǔn):均經(jīng)病理診斷、胃鏡檢查確診為胃癌;術(shù)前臨床分期為I a~I(xiàn) b期;均接受手術(shù)治療;Karnofsky(KPS)評(píng)分≥70分;(2)兩組臨床資料均完整,且病人及近親屬同意與簽署承諾書。

        1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)觀察組預(yù)計(jì)生存時(shí)間<12個(gè)月者;(2)肝腎等重要臟器器質(zhì)性病變者;(3)妊娠期或哺乳期女性;(4)非原發(fā)性胃癌者;(5)凝血機(jī)制紊亂或活動(dòng)性出血者;(6)術(shù)前接受放療、化療或手術(shù)治療者;(7)認(rèn)知功能障礙或精神行為異常者。

        1.3 觀察指標(biāo)(1)均于病理確診前后1周內(nèi)采集各病人的血清樣本并進(jìn)行檢測(cè),分析對(duì)比兩組血清FAS、E-cadherin、REG4水平。其中血清檢測(cè)方法為:空腹取3 mL靜脈血,離心12 min,3 000 r/min,分離取血清,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清E-cadherin、REG4、FAS水平,試劑盒購自上海臻科生物科技有限公司,嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作。

        (2)術(shù)后隨訪36個(gè)月,方式包括來院復(fù)查,電話微信隨訪及重點(diǎn)病人定期上門隨訪,獲取其疾病情況及生存資料。

        1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0軟件分析處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料采用±s表示,組間比較采用成組t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用例(%)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)。此外,通過logistic多因素回歸進(jìn)行影響因素分析。采用ROC曲線進(jìn)行診斷價(jià)值分析。采用Kaplan-Meier生存曲線+log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行生存資料分析。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 兩組血清FAS、E-cadherin、REG4水平比較觀察組血清FAS、REG4水平高于對(duì)照組,E-cadherin水平低于對(duì)照組(P<0.001),見表1。

        表1 兩組脂肪酸合酶(FAS)、上皮鈣黏素(E-cadherin)、再生蛋白4(REG4)水平比較/±s

        表1 兩組脂肪酸合酶(FAS)、上皮鈣黏素(E-cadherin)、再生蛋白4(REG4)水平比較/±s

        組別對(duì)照組觀察組t值P值例數(shù)80 88 FAS/(ng/mL)41.90±13.92 62.38±20.79 7.56<0.001 E-cadherin/(μg/mL)8.36±2.78 3.57±1.01 14.56<0.001 REG4/(ng/mL)3.06±1.00 5.93±1.97 12.06<0.001

        2.2 血清FAS、E-cadherin、REG4對(duì)早期胃癌的診斷價(jià)值

        2.2.1 血清FAS、E-cadherin、REG4指標(biāo)的單獨(dú)應(yīng)用 血清FAS、E-cadherin、REG4三指標(biāo)對(duì)早期胃癌有較高診斷價(jià)值,ROC-AUC分別為0.735、0.793、0.747。其中,E-cadherin的靈敏度較高,F(xiàn)AS和REG4的特異度較高。見表2。

        表2 血清脂肪酸合酶(FAS)、上皮鈣黏素(E-cadherin)、再生蛋白4(REG4)對(duì)早期胃癌診斷價(jià)值的ROC分析結(jié)果

        2.2.2 血清FAS、E-cadherin、REG4指標(biāo)的聯(lián)合應(yīng)用 采用臨床實(shí)用的綜合聯(lián)合診斷模式:仍使用三指標(biāo)各自的診斷截?cái)嘀担齻€(gè)指標(biāo)同為陽性或陰性時(shí)做陽或陰性診斷,否則進(jìn)行復(fù)測(cè)。若復(fù)測(cè)結(jié)果不變,則結(jié)合專業(yè)實(shí)踐及醫(yī)師觀點(diǎn)進(jìn)行診斷并側(cè)重考慮:陽性診斷參考E-cadherin指標(biāo)(其靈敏度較高),陰性診斷參考FAS和REG4指標(biāo)(其特異度較高)。結(jié)果:以本研究樣本實(shí)測(cè)計(jì)算得:三指標(biāo)的聯(lián)合應(yīng)用對(duì)早期胃癌的診斷價(jià)值:靈敏度和特異度分別為93.18%(82/88)、93.75%(75/80)。顯然該聯(lián)合模式,其診斷效能均比單一指標(biāo)均有明顯提高。

        2.3 有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病人臨床特征比較以觀察組為分析樣本。有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病人分化程度、腫瘤最大徑、浸潤深度與無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病人相比,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001);兩者年齡、性別、腫瘤部位、病理類型差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表3。

        表3 早期胃癌88例有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病人臨床特征/例(%)

        2.4 有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病人血清FAS、E-cadherin、REG4水平以觀察組為分析樣本,有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病人血清FAS、REG4水平高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病人,E-cadherin水平低于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病人(P<0.001),見表4。

        表4 早期胃癌88例有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病人血清脂肪酸合酶(FAS)、上皮鈣黏素(E-cadherin)、再生蛋白4(REG4)水平比較/±s

        表4 早期胃癌88例有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病人血清脂肪酸合酶(FAS)、上皮鈣黏素(E-cadherin)、再生蛋白4(REG4)水平比較/±s

        組別有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者t值P值例數(shù)35 53 FAS/(ng/mL)70.14±16.38 57.26±13.19 4.07 0.000 E-cadherin/(μg/mL)2.96±0.92 3.97±1.04 4.66 0.000 REG4/(ng/mL)6.83±1.15 5.34±1.01 6.41 0.000

        2.5 早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素仍以觀察組為分析樣本,以早期胃癌是否發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移作為因變量(1=發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,0=否),將分化程度、腫瘤最大徑、浸潤深度、血清FAS、E-cadherin、REG4作為自變量,建立非條件Logistic回歸模型。為提高統(tǒng)計(jì)效率并使回歸結(jié)果清晰,將部分為連續(xù)數(shù)值的自變量,按觀察組均值進(jìn)行分段(分層),轉(zhuǎn)化成兩分類變量。各變量賦值參見表5?;貧w過程采用逐步后退法,以進(jìn)行自變量的選擇和剔除,設(shè)定α剔除=0.10,α入選=0.05。回歸結(jié)果顯示:分化程度(低分化)、腫瘤最大徑(≥5 cm)、浸潤深度(黏膜下癌)、血清FAS(升高)、E-cadherin(降低)、REG4(升高)均是早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)影響因素(P<0.05,OR>1),見表5。

        表5 早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素

        2.6 生存分析進(jìn)一步探討FAS、E-cadherin、REG4三指標(biāo)對(duì)早期胃癌病人預(yù)后的關(guān)系,對(duì)本研究病人隨訪3年,獲取其生存資料,并以觀察組FAS、E-cadherin、REG4三指標(biāo)的均值分別分為對(duì)應(yīng)指標(biāo)的高表達(dá)組和低表達(dá)組,建立Kaplan-Meier乘積生存模型,行兩組生存率的logrank檢驗(yàn)。分析顯示:FAS、E-cadherin、REG4高表達(dá)組、低表達(dá)組的生存資料對(duì)比,均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ21=5.27,P1=0.022;χ22=6.17,P2=0.013;χ23=10.92,P3=0.001)。

        3 討論

        數(shù)據(jù)表明,我國每年死于胃癌人數(shù)約高達(dá)17萬,而研究發(fā)現(xiàn),早期胃癌病人術(shù)后生存率可由30.0%~40.0%提高至80.0%~90.0%[6]。血清生物學(xué)標(biāo)志物是近年腫瘤診斷常用手段,具有敏感性高、操作便捷等優(yōu)勢(shì),但癌胚抗原、多種糖類抗原等血清標(biāo)志物僅能反映早期胃癌發(fā)病機(jī)制中某一方面,故探尋特異性、敏感性更高的早期胃癌血清標(biāo)志物是當(dāng)前亟需解決問題。

        FAS主要產(chǎn)物為軟脂酸,參與合成細(xì)胞膜所需的磷脂及肺泡表面活性物質(zhì)、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)及蛋白質(zhì)酰化[7]。國外相關(guān)報(bào)道指出,F(xiàn)AS表達(dá)在腫瘤發(fā)生早期階段、癌前病變形成中發(fā)揮重要作用,且≥70.0%早期胃癌病人出現(xiàn)FAS過度表達(dá)現(xiàn)象[8]。本研究結(jié)果顯示,血清FAS水平在早期胃癌病人中呈異常高表達(dá)狀態(tài),并是早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,與Allina等[9]研究相似。研究也認(rèn)為,內(nèi)源性脂肪酸是腫瘤細(xì)胞生長的能量、物質(zhì)來源,而FAS作為脂肪酸合成步驟中的關(guān)鍵酶,能激活磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K/Akt激酶)信號(hào)通路-固醇調(diào)節(jié)原件結(jié)合蛋白(SREBPs)調(diào)控途徑[10],提高SREBP-1水平,進(jìn)而刺激FAS表達(dá)增多,抑制早期胃癌腫瘤細(xì)胞凋亡,調(diào)控細(xì)胞周期,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲及遷移,形成惡性循環(huán),充分說明FAS參與早期胃癌的發(fā)生、侵襲及轉(zhuǎn)移。進(jìn)一步對(duì)比不同血清FAS水平病人3年生存率可知,血清FAS高表達(dá)者3年總生存率明顯低于低表達(dá)者,與稅明才、熊標(biāo)[11]觀點(diǎn)相符,提示FAS有望成為評(píng)估早期胃癌生存率的重要血清生物標(biāo)志物,為臨床預(yù)后評(píng)估提供數(shù)據(jù)指導(dǎo)。

        E-cadherin是上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程中的關(guān)鍵蛋白,其水平下調(diào)或缺失,可降低腫瘤細(xì)胞間緊密連接,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞向周圍組織浸潤及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[12-13]。譚生權(quán)等[14]通過酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)158例早期胃癌病人、158例體檢健康者血清E-cadherin水平,結(jié)果顯示,血清E-cadherin水平在早期胃癌病人中表達(dá)下調(diào),支持本研究觀點(diǎn)。E-cadherin缺失可啟動(dòng)胰島素樣生長因子1(IGF1)信號(hào)通路,激活βcatenin,提高癌基因IFITM表達(dá),同時(shí)其還能誘導(dǎo)STAT3磷酸化,調(diào)控胃癌細(xì)胞增殖、凋亡及分化等多個(gè)生物過程[15],有力佐證了血清E-cadherin在胃癌發(fā)生、發(fā)展中具有一定促進(jìn)作用。ROC曲線進(jìn)一步證明,E-cadherin以7.51 μg/mL為最佳截?cái)嘀?,診斷早期胃癌的AUC最大(0.793)、靈敏度最高(92.05%),提示E-cadherin可作為診斷早期胃癌的敏感性腫瘤標(biāo)志物,為臨床及早檢出早期胃癌高危人群提供科學(xué)依據(jù)。進(jìn)一步經(jīng)ROC曲線證明,采用臨床常用三指標(biāo)綜合聯(lián)合應(yīng)用模式,對(duì)早期胃癌診斷效能均較單一指標(biāo)有明顯提高,且靈敏度和特異度分別可達(dá)93.18%(82/88)、93.75%(75/80),提示聯(lián)合檢測(cè)血清FAS、E-cadherin、REG4水平有助于提高早期胃癌的診斷靈敏度及特異度,為臨床鑒別提供重要依據(jù)。

        此外,經(jīng)K-M曲線分析得出,血清E-cadherin表達(dá)下調(diào)可增加死亡風(fēng)險(xiǎn),影響胃癌病人總生存率,說明血清E-cadherin在預(yù)測(cè)胃癌病人預(yù)后方面具有一定價(jià)值,建議臨床監(jiān)測(cè)血清E-cadherin水平,有助于延長病人生存時(shí)間。

        經(jīng)體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),腫瘤細(xì)胞可通過自分泌或旁分泌將REG4轉(zhuǎn)移至胞外,抑制細(xì)胞凋亡,推測(cè)REG4通過抗凋亡機(jī)制,發(fā)揮促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長、增殖作用[16]。朱燕、黃淑玲[17]研究指出,REG4在早期胃癌病人中出現(xiàn)水平上調(diào)趨勢(shì),并經(jīng)ROC曲線進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn),REG4對(duì)早期胃癌的診斷特異性高達(dá)92.75%,表明REG4參與早期胃癌的發(fā)生、發(fā)展,有望成為診斷早期胃癌特異性血清標(biāo)志物。REG4表達(dá)水平升高,可增強(qiáng)蛋白-1(AP-1)轉(zhuǎn)錄因子活性,激活下游靶基因表達(dá),活化EGFR/AKT/AP-1信號(hào)傳導(dǎo)通路,促進(jìn)Bcl-2、Bcl-XL等活性及表達(dá)明顯增加,有助于加快胃癌病人腫瘤細(xì)胞有絲分裂及增殖速度,強(qiáng)化腫瘤侵襲力及抗凋亡能力,進(jìn)而參與細(xì)胞基質(zhì)降解、異常黏附、腫瘤新生血管形成等多個(gè)環(huán)節(jié)[18]。通過Logistic多因素回歸分析顯示,血清REG4表達(dá)上調(diào)是早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,與杜琳等[19-20]研究相似,充分證實(shí)血清REG4異常高表達(dá)可促進(jìn)早期胃癌病人臨床病理特征進(jìn)展,可作為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移胃癌病人不良預(yù)后的預(yù)測(cè)因子。

        綜上可知,血清FAS、E-cadherin、REG4水平可考慮作為診斷早期胃癌的潛在有效腫瘤標(biāo)志物,其水平異常表達(dá)是早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

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