王冬梅，高世樂，蘆東徽，徐濱

原發(fā)性肝癌（primary liver cancer，PLC，以下簡稱為肝癌）是嚴重危害人類健康的常見惡性腫瘤之一，在世界常見腫瘤中居第5位，病死率高，確診時已多屬于中晚期，對于不能手術或者拒絕手術的病人多采取綜合治療，過去由于放療技術所限，普通模擬定位全肝放射治療的效果不理想，隨著放療技術的不斷發(fā)展，放療實踐顯示肝癌是放療敏感性腫瘤[1]，隨著三維適形放療（3D-conformal radiotherapy，3DCRT）、調(diào)強放療（intensity-modulated radiotherapy，IMRT）及立體定向放療（stereotactic body radiotherapy，SBRT）等技術的日益成熟，放射治療的地位快速提高，放療的角色已經(jīng)從單純的姑息治療走向了聯(lián)合治療甚至根治性治療[2-3]的主導地位?，F(xiàn)對175例肝癌病人放射治療的療效及放射性肝損傷（radiation induced liver damage，RILD）的相關影響因素，不同劑量模式、不同總劑量對近期療效和生存率的影響進行回顧性分析，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧分析2011―2018年中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九〇一醫(yī)院對肝臟原發(fā)灶進行放療的原發(fā)性肝癌病人175例。基本特征見表1。

表1 肝癌放療病人175例基本特征

1.2 納入及排除標準①病理學診斷或臨床診斷明確[4]，不能手術或拒絕手術；②卡氏評分（karnofsky score，KPS）≥60分；③合并門脈癌栓者，其原發(fā)灶與癌栓直接相連；④未聯(lián)合其他抗腫瘤的綜合治療；⑤病人和近親屬已知情并簽署放療同意書；⑥治療過程中出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移或其他內(nèi)科疾病導致計劃不能按期完成者排除臨床療效觀察。

1.3 療效影響因素本研究選擇的影響療效的基礎因素包括：性別、年齡、病毒感染、癌栓、child-pugh分級、分期、TACE術，另外研究不同分割劑量及總劑量對近期療效及生存率的影響。

1.4 方法所有病人仰臥位，體膜固定，平靜呼吸下行薄層增強CT掃描（3 mm），定位掃描的圖像上傳到Elekta直線加速器治療計劃系統(tǒng)，計劃制定過程中以盡量保護危及器官在安全受量范圍內(nèi)、降低病灶周圍正常肝組織的受量以及全肝平均劑量為原則，勾畫出腫瘤靶區(qū)（GTV）、臨床靶區(qū)（CTV）及計劃靶區(qū)（PTV），PTV為CTV的基礎上外擴5～10 mm，90%的等劑量曲線包繞PTV，內(nèi)部劑量差異在±5%之內(nèi)。根據(jù)腫瘤的大小、部位、周圍危及器官及病人的體質(zhì)狀況來制定單次處方劑量和總劑量，單次劑量為1.8～4 Gy，總劑量為30～60 Gy，每周3～5次，計劃完成后，按計劃行3DCRT或IMRT。在治療期間每周復查肝功能，根據(jù)肝功能的變化不定期給予保肝治療，必要時暫停治療。

1.5 療效評價及放射性肝損評價對于近期療效的評價，治療結(jié)束后每3個月復查肝臟MRI或增強CT 及 AFP，根據(jù) RECIST1.1標準[5]，對腫瘤進行評價，包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、進展（PD），客觀緩解率（CR+PR）。對于RILD的評估，根據(jù)放射性肝損傷診斷要點：①肝臟曾接受過放射治療，或放療其他部位腫瘤時照射野累及肝臟；②影像學檢查出現(xiàn)與照射范圍相對應的密度和信號改變影，與肝臟解剖結(jié)構無關，排除腫瘤復發(fā)或進展；③有相關臨床癥狀或體征發(fā)生；④肝功能等生化指標異常改變。采用美國及歐洲制定的正常組織晚反應系統(tǒng)（late effects normal tissue-subjective，management，analytic，LENT/SOMA）評估 RILD（0級：無癥狀；1級：輕度疲倦，惡心、食欲不振，肝功能輕度異常；2級：中度癥狀，某些肝功能檢查異常，血蛋白正常，3級：肝功能不全，肝功能檢查大多異常，低蛋白血癥，水腫或腹水；4級：肝性腦病），治療后每3個月復查肝臟MRI或增強CT、肝功能等相關臨床指標，對RILD進行評估。

1.6 統(tǒng)計學方法用SPSS Statistics 19.0統(tǒng)計軟件。采用χ2檢驗對影響療效和RILD的相關因素進行比較，對生存率分析采用Kaplan-Meier分析并Log-rank法檢驗差異，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 放療療效在進行統(tǒng)計的175例中，CR 26例、PR 77例、SD 45例、PD 27例，CR+PR為58.86%。至2018年10月，該組175例病人，1年、2年和3年生存率分別為55.4%（97/175）、39.4%（69/175）和 26.9%（47/175），中位生存時間16個月。

2.2 影響療效的不同因素分析不同分割劑量、總劑量、性別、child-pugh分級、TACE術、分期對原發(fā)性肝癌放療近期療效的影響差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），而年齡、病毒感染、癌栓對近期療效的影響差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表2。

表2 不同因素對原發(fā)性肝癌病人近期療效的影響/例

2.3 劑量對療效的影響單次劑量和總劑量對生存率的影響差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表3。

表3 放射劑量對原發(fā)性肝癌病人生存率的影響/%

2.4 放射性肝損傷影響RILD呈陽性比例為17.14%，總劑量對RILD的影響差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），單次劑量對RILD的影響差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），單次劑量越低發(fā)生RILD的概率越低。研究發(fā)現(xiàn)年齡、child-pugh分級、分期對RILD的影響差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），而性別、病毒感染、TACE術、癌栓對RILD的影響差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）（表4）。

表4 不同因素對放射性肝損傷的影響/例

3 討論

原發(fā)性肝癌惡性程度高、復發(fā)率高、易轉(zhuǎn)移，且大多數(shù)病人伴有不同程度的肝功能異常和肝硬化，給臨床治療帶來了很大的困難[6]。3DCRT和IMRT可以對不規(guī)則形態(tài)的腫瘤進行治療，使高劑量區(qū)間與腫瘤形態(tài)一致，高劑量照射腫瘤的同時，使周圍正常的組織得到一定的保護[7]。但肝癌放射治療受多因素的影響，國內(nèi)外的研究結(jié)果報道顯示[8-11]，肝癌放射治療近期療效受臨床分期、Child-pugh分級、TACE術等影響，本文回顧性研究發(fā)現(xiàn)女性、臨床分期早、Child-pugh A級、聯(lián)合TACE術放療的近期療效較好，而年齡、病毒感染、癌栓對放射治療近期療效的影響不大，與既往報道相一致。

本研究將單次分割劑量分為1.8～2 Gy、>2～3 Gy、>3～4 Gy三組，結(jié)果顯示大分割較常規(guī)分割的放療近期療效好，其中處方劑量>3～4 Gy的劑量、總劑量在>50～60 Gy之間顯示更好的治療療效，這可能與肝癌的生物學特性相關，其屬于早反應組織，其α/β比值>10 Gy，是放射敏感性腫瘤[12]，大分割放療可迅速誘發(fā)血管內(nèi)皮的凋亡，使血管閉塞，引起腫瘤殺傷效應[13]，因此提高單次劑量可增加放射近期療效，這也與許多研究[14-16]得出的結(jié)論是一致的。國外學者Park等[17]用<40 Gy、40～50 Gy和>50 Gy不同的放療總劑量對158例肝癌病人進行治療，有效率分別為29.2%、68.6%、77.1%，提示>50 Gy的治療劑量療效更好，本研究與此結(jié)論類似，>50～60 Gy的總劑量治療近期療效較好。但不同的劑量和總劑量對生存率的影響不大，這可能與病灶的個數(shù)、復發(fā)的方式、腫瘤的大小相關。

RILD是肝臟放療中常見的副反應，也是限制肝臟放療的重要因素。本文重點觀察RILD的發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)大分割放療發(fā)生RILD的概率較高，主要是因為正常肝細胞的α/β比值為1～2 Gy，根據(jù)LQ模式計算出大分割放療對正常肝組織損傷較常規(guī)分割大，這與國內(nèi)學者曾昭沖[18]的研究結(jié)果是一致的。而放療總劑量的差別對肝損傷的發(fā)生沒有明顯的差異，這與放療技術的提高對肝臟正常組織有很好的保護息息相關。同時，我們發(fā)現(xiàn)年齡、child-pugh分級、腫瘤分期對RILD有一定的影響，年輕病人、child-pugh A級、分期早的病人RILD發(fā)生率相對低，提示我們在制定放療計劃時，要考慮病人的個體化，針對以上的敏感因素進行有的放矢，在提高療效的同時盡量減少RILD的發(fā)生。

總之，肝癌放療的療效及RILD的發(fā)生受多因素的影響，RILD的發(fā)生率在不同的總劑量范圍內(nèi)沒有明顯的差異，這可能與各組樣本量較少有關，這些就提示我們今后需進一步擴大樣本量，通過不同臨床研究模式，獲得更高的循證學證據(jù)。