袁野 吳波

近期單發(fā)皮質(zhì)下梗死（RSSI）系指發(fā)生于顱內(nèi)動(dòng)脈單一深穿支供血區(qū)的缺血性卒中，主要位于基底節(jié)、丘腦、半卵圓中心、腦干等，通常認(rèn)為是急性腦小血管?。–SVD）［1］。近期有研究采用全腦血管壁成像技術(shù)揭示了關(guān)于單發(fā)皮質(zhì)下梗死的病因?qū)W機(jī)制，該技術(shù)同時(shí)顯示豆紋動(dòng)脈的形態(tài)和大腦中動(dòng)脈的斑塊之間的空間關(guān)系，提示豆紋動(dòng)脈起源處大腦中動(dòng)脈上壁斑塊與大腦中動(dòng)脈癥狀側(cè)豆紋動(dòng)脈的形態(tài)學(xué)改變密切相關(guān)，表明了斑塊的分布而非斑塊固有特征決定了單發(fā)皮質(zhì)下梗死的發(fā)生，對(duì)于闡明單發(fā)皮質(zhì)下梗死的腦卒中病因機(jī)制具有很大的作用［2］。腦白質(zhì)高信號(hào)（WMH）在T2WI或FLAIR成像表現(xiàn)為對(duì)稱(chēng)性分布的高信號(hào)改變，主要位于側(cè)腦室旁或腦深部皮質(zhì)下，是腦小血管病的主要影像學(xué)標(biāo)志物之一［3］，普遍存在于腦卒中患者，占64%~86%［4?5］。研究認(rèn)為，腦白質(zhì)高信號(hào)是缺血性卒中患者不良預(yù)后、死亡和腦卒中復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因素，具有重要的臨床意義［6?7］。腦白質(zhì)高信號(hào)分為腦室旁白質(zhì)高信號(hào)（PWMH）和腦深部白質(zhì)高信號(hào)（DWMH），前者指鄰近側(cè)腦室邊緣并向上延伸的病變，以及側(cè)腦室至白質(zhì)距離≤10 mm區(qū)域的病變；后者指與側(cè)腦室邊緣分離的病變，與側(cè)腦室邊緣的距離無(wú)關(guān)［8］。有研究顯示，神經(jīng)功能障礙與腦室旁白質(zhì)高信號(hào)的相關(guān)性更強(qiáng)，而與腦深部白質(zhì)高信號(hào)的相關(guān)性則較弱［9?10］，二者的病理生理學(xué)機(jī)制不同，腦深部白質(zhì)高信號(hào)主要破壞短的神經(jīng)纖維，腦室旁白質(zhì)高信號(hào)則損傷長(zhǎng)的神經(jīng)纖維，進(jìn)而阻礙腦卒中后神經(jīng)可塑性。故推測(cè)腦白質(zhì)高信號(hào)特別是病變分布是缺血性卒中預(yù)后不良、病死和復(fù)發(fā)的關(guān)鍵危險(xiǎn)因素［9，11］，但其對(duì)近期單發(fā)皮質(zhì)下梗死患者預(yù)后的影響尚無(wú)定論［12］。本研究對(duì)四川大學(xué)華西醫(yī)院近年診斷與治療的近期單發(fā)皮質(zhì)下梗死患者預(yù)后不良危險(xiǎn)因素進(jìn)行篩查，以期及時(shí)發(fā)現(xiàn)并控制相關(guān)危險(xiǎn)因素，避免神經(jīng)功能惡化的發(fā)生與發(fā)展。

資料與方法

一、臨床資料

1.納入標(biāo)準(zhǔn)（1）近期單發(fā)皮質(zhì)下梗死定義為，①DWI呈高信號(hào)、表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC）呈低信號(hào)，符合急性腦梗死的影像學(xué)表現(xiàn)。②皮質(zhì)下病變位于基底節(jié)區(qū)、丘腦、半卵圓中心和腦干這4個(gè)典型區(qū)域。③病變單發(fā)［13］。（2）發(fā)病14 d內(nèi)經(jīng)DWI確認(rèn)為新發(fā)梗死。（3）配合完成3個(gè)月隨訪。

2.排除標(biāo)準(zhǔn)（1）多發(fā)性腦梗死或皮質(zhì)梗死。（2）不能配合完成DWI檢查或影像學(xué)資料質(zhì)量差。（3）發(fā)病3個(gè)月時(shí)隨訪資料缺失。

3.一般資料選擇2018年6月至2019年12月在四川大學(xué)華西醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的近期單發(fā)皮質(zhì)下梗死患者共432例，其中，男性198例，女性234例；年齡25~93歲，中位年齡59（51，68）歲；發(fā)病至入院時(shí)間1~144 h，中位時(shí)間48（24，120）h；既往罹患高血壓占62.73%（271/432）、糖尿病占26.62%（115/432）、房顫占3.47%（15/432）、高脂血癥占3.01%（13/432），缺血性卒中病史［改良Rankin量表（mRS）評(píng) 分≤1］占9.95%（43/432），吸煙史 占39.12%（169/432）。入院時(shí)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中 量 表（NIHSS）評(píng) 分0~36，中 位 評(píng) 分3（2，7）；TOAST分 型 大 動(dòng) 脈粥 樣 硬 化型（LAA型）136例（31.48%），心源性栓塞型（CE型）30例（6.94%），小動(dòng)脈閉塞型（SAO型）236例（54.63%），其他明確病因型（SOE型）11例（2.55%），不明原因型（SUE型）19例（4.40%）。梗 死 灶 位 于 基 底 節(jié) 區(qū)236例（54.63%，圖1），丘腦43例（9.95%，圖2），半卵圓中心135例（31.25%，圖3），腦干18例（4.17%，圖4）；梗死 灶 直 徑2.80~51.60 mm，中 位 值13.70（10.30，19.10）mm；梗死層面（DWI所示皮質(zhì)下梗死累及層面，層厚5 mm）0~6層，中位值2（2，4）層。發(fā)病3個(gè)月時(shí)預(yù)后不良（mRS評(píng)分>2）329例（76.16%），預(yù)后良好（mRS評(píng)分≤2）103例（23.84%）。

圖1 位于基底節(jié)區(qū)的近期單發(fā)皮質(zhì)下梗死的影像學(xué)表現(xiàn)1a橫斷面DWI 1b橫斷面FLAIR成像圖2位于丘腦的近期單發(fā)皮質(zhì)下梗死的影像學(xué)表現(xiàn)2a橫斷面DWI 2b橫斷面FLAIR成像圖3位于半卵圓中心的近期單發(fā)皮質(zhì)下梗死的影像學(xué)表現(xiàn)3a橫斷面DWI 3b橫斷面FLAIR成像圖4位于腦干的近期單發(fā)皮質(zhì)下梗死的影像學(xué)表現(xiàn)4a橫斷面DWI 4b橫斷面FLAIR成像Figure 1 Imaging findings of RSSI in basal ganglia Axial DWI(Panel 1a).Axial FLAIR(Panel 1b).Figure 2 Imaging findings of RSSI in thalamus Axial DWI(Panel 2a).Axial FLAIR(Panel 2b).Figure 3 Imaging findings of RSSI in the centrum semiovale Axial DWI(Panel 3a).Axial FLAIR(Panel 3b).Figure 4 Imaging findings of RSSI in the brainstem Axial DWI(Panel 4a).Axial FLAIR(Panel 4b).

二、研究方法

1.頭部MRI檢查采用德國(guó)Siemens公司生產(chǎn)的MAGNETOM Trio 3.0T MRI掃 描 儀，32通 道頭 部線(xiàn)圈，掃描序列包括橫斷面T2WI?快速自旋回波（TSE）和T2WI?FLAIR成像、矢狀位T1WI?自旋回波序列（SE）和T2WI?梯度回波序列（GRE）、橫斷面DWI和ADC，其中橫斷面掃描層厚均為5 mm。

2.腦白質(zhì)高信號(hào)評(píng)估根據(jù)病變部位分為腦室旁白質(zhì)高信號(hào)和腦深部白質(zhì)高信號(hào)，均采用修訂版Fazekas評(píng)分［14］。腦室旁白質(zhì)高信號(hào)，0為無(wú)腦白質(zhì)高信號(hào)；1為輕度腦白質(zhì)高信號(hào)，帽狀或鉛筆樣薄層病變；2為中度腦白質(zhì)高信號(hào)，病變呈光滑暈圈；3為重度腦白質(zhì)高信號(hào)，不規(guī)則病變延伸至腦深部白質(zhì)。腦深部白質(zhì)高信號(hào)，0為無(wú)腦深部白質(zhì)高信號(hào)；1為輕度腦深部白質(zhì)高信號(hào)，點(diǎn)狀病灶；2為中度腦深部白質(zhì)高信號(hào)，病灶開(kāi)始融合；3為重度腦深部白質(zhì)高信號(hào)，病變大面積融合。兩部位的評(píng)分之和為總評(píng)分（0~6），總評(píng)分為0~3為輕度腦白質(zhì)高信號(hào)，4~6為重度腦白質(zhì)高信號(hào)。連續(xù)選取20例患者，由2位富有臨床經(jīng)驗(yàn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分別對(duì)其Fazekas總評(píng)分進(jìn)行評(píng)估，各研究者之間的一致性（κ值）為0.969。

3.統(tǒng)計(jì)分析方法采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件和風(fēng)銳統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與分析。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)構(gòu)成比（%）或率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；呈非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距［M（P25，P75）］表示，采用Mann?WhitneyU檢驗(yàn)。近期單發(fā)皮質(zhì)下梗死患者預(yù)后不良相關(guān)危險(xiǎn)因素的篩查采用單因素和多因素前進(jìn)法Logistic回歸分析（α入=0.05，α出=0.10），進(jìn)一步采用Logistic回歸分析進(jìn)行分層分析，評(píng)估近期單發(fā)皮質(zhì)下梗死患者預(yù)后不良相關(guān)危險(xiǎn)因素在不同人群中的穩(wěn)定性。以P≤0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

本組432例患者根據(jù)修訂版Fazekas評(píng)分分為輕度腦白質(zhì)高信號(hào)組（輕度組，277例）和重度腦白質(zhì)高信號(hào)組（重度組，155例）。重度組患者年齡（P=0.000）、高血壓比例（P=0.004）、缺血性卒中病史比例（P=0.007）、預(yù)后不良（mRS評(píng)分>2）比例（P=0.000）均高于輕度組，其余臨床資料組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05，表1）。

表1 輕度組與重度組患者臨床資料的比較Table 1.Comparison of baseline characteristics of RSSI patients between mild WMH group and severe WMH group

單因素Logistic回歸分析顯示，年齡較大（P=0.007）、發(fā)病至入院時(shí)間較長(zhǎng)（P=0.032）、入院時(shí)NIHSS評(píng) 分 較高（P=0.000）、TOAST分型為CE型（P=0.000）、梗死灶直徑較大（P=0.000）、梗死層面較多（P=0.005）、重度腦白質(zhì)高信號(hào)（P=0.000）和腦深部白質(zhì)高信號(hào)（P=0.011）是近期單發(fā)皮質(zhì)下梗死患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素（表2，3）。根據(jù)納入與剔除變量標(biāo)準(zhǔn)將上述因素納入多因素Logistic回歸方程發(fā)現(xiàn)，年齡較大（OR=1.060，95%CI：1.028~1.093；P=0.000）、發(fā)病至入院時(shí)間較長(zhǎng)（OR=1.005，95%CI：1.002~1.008；P=0.001）、入院時(shí)NIHSS評(píng)分較高（OR=1.109，95%CI：1.047~1.175；P=0.000）、梗死灶直徑較大（OR=1.077，95%CI：1.028~1.129；P=0.002）和重度腦白質(zhì)高信號(hào)（OR=2.229，95%CI：1.082~4.591；P=0.030）是近期單發(fā)皮質(zhì)下梗死患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素（表4）。

表2 近期單發(fā)皮質(zhì)下梗死患者預(yù)后不良相關(guān)危險(xiǎn)因素的變量賦值表Table 2.The variable assignment of related risk factors associated with poor prognosis in patients with RSSI

表4 近期單發(fā)皮質(zhì)下梗死患者預(yù)后不良相關(guān)危險(xiǎn)因素的多因素前進(jìn)法Logistic回歸分析Table 4.Multivariate forward Logistic regression analysis of risk factors associated with poor prognosis in patients with RSSI

腦白質(zhì)高信號(hào)系腦小血管病的影像學(xué)標(biāo)志物，本文進(jìn)一步探討該危險(xiǎn)因素在不同人群中的穩(wěn)定性，分層分析結(jié)果顯示，在女性（OR=2.460，95%CI：1.120~5.360；P=0.024）、年齡>50歲（OR=1.890，95%CI：1.120~3.180；P=0.017）和 高 血 壓（OR=3.150，95%CI：1.230~8.100；P=0.017）患者中，重度腦白質(zhì)高信號(hào)仍是近期單發(fā)皮質(zhì)下梗死患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，表明該危險(xiǎn)因素在不同人群中穩(wěn)定（圖5）。

圖5 重度腦白質(zhì)高信號(hào)作為近期單發(fā)皮質(zhì)下梗死患者預(yù)后不良危險(xiǎn)因素在不同人群中穩(wěn)定性的分層分析的森林圖Figure 5 Stratified analysis of the stability of severe WMH as a risk factor related to poor prognosis in patients with RSSI in different populations.

討 論

本研究結(jié)果顯示，年齡較大、發(fā)病至入院時(shí)間較長(zhǎng)、入院時(shí)NIHSS評(píng)分較高、梗死灶直徑較大和重度腦白質(zhì)高信號(hào)（Fazekas評(píng)分4~6）均為近期單發(fā)皮質(zhì)下梗死患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，其中重度腦白質(zhì)高信號(hào)作為危險(xiǎn)因素在女性、年齡>50歲和高血壓患者中是穩(wěn)定的。既往研究顯示，腦白質(zhì)高信號(hào)與缺血性卒中發(fā)病3個(gè)月時(shí)mRS評(píng)分相關(guān)，是預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素［15?16］，與本研究結(jié)果相一致。究其原因，可能與全身系統(tǒng)反應(yīng)有關(guān)，如高凝狀態(tài)、血小板激活、炎癥反應(yīng)以及不同腦白質(zhì)高信號(hào)患者遺傳因素存有差異，均導(dǎo)致腦缺血加重。重度腦白質(zhì)高信號(hào)患者腦灌注和腦血管反應(yīng)性（CVR）降低，可能導(dǎo)致急性缺血性卒中預(yù)后更差［17］。此外，腦白質(zhì)高信號(hào)患者腦網(wǎng)絡(luò)功能失調(diào)也可能是導(dǎo)致缺血性卒中預(yù)后不良的原因［18］。腦白質(zhì)高信號(hào)由于脫髓鞘、軸突丟失和少突膠質(zhì)細(xì)胞損傷致神經(jīng)元連接性降低，可能導(dǎo)致遠(yuǎn)端皮質(zhì)區(qū)功能連接性降低，從而損傷神經(jīng)元可塑性和抑制神經(jīng)元可塑性恢復(fù)［19］。

表3 近期單發(fā)皮質(zhì)下梗死患者預(yù)后不良相關(guān)危險(xiǎn)因素的單因素Logistic回歸分析Table 3.Univariate Logistic regression analysis of risk factors associated with poor prognosis in patients with RSSI

既往研究顯示，缺血性卒中功能預(yù)后與腦室旁白質(zhì)高信號(hào)密切相關(guān)，而與腦深部白質(zhì)高信號(hào)無(wú)明顯關(guān)聯(lián)性［10?11］。但本研究并未得出腦白質(zhì)高信號(hào)部位是近期單發(fā)皮質(zhì)下梗死預(yù)后不良危險(xiǎn)因素的結(jié)論。究其原因，可能是由于神經(jīng)功能改善通常持續(xù)>6個(gè)月，而本研究功能預(yù)后評(píng)估時(shí)間為發(fā)病3個(gè)月時(shí)，且未進(jìn)行更長(zhǎng)期的隨訪；此外，本研究樣本量較小，未對(duì)不同認(rèn)知域進(jìn)行評(píng)估，具有一定的局限性，因此，腦白質(zhì)高信號(hào)部位是否是缺血性卒中預(yù)后的影響因素尚待進(jìn)一步研究。

本研究進(jìn)一步采用Logistic回歸分析進(jìn)行分層分析，顯示重度腦白質(zhì)高信號(hào)（Fazekas評(píng)分4~6）作為近期單發(fā)皮質(zhì)下梗死患者的預(yù)后不良危險(xiǎn)因素，在女性、年齡>50歲和既往有高血壓的人群中穩(wěn)定，而在既往有糖尿病、房顫、高脂血癥、缺血性卒中病史和吸煙史的患者人群中不具有穩(wěn)定性。推測(cè)其原因?yàn)?，年齡越大、腦白質(zhì)高信號(hào)病變程度越嚴(yán)重。縱向研究顯示，高齡是腦白質(zhì)病變的危險(xiǎn)因素，隨著年齡增長(zhǎng)，腦白質(zhì)高信號(hào)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加，患病率升高，與本研究結(jié)論一致，這是由于隨著年齡增長(zhǎng)，腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)能力降低、敏感性增加，更易發(fā)生腦白質(zhì)病變［20］。糖尿病與腦白質(zhì)病變和缺血性卒中預(yù)后之間的關(guān)系尚存爭(zhēng)議，既往研究顯示，糖尿病與腦白質(zhì)高信號(hào)的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)［21］。但本研究并未得出重度腦白質(zhì)高信號(hào)（Fazekas評(píng)分4~6）作為預(yù)后不良危險(xiǎn)因素在糖尿病患者中的穩(wěn)定性，因此尚待進(jìn)一步驗(yàn)證。高血壓是腦白質(zhì)高信號(hào)的危險(xiǎn)因素，腦室深部白質(zhì)由穿支動(dòng)脈供血，易受腦灌注的影響，高血壓患者顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化致腦低灌注，從而導(dǎo)致腦白質(zhì)病變［22］；高血壓患者顱內(nèi)動(dòng)脈管壁增厚，腦血管反應(yīng)性降低，也易導(dǎo)致腦白質(zhì)病變；同時(shí)，高血壓使少突膠質(zhì)細(xì)胞功能異常，引起廣泛脫髓鞘，亦與腦白質(zhì)病變密切相關(guān)［23］；此外，高血壓還常伴顱內(nèi)小血管變化，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，血?腦屏障破壞等。高血壓可以導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和內(nèi)皮下層纖維樣物質(zhì)沉積，使中膜增厚、粥樣硬化斑塊形成，因此在高血壓人群中腦白質(zhì)病變作為缺血性卒中預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素較為穩(wěn)定。女性患者中，重度腦白質(zhì)高信號(hào)（Fazekas評(píng)分4~6）作為近期單發(fā)皮質(zhì)下梗死預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素也是穩(wěn)定的，可能與不同性別，激素、危險(xiǎn)因素、遺傳因素均存有差異相關(guān)，亦可能與女性腦卒中并發(fā)癥發(fā)生率更高相關(guān)，但尚缺乏有力證據(jù)［24］。

本研究分層分析還顯示，在既往有房顫和吸煙史的近期單發(fā)皮質(zhì)下梗死患者中，重度腦白質(zhì)高信號(hào)（Fazekas評(píng)分4~6）并非預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。既往研究顯示，吸煙可以導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄或閉塞，使腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)失衡，與腦白質(zhì)病變嚴(yán)重程度相關(guān)［25］。房顫患者心律不齊，心臟收縮強(qiáng)弱不等，影響血流動(dòng)力學(xué)，使血流速度減慢，間接影響腦灌注，長(zhǎng)期發(fā)展亦導(dǎo)致腦白質(zhì)病變［24］。與本研究結(jié)果不符，究其原因，可能是由于本研究為回顧性研究且樣本量較小致選擇偏倚有關(guān)。

本研究的優(yōu)勢(shì)在于，所納入患者為發(fā)病14天內(nèi)經(jīng)DWI確診并采用統(tǒng)一影像學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的近期單發(fā)皮質(zhì)下梗死，診斷明確、同質(zhì)性強(qiáng)且既往相關(guān)研究較少，并收集大量基線(xiàn)臨床資料，資料相對(duì)完整。本研究亦存在一定的局限性，樣本量較?。晃磳?duì)梗死部位和損傷機(jī)制進(jìn)行詳細(xì)評(píng)估；所納入患者均基于影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，未結(jié)合臨床表現(xiàn)，可能存在一定偏倚；并非所有患者均進(jìn)行24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測(cè)，有可能降低CE型比例，將來(lái)尚待設(shè)計(jì)更合理、樣本量更大的研究進(jìn)一步得出明確的結(jié)論；此外，年齡、發(fā)病至入院時(shí)間、入院時(shí)NIHSS評(píng)分和梗死灶直徑作為非小血管病因，亦是近期單發(fā)皮質(zhì)下梗死預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，但本研究并未探討其在不同人群中的穩(wěn)定性，也是不足之處，今后研究還應(yīng)關(guān)注年齡、發(fā)病至入院時(shí)間、入院時(shí)NIHSS評(píng)分、梗死灶直徑等非小血管危險(xiǎn)因素對(duì)預(yù)后的影響，從而更全面地預(yù)防預(yù)后不良的發(fā)生。

綜上所述，重度腦白質(zhì)高信號(hào)（Fazekas評(píng)分4~6）是近期單發(fā)皮質(zhì)下梗死患者發(fā)病3個(gè)月時(shí)預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，且在女性、年齡>50歲和高血壓患者中具有穩(wěn)定性。除腦白質(zhì)病變外，年齡較大、發(fā)病至入院時(shí)間較長(zhǎng)、入院時(shí)NIHSS評(píng)分較高、梗死灶直徑較大等亦是近期單發(fā)皮質(zhì)下梗死預(yù)后不良相關(guān)危險(xiǎn)因素，亦應(yīng)引起足夠重視，以期早期預(yù)防相關(guān)危險(xiǎn)因素，防止或延緩神經(jīng)功能障礙的進(jìn)展。

利益沖突無(wú)