孫云闖 李凡 金海強 王朝霞 孫葳

中樞神經系統(tǒng)表面鐵沉積癥（SSCNS）是一種慢性、間斷性、少量蛛網膜下腔出血引起的含鐵血黃素在腦、脊髓、腦神經等軟膜沉積的中樞神經系統(tǒng)少見疾?。?］，病因大多與腫瘤、外傷、腦血管畸形、顱腦手術、神經根撕脫等疾病有關，部分患者亦可無明確致病原因，為特發(fā)性鐵沉積癥［2］。中樞神經系統(tǒng)表面鐵沉積癥的病理生理學基礎是紅細胞崩解為血紅蛋白釋放至腦脊液，后者進一步分解為有毒亞鐵離子，在正常情況下，這種毒性離子可被Bergmann膠質細胞和小膠質細胞產生的鐵蛋白結合形成含鐵血黃素，但當亞鐵離子的產生超過鐵蛋白的結合能力時則引起中樞神經系統(tǒng)損傷［3］。根據鐵沉積部位，中樞神經系統(tǒng)表面鐵沉積癥可分為皮質鐵沉積癥（cSS）和幕下鐵沉積癥（iSS）兩種［4］，臨床主要表現為“三聯(lián)征”即神經性耳聾、小腦性共濟失調、錐體束征，但頭痛、認知功能障礙、嗅覺減退、癲發(fā)作、眼外肌麻痹等癥狀亦有文獻報道；SWI或梯度回波序列（GRE）檢查可以發(fā)現腦、脊髓、腦神經表面呈低信號改變，此為其特征性影像學表現［2］。根據上述典型臨床表現和影像學特點對中樞神經系統(tǒng)表面鐵沉積癥尤其是幕下鐵沉積癥做出診斷并不困難，然而有一部分病例由于臨床表現不典型或臨床醫(yī)師認識不足易造成漏診或誤診［5］。本文報告3例幕下鐵沉積癥病例，并進行相關文獻復習，以提高對該病的理解和認識。

病例介紹

例1女性，30歲。因反復發(fā)作性頭痛伴聽力減退18個月，于2018年8月13日入院?；颊?8個月前勞累后突發(fā)劇烈頭痛伴惡心及噴射狀嘔吐，嘔吐物為胃內容物，間斷發(fā)作約7天頭痛癥狀自行緩解；但右耳聽力逐漸減退，并伴高調“蟬鳴”樣耳鳴。12個月前因左耳聽力不斷下降配置雙耳助聽器；10個月前再次突發(fā)劇烈頭痛，持續(xù)3~4小時后逐漸緩解，此后頭痛癥狀間斷發(fā)作，雙耳聽力下降持續(xù)加重。1個月前再次至當地醫(yī)院就診，頭部MRI顯示右側頸靜脈孔區(qū)占位性病變，T2WI顯示大腦半球、小腦半球、腦干表面呈低信號（圖1a~1c）。為求進一步診斷至我院門診就醫(yī)，頭部MRI檢查顯示右側頸靜脈孔區(qū)占位性病變，增強后病灶無明顯強化，考慮神經鞘瘤（圖1d）收入院。患者既往體格健康，否認家族史，否認吸煙史、飲酒史。

圖1 例1頭部影像學檢查所見1a入院前1個月經延髓層面橫斷面T2WI顯示，延髓表面線樣低信號（粗箭頭所示），右側頸靜脈孔區(qū)呈異常高信號影（細箭頭所示）1b入院前1個月經大腦腳層面橫斷面T2WI顯示，中腦表面（粗箭頭所示）和小腦半球表面（細箭頭所示）均呈低信號改變1c入院前1個月經橋臂層面冠狀位T2WI顯示，顳葉內側表面呈低信號影（箭頭所示）1d入院時橫斷面增強T1WI顯示，右側頸靜脈孔區(qū)異常信號影無明顯異常強化改變（箭頭所示）Figure 1 Head imaging examinations findings in Case 1 One month before admission,axial plane of medulla oblongata:linear hypointensity changes in the surface of medulla oblongata(thick arrow indicates),hyperintensity changes in the right jugular foramen(thin arrow indicates)in T2WI(Panel 1a).One month before admission,axial plane of peduncle cerebri:hypointersity changes in the surface of midbrain(thick arrow indicates)and cerebellum hemisphere(thin arrow indicates)in T2WI(Panel 1b).One month before admission,coronal plane of pontine arm:hypointensity changes in the surface of medial temporal lobe in T2WI(arrow indicates,Panel 1c).No enhancement of mass occupying in the right jugular foramen in axial plane enhanced T1WI after admission(arrow indicates,Panel 1d).

診斷與治療經過入院后體格檢查生命體征平穩(wěn)，心肺腹部查體未發(fā)現陽性體征。神經系統(tǒng)檢查雙耳聽力顯著下降，以右側明顯，左側Rinne試驗陽性、右側陰性，Weber試驗偏左。入院后第2天行腰椎穿刺腦脊液檢查，腦脊液外觀渾濁、呈橘紅色（圖2），初壓70 mm H2O（1 mm H2O=9.81×10?3kPa，80~180 mm H2O），紅細胞計數3560個/mm3，蛋白定量1200 mg/L（150~450 mg/L）、葡萄糖2.57 mmol/L（2.50~4.50 mmol/L）、氯化物119.50 mmol/L（111~128 mmol/L）；細胞學檢查可見小淋巴細胞、單核細胞和中性粒細胞，未見腫瘤細胞。純音電測聽提示雙耳聽力明顯減退（圖3）。入院后3天行全腦血管造影檢查，無異常發(fā)現。臨床診斷：幕下鐵沉積癥。建議行右側頸靜脈孔區(qū)占位性病變切除術，患者拒絕手術，自行出院。出院后3個月電話隨訪，頭痛癥狀仍間斷發(fā)作，聽力異常如前。

圖2 入院第2天腰椎穿刺腦脊液檢查，腦脊液外觀渾濁，呈橘紅色圖3純音電測聽提示雙耳聽力明顯下降3a右耳純音測聽圖（<表示骨導、●表示氣導）顯示右耳聽閾顯著升高（正常聽閾<25 dB）3b左耳純音測聽圖（>表示骨導、X表示氣導）顯示左耳聽閾顯著升高（正常聽閾<25 dB）Figure 2 Cerebrospinal fluid orange muddy appearance in lumbar puncture after 2 d of admission.Figure 3 Electroaudiometry of right ear:denoted bone conduction,X denoted air conduction,the hearing threshold of this patient increased obviously(Panel 3b).

例2男性，28歲。因反復發(fā)作性頭痛、聽力減退16年，加 重 伴發(fā)作性 抽 搐1年余，于2018年6月27日入院?；颊?6年前無明顯誘因出現反復發(fā)作性頭部脹痛，嚴重時可伴惡心及非噴射狀嘔吐，每年約發(fā)作10次，多次頭部CT檢查均未見明顯異常，經甘露醇（劑量不詳）靜脈滴注癥狀可部分緩解。自發(fā)病即伴隨雙耳聽力異常并呈進行性減退，2年前配置助聽器。入院前18個月夜間睡眠中突發(fā)短暫性意識喪失、呼之不應，雙眼上翻、雙上肢屈曲、雙下肢伸直，持續(xù)約1分鐘抽搐停止，當地醫(yī)院急診頭部CT、MRI等均未見明顯異常；腰椎穿刺腦脊液外觀清亮，初壓90 mm H2O，紅細胞計數20個/mm3，蛋白定量570 mg/L、葡萄糖及氯化物均于正常參考值范圍；予以左乙拉西坦0.50 g/次（2次/d）口服。為求進一步診治至我院就診。患者7歲曾因車禍發(fā)生嚴重顱腦創(chuàng)傷，自訴“顱內出血”但未遺留后遺癥。否認家族史，否認吸煙史、飲酒史。

診斷與治療經過入院后體格檢查生命體征平穩(wěn)，心肺腹部查體無陽性體征。神經系統(tǒng)檢查雙眼呈持續(xù)性水平眼震和垂直眼震，雙耳聽力明顯減退，以左側明顯，Rinne試驗陽性，Weber試驗偏右。入院次日行腰椎穿刺腦脊液檢查，壓力90 mm H2O，紅細胞計數19個/mm3，蛋白定量590 mg/L、葡萄糖3.71 mmol/L、氯化物125 mmol/L；細胞學檢查可見小淋巴細胞、中性粒細胞和單核細胞。入院第2天頭部T2WI及GRE序列顯示雙側小腦半球表面呈低信號改變（圖4a，4b），增強掃描可見腦干、頸髓表面迂曲走行的靜脈（圖4c，4d）；頸椎MRI顯示左側C6~7椎體水平硬脊膜外積液（圖4e）。入院后2周時全腦血管及脊髓血管造影無異常發(fā)現。入院3周后因突發(fā)劇烈頭痛伴惡心、嘔吐再度行腰椎穿刺腦脊液檢查，外觀呈橘紅色、微渾濁，壓力290 mm H2O，紅細胞計數3197個/mm3，蛋白定量630 mg/L、葡萄糖為3.10 mmol/L、氯化物為128 mmol/L。臨床診斷：幕下鐵沉積癥。繼續(xù)口服左乙拉西坦0.50 g/次（2次/d）治療，住院27天頭痛癥狀緩解出院，聽力無改善。出院后9個月（2019年4月25日）為確定病因聯(lián)系患者再次入院行頸椎椎管內探查術，術中發(fā)現左側C7椎體硬膜缺損，局部有多個碎骨片殘留（圖5a），硬膜缺損處可見腦脊液流出，脊髓表面含鐵血黃素沉積，術中行硬膜修補術；術后硬膜組織標本病理檢查為新近出血以及含鐵血黃素沉積（圖5b）。術后2周出院，定期電話隨訪，未再出現頭痛及癲發(fā)作，但聽力減退癥狀仍如前。

圖4 例2頭部影像學檢查所見4a橫斷面T2WI顯示小腦表面呈低信號（箭頭所示）4b橫斷面GRE序列小腦半球表面呈低信號（箭頭所示）4c矢狀位增強T1WI顯示，腦干及上部頸髓表面可見迂曲走行的靜脈（箭頭所示）4d冠狀位增強T1WI顯示，腦干及上部頸髓表面可見迂曲走行的靜脈（箭頭所示）4e頸椎橫斷面T2WI顯示C7椎體左側硬膜外液體積聚（箭頭所示）圖5頸椎椎管內探查術及病理學檢查所見5a術中發(fā)現C7硬膜缺損處局部破碎骨片殘留（箭頭所示）5b術后組織病理觀察顯示，硬脊膜組織含鐵血黃素（細箭頭所示）和紅細胞（粗箭頭所示）沉積HE染色低倍放大Figure 4 Imaging findings of Case 2 Hypointensity changes in the surface of cerebellum in axial T2WI(arrow indicates,Panel 4a).Hypointensity changes in the surface of cerebellum in axial GRE(arrow indicates,Panel 4b).Tortuous vessels in saggital plane in the surface of brainstem and upper cervical spinal cord were seen in T1WI(arrow indicates,Panel 4c).Tortuous vessels in the surface of brainstem and upper cervical spinal cord were seen in coronal enhanced T1WI(arrow indicates,Panel 4d).Axial T2WI showed epidural fluid collection in the left C7 level of cervical spine(arrow indicates,Panel 4e).Figure 5 Cervical spinal canal exploration and pathology results of Case 2 Local osseous fragment detected from the broken site of dural spinal matter during operation(arrow indicates,Panel 5a).Hemosiderin(thin arrow indicates)and erythrocyte deposition(thick arrow indicates)were seen in the pathology of the dural spinal mater(Panel 5b).HE staining low power magnified

例3男性，28歲。主因間斷性頭痛16月余、加重20余天，于2018年8月22日入院?；颊?6個月前無明顯誘因突發(fā)全頭部脹痛，伴噴射狀嘔吐（胃內容物），當地醫(yī)院急診頭部CT顯示左側側腦室后角旁低密度影，病灶中心呈略高密度改變；MRI顯示左側側腦室后角內異常信號；MRA未見異常。擬診腦出血原因待查，未予治療。此后平均每2~3個月發(fā)作1次，病情嚴重時需服用大量非甾體抗炎藥（NSAID）方能緩解。入院前3周頭痛加劇，服用鎮(zhèn)痛藥亦難以緩解，當地醫(yī)院頭部GRE序列掃描顯示雙側大腦半球、腦干、小腦半球、腦溝及腦池彌漫性低信號，左側側腦室后角鄰近區(qū)域異常信號，考慮中樞神經系統(tǒng)表面鐵沉積癥（圖6a~6c），未予治療。入院前1天因再度劇烈頭痛伴惡心嘔吐，至我院急診就醫(yī)，頭部CT顯示左側側腦室后角旁出血，出血量約15 ml（圖6d），予甘露醇125 ml/8 h脫水降低顱內壓，并收入神經內科病房。既往體格健康，否認家族史。少量吸煙，飲酒10年、已戒酒3年。

診斷與治療經過入院后體格檢查生命體征平穩(wěn)，心肺腹部查體未發(fā)現陽性體征。神經系統(tǒng)檢查神志清楚，躁動；雙側瞳孔等大、等圓，直徑4 mm；頸項強直，頦胸4橫指，Kernig征陽性。繼續(xù)應用甘露醇脫水、降低顱內壓。入院次日全腦血管造影未見異常，第7天復查CT顯示左側側腦室后角旁血腫明顯擴大（圖6e），第9天突發(fā)意識障礙，左側瞳孔散大、對光反射消失，考慮腦疝形成，遂行左側枕葉開顱血腫清除術，術后意識逐漸恢復正常。術后病理學檢查于大量凝血組織中可見少許腦組織及血管壁，血管壁形態(tài)不規(guī)則，管壁厚薄不均勻，提示腦血管畸形（圖7）。臨床診斷：幕下鐵沉積癥，腦血管畸形。共住院3周，出院時頭痛癥狀明顯緩解。8個月后復診，自訴未再出現發(fā)作性頭痛，頭部GRE序列掃描鐵沉積范圍無明顯變化。

討 論

中樞神經系統(tǒng)表面鐵沉積癥按鐵沉積部位可分為皮質鐵沉積癥和幕下鐵沉積癥，皮質鐵沉積癥多見于淀粉樣腦血管?。–AA）、中樞神經系統(tǒng)血管炎、可逆性腦血管收縮綜合征（RCVS）、皮質靜脈梗死等［6?10］；幕下鐵沉積癥發(fā)病率高于皮質鐵沉積癥，可獨立發(fā)生或與皮質鐵沉積癥同時存在。Wilson等［4］將幕下鐵沉積癥分為兩種類型，其中Ⅰ型為經典型，鐵沉積部位以小腦半球、腦干等部位為主，病灶呈對稱性分布，患者多有頭部、脊柱外傷或手術史，80%的患者可見硬膜外液體積聚或包 裹［6，11?12］，并可伴有硬膜缺損，椎管造影可見硬膜缺損部位積聚液體與蛛網膜下腔相通，硬膜缺損部位易損血管常在輕微外傷等誘因下反復少量出血，推測Ⅰ型鐵沉積與此相關，Ⅰ型患者腦血管造影多無異常發(fā)現，因此全腦血管造影檢查對該型病因診斷無意義。Ⅰ型患者常無法追溯到明確的急性出血事件，90%以上的患者有耳聾、共濟失調、錐體束征等單一或多個典型“三聯(lián)征”表現。Ⅱ型為繼發(fā)型，大多數患者病史中有明確的腦出血或蛛網膜下腔出血等顱內出血事件，頭部MRI可見陳舊性出血灶，鐵沉積部位以第四腦室周圍多見，可同時合并幕上鐵沉積，部分Ⅱ型患者可能合并有顱內血管畸形；與Ⅰ型不同的是，Ⅱ型患者多無“三聯(lián)征”表現。根據Wilson等［4］分類，本研究例1患者臨床表現為反復頭痛、聽力下降、血性腦脊液，鐵沉積模式及癥狀均符合Ⅰ型幕下鐵沉積癥的診斷。例2具有明確的嚴重外傷史，二次入院時行頸椎椎管內探查術，術中發(fā)現C7椎體水平硬膜缺損并有多個破碎的骨片嵌進硬膜。一般認為，體力活動為誘發(fā)此類患者頭痛的主要原因，例2有顱腦創(chuàng)傷史，影像學檢查顯示幕下鐵沉積和頸部硬膜下積液，符合Ⅰ型幕下鐵沉積癥診斷。例3病史中有2次急性腦出血事件，但是無“三聯(lián)征”表現，同時合并有皮質鐵沉積癥，枕葉顱內血腫清除術后組織病理檢查提示腦血管畸形，符合Ⅱ型幕下鐵沉積癥。

Ⅰ型幕下鐵沉積癥患者發(fā)病隱襲，可反復發(fā)作，從首發(fā)癥狀至明確診斷可長達數十年以上，漏診率或誤診率極高［4］。本文例2患者從首次頭痛發(fā)作至確診經歷17年之久，因患者存在反復頭痛、血性腦脊液，以及腦干頸髓表面異常走行的血管等表現，臨床醫(yī)師更多關注是否存在腦或脊髓血管畸形。該例患者頭部增強MRI提示腦干及頸髓表面走行迂曲的血管為腦橋前正中靜脈、延髓前正中靜脈和脊髓前正中靜脈［13］，上述靜脈在正常MRI平掃和增強檢查中多不顯示，但在鐵沉積癥中因含鐵血黃素沉積后引起繼發(fā)性靜脈壓力增高，可在MRI檢查中發(fā)現上述靜脈走行迂曲，因此在臨床診斷過程中應避免為了查找血管畸形原因而導致漏診。與Ⅰ型幕下鐵沉積癥不同，Ⅱ型患者大多存在急性出血事件，因此其平均確診時間明顯短于Ⅰ型［4］。例3在同一部位發(fā)生2次腦出血，從首次頭痛癥狀至最終確診時間為16個月，出院8個月后隨訪未再出現頭痛發(fā)作，但復查頭部MRI顯示鐵沉積信號無明顯改變。Lummel等［14］對72例顱內動脈瘤性蛛網膜下腔出血后鐵沉積的患者進行平均47個月隨訪，發(fā)現鐵沉積范圍無明顯變化，推測與患者入院時腦出血量較大有關。

Levy等［12］研究顯示，特發(fā)性鐵沉積癥占所有中樞神經系統(tǒng)表面鐵沉積癥的比例為35%，但Wilson等［4］認為，特發(fā)性鐵沉積癥的比例僅為6%，且部分患者在反復全脊椎MRI掃描、椎管造影等檢查后仍能找到引起鐵沉積的病因。目前我國缺乏針對中樞神經系統(tǒng)表面鐵沉積癥的大樣本、系統(tǒng)性臨床研究，大多為個案報道，且以臨床特征和影像學表現為關注重點［15?19］，對病因的探索不足。許力等［15］報告1例圓錐尾部黏液乳頭狀型室管膜瘤繼發(fā)中樞神經系統(tǒng)表面鐵沉積癥患者，以聽力、嗅覺減退和行走不穩(wěn)為主要表現，腦干、小腦、大腦半球等部位存在廣泛性鐵沉積，經術后病理證實是室管膜瘤引起的鐵沉積癥。本研究例1患者頭部MRI顯示右側頸靜脈孔區(qū)病變，考慮神經鞘瘤可能；且頸靜脈孔與硬膜關系密切，因此推測神經鞘瘤或頸靜脈孔區(qū)病變可能是引起鐵沉積的原因，由于患者拒絕接受進一步檢查，未能進一步明確其確切病因。

既往研究認為，僅有30%的中樞神經系統(tǒng)表面鐵沉積癥患者表現為頭痛癥狀［20］，但本文3例患者均以反復頭痛發(fā)作為主要表現，提示以頭痛為主要表現的鐵沉積癥患者并不少見。此外，例1患者的頸靜脈孔區(qū)病變、例2癲發(fā)作均鮮有文獻報道，提示盡管中樞神經系統(tǒng)表面鐵沉積癥并非罕見疾病，但其異質性表現和致病原因仍有待進一步探索。

利益沖突無