應(yīng)云清 王軼卿 夏憶瑋 吳丹紅 吳衛(wèi)文 程忻 董強(qiáng)

隨著我國(guó)人口預(yù)期壽命的延長(zhǎng)，癡呆患病率逐漸增加，已經(jīng)成為老年人病殘的主要原因［1］。腦小血管病（CSVD）是血管性認(rèn)知損害（VCI）的重要病因之一，約50%的血管性認(rèn)知損害由腦小血管病所致［2］。受限于影像學(xué)技術(shù)的分辨率，無(wú)法直接觀察到顱內(nèi)微小血管的變化，僅能通過影像學(xué)標(biāo)志物評(píng)估疾病嚴(yán)重程度，包括腔隙性梗死（LACI）、腦白質(zhì)高信號(hào)（WMH）、腦微出血（CMBs）、擴(kuò)大的血管周圍間隙（EPVS）等［3］。大量研究對(duì)腦小血管病影像學(xué)改變與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性進(jìn)行探討［4?7］，但主要集中于某一種影像學(xué)標(biāo)志物或僅納入疾病負(fù)擔(dān)較重的醫(yī)院隊(duì)列［8］，未能覆蓋所有腦小血管病患者，尤其是亞洲地區(qū)社區(qū)人群的大規(guī)模腦小血管病數(shù)據(jù)亟待補(bǔ)充。本研究以上海市50歲以上的社區(qū)老年人為研究對(duì)象，探討腦小血管病影像學(xué)標(biāo)志物與總體認(rèn)知功能和不同認(rèn)知域的相關(guān)性，以為早期發(fā)現(xiàn)腦小血管病相關(guān)認(rèn)知功能障礙提供線索。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

本研究依托上海市靜安區(qū)、閔行區(qū)、青浦區(qū)醫(yī)聯(lián)體建立社區(qū)人群隊(duì)列，2016年8月至2019年10月通過社區(qū)居委會(huì)宣傳對(duì)靜安區(qū)、閔行區(qū)、青浦區(qū)滿足納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的社區(qū)老年人進(jìn)行招募。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）定居上海市靜安區(qū)、閔行區(qū)、青浦區(qū)社區(qū)，年齡≥50歲。（2）既往無(wú)腦卒中和癡呆病史。（3）自愿加入本研究并簽署知情同意書。（4）本研究經(jīng)復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院道德倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)［審批號(hào)：2016臨審第（359）號(hào)］。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）MRI檢查禁忌證。（2）活動(dòng)不利、無(wú)法獨(dú)立配合完成本研究項(xiàng)目。（3）影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腦腫瘤、腦積水等顱內(nèi)占位性病變，或者非腦小血管性白質(zhì)病變（如多發(fā)性硬化）。（4）合并其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變或嚴(yán)重內(nèi)科疾病。

二、研究方法

1.臨床資料采集由神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師經(jīng)過相關(guān)培訓(xùn)后采用統(tǒng)一的臨床研究登記表收集受試者社會(huì)人口學(xué)資料、體格檢查和腦血管病危險(xiǎn)因素。（1）社會(huì)人口學(xué)資料：包括性別、年齡、受教育程度（文盲、小學(xué)、初中及以上）。（2）體格檢查：包括身高、體重、血壓。（3）腦血管病危險(xiǎn)因素：包括高血壓、冠心病、糖尿病、高脂血癥，吸煙史。

2.頭部MRI檢查（1）儀器和掃描序列：靜安區(qū)受試者在上海市靜安區(qū)中心醫(yī)院采用美國(guó)GE公司生產(chǎn)的GE Discovery MR750 3.0T MRI掃描儀；閔行區(qū)受試者在上海市閔行區(qū)中心醫(yī)院采用德國(guó)Siemens公司生產(chǎn)的Siemens MAGNETON Skyra 3.0T MRI掃描儀；青浦區(qū)受試者在上海市青浦區(qū)中心醫(yī)院采用美國(guó)GE公司生產(chǎn)的GE Signa HDe 1.5T MRI掃描儀（2017年及以前）和上海聯(lián)影醫(yī)療科技股份有限公司生產(chǎn)的UIH uMR 770 3.0T MRI掃描儀（2018年及以后）。掃描序列包括T1WI、T2WI、FLAIR成像、DWI和磁敏感加權(quán)成像（SWI）。（2）影像學(xué)評(píng)估：腦小血管病的影像學(xué)標(biāo)志物包括腔隙性梗死、腦白質(zhì)高信號(hào)、腦微出血和擴(kuò)大的血管周圍間隙，其結(jié)果判讀參照神經(jīng)影像學(xué)血管性改變報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)（STRIVE）［9］。所有受試者的影像學(xué)資料由2位經(jīng)過專業(yè)訓(xùn)練且不接觸臨床資料的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分別評(píng)價(jià)，存在分歧時(shí)由另一位高年資神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師最后確定。隨機(jī)選取50例受試者的影像學(xué)資料，各研究者之間的一致性（κ值）分別為0.702（腔隙性梗死）、0.610（腦白質(zhì)高信號(hào)）、0.806（腦微出血）和0.402（擴(kuò)大的血管周圍間隙）。①腔隙性梗死，觀察并記錄腔隙性梗死灶數(shù)目。②腦白質(zhì)高信號(hào)，根據(jù)病變部位分為腦深部白質(zhì)高信號(hào)（DWMH）和腦室旁白質(zhì)高信號(hào)（PWMH），每種類型均采用Fazekas評(píng)分［10］。腦深部白質(zhì)高信號(hào)：0為 無(wú)白質(zhì)高信號(hào)，1為斑點(diǎn)狀高信號(hào)，2為斑塊狀高信號(hào)（病灶間有融合趨勢(shì)）或單個(gè)病灶直徑>3 mm，3為斑片狀及不規(guī)則形高信號(hào)（病灶已融合）。腦室旁白質(zhì)高信號(hào)：0為無(wú)白質(zhì)高信號(hào)，1為側(cè)腦室額角或枕角帽狀高信號(hào)，2為側(cè)腦室周圍“月暈”樣高信號(hào)，3為延伸至腦深部白質(zhì)的不規(guī)則形高信號(hào)。腦深部白質(zhì)高信號(hào)Fazekas評(píng)分≥2和（或）腦室旁白質(zhì)高信號(hào)Fazekas評(píng)分為3定義為超出正常范圍的腦白質(zhì)高信號(hào)。③腦微出血，根據(jù)病變部位分為腦深部/幕下微出血（DI?CMB）和嚴(yán)格腦葉微出血（SL?CMB）［11］，分別計(jì)數(shù)腦微出血灶數(shù)目。④擴(kuò)大的血管周圍間隙（EPVS），采用半定量法分別計(jì)數(shù)位于基底節(jié)區(qū)和半卵圓中心的擴(kuò)大的血管周圍間隙數(shù)目，當(dāng)基底節(jié)區(qū)或半卵圓中心>10個(gè)定義為超出正常范圍的基底節(jié)區(qū)/半卵圓中心擴(kuò)大的血管周圍間隙。⑤總評(píng)分，存在以下4種情況者各計(jì)1分，即存在≥1個(gè)腔隙性梗死灶、腦深部白質(zhì)高信號(hào)Fazekas評(píng)分≥2和（或）腦室旁白質(zhì)高信號(hào)Fazekas評(píng)分為3、任意部位≥1個(gè)腦微出血灶、基底節(jié)區(qū)擴(kuò)大的血管周圍間隙數(shù)目>10個(gè)［12］。

3.神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)所有受試者均接受總體認(rèn)知功能評(píng)估，部分受試者同時(shí)接受記憶力、執(zhí)行功能、視空間能力、語(yǔ)言功能共4個(gè)認(rèn)知域評(píng)估。認(rèn)知功能評(píng)估時(shí)間距MRI檢查≤1周。（1）總體認(rèn)知功能：863例受試者通過蒙特利爾認(rèn)知評(píng)價(jià)量表（MoCA）完成總體認(rèn)知功能評(píng)估。該量表包括視空間能力/執(zhí)行功能（5分）、命名（3分）、記憶力（0分）、注意力（6分）、語(yǔ)言功能（3分）、抽象力（2分）、延遲回憶（5分）、定向力（6分）共8項(xiàng)內(nèi)容，總評(píng)分為30，評(píng)分越低、認(rèn)知功能越差。受教育程度為文盲評(píng)分≤13、小學(xué)≤19、中學(xué)及以上≤24定義為認(rèn)知功能障礙。（2）記憶力：704例受試者通過聽覺詞語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)（AVLT）完成記憶力的評(píng)估。檢測(cè)者給受試者朗讀12個(gè)詞語(yǔ)并指導(dǎo)其立即回憶，記錄受試者回憶詞語(yǔ)的個(gè)數(shù)，每個(gè)計(jì)1分，為即刻回憶；重復(fù)3次后分別于5和20 min后再次指導(dǎo)受試者回憶，記錄回憶詞語(yǔ)的個(gè)數(shù)，為短延遲回憶和長(zhǎng)延遲回憶；完成長(zhǎng)延遲回憶后，告知受試者詞語(yǔ)分為3種類別并指導(dǎo)其分類回憶，記錄回憶詞語(yǔ)的個(gè)數(shù)，為分類回憶；完成分類回憶后，檢測(cè)者朗讀24個(gè)詞語(yǔ)并指導(dǎo)受試者判斷哪些詞語(yǔ)是檢測(cè)者朗讀過的。每項(xiàng)評(píng)分12，總評(píng)分為96，評(píng)分越低、記憶力越差。（3）執(zhí)行功能：858例受試者通過連線測(cè)驗(yàn)（TMT）完成執(zhí)行功能的評(píng)估。TMT測(cè)驗(yàn)分為TMT?A、TMT?B兩部分，TMT?A測(cè)驗(yàn)要求受試者將數(shù)字1~25按照順序連接起來(lái)，記錄完成連線的時(shí)間；TMT?B測(cè)驗(yàn)的數(shù)字1~25包含在圓形和方形兩種圖案中，要求受試者按照數(shù)字順序連接時(shí)交替排列兩種圖形，記錄完成連線的時(shí)間。根據(jù)TMT?B測(cè)驗(yàn)時(shí)間減去TMT?A測(cè)驗(yàn)時(shí)間評(píng)估執(zhí)行功能，時(shí)間差越長(zhǎng)、執(zhí)行功能越差。（4）視空間能力：372例受試者通過搭火柴測(cè)驗(yàn)（ST）完成視空間能力的評(píng)估。檢測(cè)者給受試者4根火柴并依次展示10種圖案，要求受試者模仿圖案搭建火柴，受試者模仿當(dāng)前圖案后，需回憶上一張圖案形狀并搭建火柴；完成這10種圖案后再重新依次展示10種圖案，要求受試者想象圖案順時(shí)針旋轉(zhuǎn)180°的形狀并搭建火柴。每項(xiàng)任務(wù)評(píng)分為10，總評(píng)分30，評(píng)分越低、視空間能力越差。（5）語(yǔ)言功能：369例受試者通過改編的常見物體分類測(cè)驗(yàn)（COST）［13］完成語(yǔ)言功能評(píng)估。檢測(cè)者給受試者展示42張圖片并要求其命名，再要求受試者將42張圖片分為7種類別并說(shuō)出每類名稱，每張圖片命名和分類正確各計(jì)1分、每種類別命名正確計(jì)1分，總評(píng)分為91，評(píng)分越低、語(yǔ)言功能越差。最后，對(duì)各認(rèn)知域評(píng)分進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化（Z值），Z值=（個(gè)體評(píng)分-平均評(píng)分）/標(biāo)準(zhǔn)差。

4.統(tǒng)計(jì)分析方法采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與分析。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)構(gòu)成比（%）或率（%）表示，呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，呈非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距［M（P25，P75）］表示。腦小血管病影像學(xué)標(biāo)志物與總體認(rèn)知功能和各認(rèn)知域的相關(guān)性采用Spearman秩相關(guān)分析和偏相關(guān)分析，并采用多因素線性逐步回歸分析驗(yàn)證二者的線性數(shù)量關(guān)系（α入=0.05，α出=0.10）。以P≤0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

本研究共招募933例社區(qū)老年人，最終863例完成頭部MRI檢查和認(rèn)知功能評(píng)估。其中，男性350例，女性513例；年齡53~89歲，中位年齡為68（64，72）歲；受教育程度（采集861例）文盲69例（8.01%），小學(xué)160例（18.58%），初中及以上632例（73.40%）；身高（采集616例）1.43~1.86 m，中位值1.61（1.56，1.67）m；體重（采集615例）33~100 kg，中位值為60（55，68）kg；收縮壓（采集587例）82~180 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），中位值130（120，140）mm Hg；舒張壓（采集587例）51~105 mm Hg，中位值80（70，82）mm Hg；合并高血壓（采集863例）455例（52.72%）、冠 心 ?。ú?集626例）20例（3.19%）、糖尿病（采集858例）176例（20.51%）、高脂血癥（采集863例）508例（58.86%），吸煙史（采集861例）240例（27.87%）。腦小血管病影像學(xué)標(biāo)志物剔除MRI圖像質(zhì)量欠佳者，存在腔隙性梗死（采集863例）153例（17.73%）；超出正常范圍的腦白質(zhì)高信號(hào)（采集834例）161例（19.30%），分別為腦室旁白質(zhì)高信號(hào)占5.28%（44/834）、腦深部白質(zhì)高信號(hào)占19.06%（159/834）；腦微出血（采集796例）219例（27.51%），分別為腦深部/幕下微出血占12.81%（102/796）、嚴(yán)格腦葉微出血占15.08%（120/796）；基底節(jié)區(qū)擴(kuò)大的血管周圍間隙（采集853例）119例（13.95%）、半卵圓中心擴(kuò)大的血管周圍間隙（采集853例）222例（26.03%）；總評(píng)分（共采集793例）為0者388例（48.93%），為1者259例（32.66%），為2者94例（11.85%），為3者36例（4.54%），為4者16例（2.02%）。認(rèn)知功能，MoCA評(píng)分6~30，中位評(píng)分23（20，26）；標(biāo)準(zhǔn)化AVLT評(píng)分?3.69~2.78，中位評(píng)分0.02（?0.71，0.69）；標(biāo)準(zhǔn)化TMT評(píng)分?3.15~7.94，中位評(píng)分?0.01（?0.60，0.46）；標(biāo)準(zhǔn)化ST評(píng)分?2.28~10.29，中位評(píng)分0.03（?0.60，0.66）；標(biāo)準(zhǔn)化COST評(píng)分?6.09~5.75，中位評(píng)分0.14（?0.17，0.46）。

Spearman秩相關(guān)分析結(jié)果顯示，腔隙性梗死與MoCA評(píng)分（rs=?0.076，P=0.025）和AVLT評(píng)分（rs=?0.086，P=0.022）呈負(fù)相關(guān)，而與TMT評(píng)分呈正相關(guān)（rs=0.099，P=0.004）；腦室旁 白質(zhì)高信 號(hào) 與MoCA評(píng) 分（rs=?0.070，P=0.044）以 及ST評(píng) 分（rs=?0.113，P=0.029）呈負(fù)相關(guān)；嚴(yán)格腦葉微出血與ST評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（rs=?0.107，P=0.041）；基底節(jié)區(qū)擴(kuò)大的血管周圍間隙（rs=?0.078，P=0.038）和總評(píng)分（rs=?0.090，P=0.023）與AVLT評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，半卵圓中心擴(kuò)大的血管周圍間隙與COST評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（rs=?0.150，P=0.004；表1）。進(jìn)一步行偏相關(guān)分析控制性別、年齡、受教育程度、高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙史因素后，腔隙性梗死與TMT評(píng)分呈正相關(guān)（r=0.072，P=0.038），腦深部白質(zhì)高信號(hào)與ST評(píng)分呈正相關(guān)（r=0.105，P=0.047），腦室旁白質(zhì)高信號(hào)（r=?0.111，P=0.001）、腦微出血（r=?0.088，P=0.015）和總評(píng)分（r=?0.087，P=0.015）與MoCA評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（表2）。以影像學(xué)標(biāo)志物評(píng)分為因變量，總體認(rèn)知功能和各認(rèn)知域評(píng)分為自變量，性別、年齡、受教育程度、身高、體重、血壓、高血壓、冠心病、糖尿病、高脂血癥、吸煙史為協(xié)變量，行多因素線性逐步回歸分析。其結(jié)果顯示，模型1中校正性別、年齡和受教育程度因素后，腦室旁白質(zhì)高信號(hào)（標(biāo)準(zhǔn)化偏回歸系數(shù)=?0.088，F(xiàn)DR校正后P=0.020）、腦微出血（標(biāo)準(zhǔn)化偏回歸系數(shù)=?0.082，F(xiàn)DR校正后P=0.025）和總評(píng)分（標(biāo)準(zhǔn)化偏回歸系數(shù)=?0.076，F(xiàn)DR校正后P=0.040）與MoCA評(píng)分存在線性回歸關(guān)系；模型2中進(jìn)一步校正高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙史因素后，腦室旁白質(zhì)高信號(hào)（標(biāo) 準(zhǔn) 化 偏 回 歸 系 數(shù)=?0.088，F(xiàn)DR校 正 后P=0.020）和腦微出血（標(biāo)準(zhǔn)化偏回歸系數(shù)=?0.078，F(xiàn)DR校正后P=0.040）仍與MoCA評(píng)分存在線性回歸關(guān)系（表3~7）。為進(jìn)一步探究腦小血管病致認(rèn)知域損害特點(diǎn)，采用多因素線性逐步回歸模型分析腦小血管病影像學(xué)標(biāo)志物與各認(rèn)知域的相關(guān)性，并未發(fā)現(xiàn)腔隙性梗死、腦白質(zhì)高信號(hào)、腦微出血和擴(kuò)大的血管周圍間隙與記憶力（AVLT評(píng)分）、執(zhí)行功能（TMT評(píng)分）、視空間能力（ST評(píng)分）、語(yǔ)言功能（COST評(píng)分）這4個(gè)認(rèn)知域存在線性回歸關(guān)系（FDR校正后均P>0.05，表3~7）。

表1 腦小血管病影像學(xué)標(biāo)志物與總體認(rèn)知功能和各認(rèn)知域的Spearman秩相關(guān)分析Table 1.The Spearman rank correlation analysis of the association between CSVD markers and global cognition and cognitive domains

表2 腦小血管病影像學(xué)標(biāo)志物與總體認(rèn)知功能和各認(rèn)知域的偏相關(guān)分析Table 2.The partial correlation analysis of the association between CSVD markers and global cognition and cognitive domains

表3 腔隙性梗死與總體認(rèn)知功能和各認(rèn)知域的多因素線性逐步回歸分析Table 3.Multiple linear stepwise regression analysis of the association between LACI and global cognition and cognitive domains

討 論

本研究招募上海市靜安區(qū)、閔行區(qū)、青浦區(qū)共933例50歲以上社區(qū)老年人，探討腦小血管病影像學(xué)標(biāo)志物與總體認(rèn)知功能和不同認(rèn)知域的相關(guān)性，最終863例完成頭部MRI檢查和神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)，Spearman秩相關(guān)顯示，腔隙性梗死與MoCA和AVLT評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，而與TMT評(píng)分呈正相關(guān)，腦室旁白質(zhì)高信號(hào)與MoCA和ST評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，嚴(yán)格腦葉微出血與ST評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，基底節(jié)區(qū)擴(kuò)大的血管周圍間隙和總評(píng)分與AVLT評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，半卵圓中心擴(kuò)大的血管周圍間隙與COST評(píng)分呈負(fù)相關(guān)；偏相關(guān)分析控制性別、年齡、受教育程度、高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙史因素后，腔隙性梗死與TMT評(píng)分呈正相關(guān)，腦深部白質(zhì)高信號(hào)與ST評(píng)分呈正相關(guān)，腦室旁白質(zhì)高信號(hào)、腦微出血和總評(píng)分與MoCA評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，表明腦小血管病多種影像學(xué)標(biāo)志物與總體認(rèn)知功能和各認(rèn)知域相關(guān)；進(jìn)一步行多因素線性逐步回歸分析顯示，校正性別、年齡、受教育程度、高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙史因素后，腦室旁白質(zhì)高信號(hào)和腦微出血與MoCA評(píng)分存在線性回歸關(guān)系，表面腦室旁白質(zhì)高信號(hào)和任意部位腦微出血是總體認(rèn)知功能障礙的早期影像學(xué)標(biāo)志物。

表4 腦白質(zhì)高信號(hào)與總體認(rèn)知功能和各認(rèn)知域的多因素線性逐步回歸分析Table 4.Multiple linear stepwise regression analysis of the association between WMH and global cognition and cognitive domains

MoCA量表評(píng)估總體認(rèn)知功能具有較高的敏感性和特異性，可較好反映出認(rèn)知功能障礙程度［14］。國(guó)外大型社區(qū)隊(duì)列研究顯示，腦小血管病典型影像學(xué)標(biāo)志物（腔隙性梗死、腦白質(zhì)高信號(hào)、腦微出血和擴(kuò)大的血管周圍間隙）均與總體認(rèn)知功能相關(guān)，并可預(yù)測(cè)癡呆進(jìn)展［15?18］；反映腦小血管病總負(fù)荷的指標(biāo)——總評(píng)分亦與總體認(rèn)知功能密切相關(guān)［19］。本研究Spearman秩相關(guān)分析顯示，腔隙性梗死和腦室旁白質(zhì)高信號(hào)與總體認(rèn)知功能（MoCA評(píng)分）呈負(fù)相關(guān)；偏相關(guān)分析顯示，腦室旁白質(zhì)高信號(hào)、腦微出血和總評(píng)分與總體認(rèn)知功能（MoCA評(píng)分）呈負(fù)相關(guān)；進(jìn)一步行多因素線性逐步回歸分析，僅腦室旁白質(zhì)高信號(hào)和任意部位腦微出血與總體認(rèn)知功能（MoCA評(píng)分）存在線性回歸關(guān)系，而總評(píng)分與MoCA評(píng)分的線性回歸關(guān)系經(jīng)FDR校正后處于臨界狀態(tài)（FDR校正后P=0.060）。究其原因，與上述國(guó)外大型隊(duì)列研究相比，本研究受試者平均年齡更小、腦小血管病總負(fù)擔(dān)更輕，可能導(dǎo)致部分影像學(xué)標(biāo)志物與認(rèn)知功能之間的微弱關(guān)系無(wú)法得出。

表5 腦微出血與總體認(rèn)知功能和各認(rèn)知域的多因素線性逐步回歸分析Table 5.Multiple linear stepwise regression analysis of the association between CMBs and global cognition and cognitive domains

腦小血管病認(rèn)知功能障礙以信息處理速度和執(zhí)行功能顯著［5］。研究顯示，腔隙性梗死灶數(shù)目是執(zhí)行功能障礙的預(yù)測(cè)因素，推測(cè)可能是由于額葉?皮質(zhì)下環(huán)路損傷，前額葉皮質(zhì)內(nèi)連通性和代謝降低，最終導(dǎo)致執(zhí)行功能障礙［20］，表明MRI無(wú)癥狀性腔隙性梗死可能并非完全“沉默”。臺(tái)灣地區(qū)宜蘭隊(duì)列研究采用Taylor復(fù)雜圖形測(cè)驗(yàn)（CFT）和畫鐘測(cè)驗(yàn)（CDT）評(píng)估視空間能力，結(jié)果顯示，嚴(yán)格腦葉微出血與視空間能力減退顯著相關(guān)［17］。腦葉微出血是淀粉樣腦血管?。–AA）的重要影像學(xué)標(biāo)志物［21］，提示后者可能是腦葉微出血相關(guān)視空間能力障礙的潛在病理生理學(xué)機(jī)制。本研究進(jìn)一步探究腦小血管病致認(rèn)知域損害特點(diǎn)，Spearman秩相關(guān)分析顯示，腔隙性梗死、基底節(jié)擴(kuò)大的血管周圍間隙和總評(píng)分與記憶力（AVLT評(píng)分）呈負(fù)相關(guān)，腔隙性梗死與執(zhí)行功能（TMT評(píng)分）呈正相關(guān)，腦室旁白質(zhì)高信號(hào)和嚴(yán)格腦葉微出血與視空間能力（ST評(píng)分）呈負(fù)相關(guān)，半卵圓中心擴(kuò)大的血管周圍間隙與語(yǔ)言功能（COST評(píng)分）呈負(fù)相關(guān)；偏相關(guān)分析顯示，腔隙性梗死與執(zhí)行功能（TMT評(píng)分）呈正相關(guān)，嚴(yán)格腦葉微出血與視空間能力（ST評(píng)分）的相關(guān)性處于臨界狀態(tài)；進(jìn)一步行多因素線性逐步回歸分析，F(xiàn)DR校正前腔隙性梗死與執(zhí)行功能（TMT評(píng)分）、腦深部白質(zhì)高信號(hào)和嚴(yán)格腦葉微出血與視空間能力（ST評(píng)分）均存在線性回歸關(guān)系，但FDR校正后腔隙性梗死、腦白質(zhì)高信號(hào)、腦微出血和擴(kuò)大的血管周圍間隙與記憶力（AVLT評(píng)分）、執(zhí)行功能（TMT評(píng)分）、視空間能力（ST評(píng)分）和語(yǔ)言功能（COST評(píng)分）這4個(gè)認(rèn)知域均無(wú)線性回歸關(guān)系。究其原因，一方面是由于本研究納入對(duì)象均為認(rèn)知功能正常的社區(qū)老年人，各認(rèn)知域損害不明顯；另一方面是由于本研究視空間能力（采集372例）和語(yǔ)言功能（采集369例）這2個(gè)認(rèn)知域的完成率較低，目前的樣本量不足以檢測(cè)出影像學(xué)標(biāo)志物與認(rèn)知域的早期微弱相關(guān)性，后續(xù)研究尚待擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步探究和驗(yàn)證。

表6 擴(kuò)大的血管周圍間隙與總體認(rèn)知功能和各認(rèn)知域的多因素線性逐步回歸分析Table 6.Multiple linear stepwise regression analysis of the association between EPVS and global cognition and cognitive domains

表7 總評(píng)分與總體認(rèn)知功能和各認(rèn)知域的多因素線性逐步回歸分析Table 7.Multiple linear stepwise regression analysis of the association between total CSVD score and global cognition and cognitive domains

本研究偏相關(guān)分析還得出一個(gè)與普通認(rèn)知相反的結(jié)論——腦深部白質(zhì)高信號(hào)與視空間能力（ST評(píng)分）呈正相關(guān)，進(jìn)一步的多因素線性逐步回歸分析顯示二者存在線性回歸關(guān)系，但經(jīng)FDR校正后P值無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Liu等［22］的白質(zhì)纖維束擴(kuò)散張量纖維束示蹤成像（DTT）研究發(fā)現(xiàn)，腦白質(zhì)高信號(hào)可以破壞遠(yuǎn)處正常白質(zhì)纖維束的微結(jié)構(gòu)，并最終導(dǎo)致注意力和執(zhí)行功能障礙，表明腦白質(zhì)高信號(hào)通過破壞全腦網(wǎng)絡(luò)連接而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙［23］。Lee等［24］認(rèn)為，血管性輕度認(rèn)知損害（MCI）患者額葉白質(zhì)高信號(hào)體積與視空間能力障礙相關(guān)。Gupta等［25］的大型隊(duì)列研究則顯示二者無(wú)明顯關(guān)聯(lián)性。因此推測(cè)，本研究發(fā)現(xiàn)的腦深部白質(zhì)高信號(hào)與視空間能力呈正相關(guān)是假陽(yáng)性結(jié)果。

本研究的優(yōu)勢(shì)為，樣本量較大，且受試者為認(rèn)知功能正常的社區(qū)人群，有助于評(píng)估腦小血管病對(duì)認(rèn)知功能的早期影響。然而本研究亦存在不足之處：首先，本研究為橫斷面研究，其結(jié)論尚待進(jìn)一步的縱向隨訪研究加以驗(yàn)證。其次，本研究對(duì)影像學(xué)標(biāo)志物的評(píng)估均采用半定量方法，目前已有研究采用定量分析方法測(cè)定腔隙性梗死灶、腦微出血灶和擴(kuò)大的血管周圍間隙灶數(shù)目以及腦白質(zhì)高信號(hào)體積，定量方法更有助于發(fā)現(xiàn)影像學(xué)標(biāo)志物與認(rèn)知功能的相關(guān)性。本研究的頭部MRI分別在3個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)采集，不同檢查設(shè)備，場(chǎng)強(qiáng)和掃描序列參數(shù)不同，從而使定量方法產(chǎn)生一定的偏倚，而半定量方法受到的影響較小。此外，半定量方法也更適用于臨床實(shí)踐。最后，本研究對(duì)受試者職業(yè)、婚姻狀況、是否獨(dú)居，以及身高、體重、血壓、冠心病等影響認(rèn)知功能的因素采集不完全，為保證樣本量，未在多因素線性逐步回歸模型中進(jìn)行校正，也可能使研究結(jié)果有一定的偏倚。

綜上所述，在無(wú)癡呆和腦卒中病史的社區(qū)健康老年人群中，腦小血管病可能對(duì)認(rèn)知功能的早期損害有潛在作用，腦室旁白質(zhì)高信號(hào)和任意部位腦微出血是總體認(rèn)知功能障礙的早期影像學(xué)標(biāo)志物。

利益沖突無(wú)