趙永勝，李發(fā)東，孟 剛，楊新成，郭 鑫，張志龍，李德仁，王曉樂

（昌吉州中醫(yī)醫(yī)院骨傷科 新疆 昌吉 831100）

骨性關(guān)節(jié)炎最易受累的一個(gè)關(guān)節(jié)即為膝關(guān)節(jié)，而膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis, KOA）屬于常見的、嚴(yán)重的一種關(guān)節(jié)性疾病。在發(fā)病過程中，其軟骨會(huì)被破壞，關(guān)節(jié)內(nèi)的間隙會(huì)變窄。如病情嚴(yán)重，關(guān)節(jié)還會(huì)完全的失去軟骨，關(guān)節(jié)的周圍的軟組織、骨結(jié)構(gòu)等均會(huì)發(fā)生相應(yīng)的改變，從而引發(fā)相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，如關(guān)節(jié)腫脹、疼痛，甚至是致殘。X 線提示，關(guān)節(jié)間隙出現(xiàn)狹窄，髕骨上下緣、髕間崎骨質(zhì)出現(xiàn)增生，關(guān)節(jié)骨端的骨質(zhì)出現(xiàn)衰變、硬化等現(xiàn)象。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)也認(rèn)為，KOA 的出現(xiàn)是因關(guān)節(jié)軟骨出現(xiàn)骨質(zhì)增生、退行性變化所致。研究發(fā)現(xiàn)我國成年人膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率約為10%左右，60 歲以上的人群的發(fā)病率高達(dá)50%左右，該病的致殘率達(dá)53%[1]。目前，臨床在膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎治療中，治療方案較多，經(jīng)循證臨床指南推薦，減肥、運(yùn)動(dòng)、局部治療、口服藥物、腔內(nèi)注射、非藥物、手術(shù)等均為常用的治療方案。這些治療方案不同，效果不同，如非留體類抗炎藥、關(guān)節(jié)內(nèi)注射透明質(zhì)酸或糖皮質(zhì)激素，以上兩種治療方案應(yīng)用最為普遍，基本上是以緩解癥狀為主，但效果并不理想，且有副作用；手術(shù)治療以脛骨高位截骨術(shù)或是關(guān)節(jié)清理術(shù)為主，此療法適應(yīng)證較少，效果不持久，嚴(yán)重者只能采用人工關(guān)節(jié)置換術(shù)，但目前我國在此項(xiàng)技術(shù)的開展中效果并不理想，再加上費(fèi)用較高，不適合目前我國的國情。而中醫(yī)、中藥的治療不僅能緩解癥狀，還能延緩疾病的發(fā)展，起到標(biāo)本兼治的作用，我科協(xié)定處方雪蓮強(qiáng)筋壯骨方經(jīng)過十余年的臨床應(yīng)用和改進(jìn)，取得了滿意效果，現(xiàn)將具體內(nèi)容報(bào)道如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

收集2019 年9 月—2021 年3 月因膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎在昌吉州中醫(yī)醫(yī)院骨科門診就診的保守治療的膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎患者50 例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②中醫(yī)辨證屬肝腎虧虛證。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和納入標(biāo)準(zhǔn)者；②膝關(guān)節(jié)X 線Kellgren-Lawrence分級(jí)Ⅳ級(jí)者；③并發(fā)其他疾病影響到關(guān)節(jié)者；④患者依從性差，難以對(duì)藥物的有效性和安全性做出確切評(píng)價(jià)者。其中男性21 例，女性29 例，年齡40 ～80 歲之間，平均年齡（66±8.6）歲，所選患者均知情且同意并簽署同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照1995 年美國風(fēng)濕病協(xié)會(huì)修訂的《膝骨性關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)》[2]及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[3]中關(guān)于“膝骨性關(guān)節(jié)炎”的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷：①四周內(nèi)出現(xiàn)膝痛；②活動(dòng)關(guān)節(jié)時(shí)出現(xiàn)響聲或摩擦音；③晨僵時(shí)間在30 min 左右；④38 歲以上者；⑤經(jīng)膝關(guān)節(jié)檢查，表現(xiàn)出骨性肥大伴彈響或不伴彈響。當(dāng)患者出現(xiàn)①、②、③、④條，或①、②、⑤條，或①、④、⑤條時(shí)，即能診斷為KOA。

1.3 方法

對(duì)于符合標(biāo)準(zhǔn)的患者，給予雪蓮強(qiáng)筋壯骨方水煎服，1 劑/d，每劑2 煎，早晚飯后30 min 后各服1 次，2 周為1 療程，1 療程后觀察療效。均由昌吉州中醫(yī)醫(yī)院藥劑科中藥房提供。雪蓮強(qiáng)筋壯骨方基本藥物由雪蓮花15 g、骨碎補(bǔ)12 g、威靈仙18 g、熟地黃30 g、白芍藥15 g、懷牛膝10 g、桂枝10 g、獨(dú)活15 g、五加皮15 g，可隨癥適當(dāng)加減藥物。

1.4 康復(fù)指導(dǎo)

膝關(guān)節(jié)疼痛期間以休息為主，進(jìn)行股四頭肌肌力鍛煉，避免過度負(fù)重，避免過多上下樓、爬山、深蹲，服藥期間避免辛辣刺激食物影響藥效。

1.5 效果評(píng)價(jià)指標(biāo)

觀察并記錄治療前、后ISOA 評(píng)分、VAS 評(píng)分，檢測(cè)血清超敏C 反應(yīng)蛋白、白介素-1、白介素-6、腫瘤壞死因子-α 及關(guān)節(jié)液中MMP-9、TIMP-1。同時(shí)對(duì)比治療前后患者的臨床癥狀評(píng)分。臨床癥狀評(píng)分包括疼痛、功能障礙、僵硬等，應(yīng)用本院自制的工具，對(duì)以上癥狀進(jìn)行評(píng)價(jià)，每項(xiàng)分?jǐn)?shù)越高，說明癥狀越嚴(yán)重，反之則越輕。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)、百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（± s）表示，采用t檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 患者治療前、后VAS、ISOA 比較

本組患者均獲得隨訪，治療前、后ISOA 評(píng)分、VAS評(píng)分比較（P＜0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后患者膝關(guān)節(jié)功能明顯改善、疼痛減輕，見表1。

表1 兩組患者治療前、后VAS、ISOA 比較（± s，分）

表1 兩組患者治療前、后VAS、ISOA 比較（± s，分）

組別例數(shù)VAS 評(píng)分ISOA 評(píng)分治療前治療后50 50 tP 5.86±2.12 2.11±0.58 11.7000＜0.05 14.83±4.12 4.72±3.95 7.9380＜0.05

2.2 患者治療前、后超敏C 反應(yīng)蛋白、白介素-1、白介素-6、TNF-α，MMP-9、TIMP-1 比較

治療后比較各項(xiàng)指標(biāo)明顯優(yōu)于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。且兩組患者在治療中均沒有出現(xiàn)不良反應(yīng)，安全性較高，見表2。

表2 對(duì)比治療前、后超敏C 反應(yīng)蛋白、白介素-1、白介素-6、TNF-α, MMP-9、TIMP-1 比較（± s）

表2 對(duì)比治療前、后超敏C 反應(yīng)蛋白、白介素-1、白介素-6、TNF-α, MMP-9、TIMP-1 比較（± s）

組別 例數(shù)C 反應(yīng)蛋白/（㎎·L-1）白介素-1白介素-6治療前治療后50 50 tP 11.5±4.3 5.1±1.9 11.7000＜0.05 112.6±4.8 84.0±4.64 2.3430＜0.05 18.8±3.7 12.5±3.0 12.1360＜0.05組別 例數(shù)TNF-α/（nmol·L-1）MMP-9TIMP-1治療前治療后50 50 tP 66.9±15.7 34.5±7.7 3.0480＜0.05 238.4±14.4 162.2±6.8 7.9380＜0.05 154.4±7.7 108.8±4.6 2.3430＜0.05

2.3 患者治療前后疼痛、功能障礙、僵硬等癥狀評(píng)分比較

治療后，患者的疼痛感、僵硬、功能障礙評(píng)分、總評(píng)分相比低于治療前，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 患者治療前后疼痛、功能障礙、僵硬等癥狀評(píng)分比較（± s，分）

表3 患者治療前后疼痛、功能障礙、僵硬等癥狀評(píng)分比較（± s，分）

組別 例數(shù)疼痛功能障礙僵硬總評(píng)分治療前治療后50 50 tP 3.15±0.48 1.54±0.31 19.9237＜0.05 2.56±0.18 1.34±0.20 32.0809＜0.05 3.14±0.37 2.01±0.21 18.7812＜0.05 44.67±2.77 26.45±2.18 36.4090＜0.05

3.討論

臨床常見的膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎會(huì)對(duì)患者的身心狀態(tài)造成極大的影響。出現(xiàn)此病癥后，會(huì)以軟骨破壞為主要的特征，但共也會(huì)受到其他病理變化的影響，如關(guān)節(jié)組織滑膜炎癥、骨贅形成、軟骨下硬化等。經(jīng)研究表明，正常的關(guān)節(jié)中，軟骨細(xì)胞的凋亡、增殖、細(xì)胞外基質(zhì)降解及合成均屬于動(dòng)態(tài)平衡，在此過程中，白細(xì)胞介素1、6、17 和C-反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子α 等均會(huì)參與[4]，當(dāng)這種動(dòng)態(tài)平衡發(fā)生改變時(shí)，就會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎的發(fā)生。臨床上，白細(xì)胞介素IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-15、IL-18，TNF-α 符合用于診斷的分類，可以用于輔助膝骨關(guān)節(jié)炎的早期診斷和治療效果的判斷。關(guān)節(jié)液中的蛋白酶如基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）MMP-l、MMP-2、MMP-3、MMP-8、MMP-9 可直接反映了軟骨的破壞情況，也與膝骨關(guān)節(jié)炎的診斷治療密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)[5]高水平的白細(xì)胞介素1、軟骨細(xì)胞上的受體會(huì)結(jié)合，并在信息傳遞中，會(huì)將改變的相關(guān)信息傳送到細(xì)胞內(nèi)，對(duì)軟骨細(xì)胞的代謝活性起到改變作用，如其會(huì)抑制軟骨細(xì)胞的分化、誘導(dǎo)此細(xì)胞的凋亡，同時(shí)還會(huì)阻斷軟骨細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)MMP 的表達(dá)，并能促使其活化，引發(fā)軟骨基質(zhì)的降解。此外，出現(xiàn)骨關(guān)節(jié)炎后，其外周血液中還會(huì)出現(xiàn)白細(xì)胞介素6、其他細(xì)胞因子水平上升的情況[6]；而對(duì)于C-反應(yīng)蛋白來講，其的上升會(huì)為臨床提供有用的參考信息，能預(yù)測(cè)關(guān)節(jié)炎性病變的出現(xiàn)、發(fā)生、預(yù)后，故通過對(duì)C-反應(yīng)蛋白活性干預(yù)，可以改善代謝性骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)展[7]；腫瘤壞死因子α 誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞死亡，并阻礙軟骨內(nèi)細(xì)胞的遷移，可增加了患骨關(guān)節(jié)炎的風(fēng)險(xiǎn)；相關(guān)研究顯示[8]，MMP-1 會(huì)降解關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的外基質(zhì)，引起軟骨出現(xiàn)病理性損傷，從而誘發(fā)骨關(guān)節(jié)炎；許偉朋[9]研究表明腫瘤壞死因子α、前列腺素E2、MMP-9 等會(huì)在輕度骨關(guān)節(jié)炎組滑膜中出現(xiàn)高表達(dá)現(xiàn)象，要較于重度骨關(guān)節(jié)炎會(huì)明顯增多，而此癥狀的出現(xiàn)與骨關(guān)節(jié)炎患者的病程長(zhǎng)短、病情嚴(yán)重程度等有直接關(guān)系。以上研究表明血液中和關(guān)節(jié)液中相關(guān)炎性指標(biāo)與膝骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病、病情的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，本次研究是想通過口服雪蓮強(qiáng)筋壯骨方來驗(yàn)證次方對(duì)相關(guān)膝骨關(guān)節(jié)炎患者血液中和關(guān)節(jié)液中的炎性指標(biāo)能否產(chǎn)生影響。

目前因膝骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，中醫(yī)認(rèn)為，膝骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生與的根本為“本痿標(biāo)痹”，其中的本為“肝腎虧虛”，這一認(rèn)識(shí)正與骨質(zhì)疏松與膝骨關(guān)節(jié)炎的認(rèn)識(shí)相符合[10]。同時(shí)中醫(yī)還認(rèn)為，膝骨關(guān)節(jié)炎的出現(xiàn)是因筋骨失調(diào)，特別是膝部“筋傷”（軟組織、十字韌帶、半月板損傷）引發(fā)的“骨損”，此認(rèn)識(shí)與“膝為筋之府”的理論相符，也與“膝發(fā)病動(dòng)靜態(tài)平衡失調(diào)”的認(rèn)識(shí)相符[11]。雪蓮強(qiáng)筋壯骨方是科室根據(jù)當(dāng)?shù)厝嗣耋w質(zhì)及地道藥材結(jié)合中醫(yī)理論針對(duì)膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎優(yōu)勢(shì)病種確立組成的方劑具有強(qiáng)筋壯骨、舒筋通絡(luò)、活血止痛、祛風(fēng)除濕之功，它能有效阻斷P38-MAPK 信號(hào)傳導(dǎo)通路，從而能減輕膝骨關(guān)節(jié)炎炎癥產(chǎn)生。同時(shí)雪蓮是新疆當(dāng)?shù)氐囊环N特色藥物，其又稱為雪蓮花、大苞雪蓮，盛產(chǎn)于新疆，屬于菊科風(fēng)毛植物，是多年生長(zhǎng)的一種草本植物，頸粗壯，基部有較多的線狀存葉，葉密集，無柄，全草均可以藥用。性熱，味微苦，入肝、脾、腎三經(jīng)，有活血通經(jīng)、散寒除濕、強(qiáng)筋阻陽等作用。本草綱草對(duì)其有記載，其性大熱，主治一切寒癥，其中驅(qū)寒除濕固為所長(zhǎng)，但藥生處高寒，性成水中之火，兼補(bǔ)命門、壯元陽之作用，故不論是實(shí)痹，還是虛痹均可以應(yīng)用此藥物?，F(xiàn)代藥理研究表明，雪蓮中有生物堿、酚類揮發(fā)油、黃酮類、內(nèi)酯、多糖、還原性物質(zhì)等，有抗炎、鎮(zhèn)痛、清除自由基、抗疲勞等作用[12]。因此，雪蓮強(qiáng)筋壯骨方以腎主骨、膝為筋之府的理論作用，將其用于膝關(guān)節(jié)炎中，屬于當(dāng)?shù)氐囊淮筇厣委煼絼Ｑ┥弿?qiáng)筋壯骨方以雪蓮花為君藥，其性熱，味微苦，有活血、通經(jīng)、散寒、除濕、強(qiáng)筋、助陽等作用，方中的骨碎補(bǔ)可以入肝腎經(jīng)，可以補(bǔ)腎、壯骨，威靈仙性溫，有袪風(fēng)濕、溫經(jīng)絡(luò)、止痛、消痰水等作用，以上兩種藥物合用，能輔助君藥發(fā)揮作用，即提高補(bǔ)肝腎的作用，還能筋柔骨正、消腫、止痛，共為臣藥；熟地黃可以補(bǔ)精填髓，益陰補(bǔ)血，用于肝腎不足、陰血耗損之癥中，還可以陰中求陽、陰陽互補(bǔ)，白芍能養(yǎng)血、補(bǔ)肝，懷牛膝可以散瘀血、袪風(fēng)濕，全方可以補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨，活血止痛，使骨強(qiáng)筋健，骨正筋腎。本研究將本次實(shí)驗(yàn)回歸臨床，通過應(yīng)用雪蓮強(qiáng)筋壯骨方治療肝腎虧虛型膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎前后炎性因子的水平變化臨床觀察，進(jìn)一步了解雪蓮強(qiáng)筋壯骨方對(duì)膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎炎性指標(biāo)的影響及功能和癥狀的改善，通過本次實(shí)驗(yàn)研究，可以發(fā)現(xiàn)，膝骨關(guān)節(jié)炎患者口服雪蓮強(qiáng)筋壯骨方后不僅可以改善膝關(guān)節(jié)功能和減輕關(guān)節(jié)的疼痛，還能對(duì)血液中的相關(guān)炎性指標(biāo)和關(guān)節(jié)炎中的炎性指標(biāo)產(chǎn)生影響，減輕血液中和關(guān)節(jié)液中的炎性反應(yīng)，方中藥物既有補(bǔ)益之功，又有驅(qū)邪之用，疏通加修復(fù)，改善血液、關(guān)節(jié)液內(nèi)環(huán)境，從而達(dá)到治病防病的效果，其作用機(jī)制較為復(fù)雜，還需進(jìn)一步研究，雪蓮強(qiáng)筋壯骨方可以治療膝關(guān)節(jié)炎，臨床效果滿意，值得臨床應(yīng)用。