常曉東,薛 痕

(四川大學(xué)華西醫(yī)院雅安醫(yī)院腎內(nèi)科，四川 雅安 400016)

免疫球蛋白A(IgA)腎病是我國原發(fā)性腎小球疾病的主要病理類型，其病理特征為腎小球系膜區(qū)IgA等免疫復(fù)合物沉積[1]。IgA腎病患者確診后約20%的患者于10年內(nèi)逐漸發(fā)展為終末期腎病(ESRD)。腎間質(zhì)纖維化是多種腎臟疾病發(fā)展為終末期腎病的共同途徑[2]。目前，關(guān)于IgA腎病患者腎間質(zhì)纖維化的原因尚不清楚。腎胺酶是一種黃素腺嘌呤二核苷酸依賴的胺氧化酶,其主要由腎臟的小管上皮細(xì)胞分泌[3]。在腎胺酶發(fā)現(xiàn)初期，主要認(rèn)為其對血壓有影響[4-5]。隨著研究的深入，研究人員發(fā)現(xiàn)腎胺酶對腎臟也有保護(hù)作用[6]。miR-21是腎臟特異性表達(dá)的微小RNA，已有研究表明，其在腎纖維化形成中起著重要的調(diào)控作用[7]。但是關(guān)于血清腎胺酶與IgA腎病患者腎纖維化的關(guān)系目前研究的較少。因此，本研究擬探討IgA腎病患者血清腎胺酶與腎纖維化的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年1月至2020年7月在四川大學(xué)華西醫(yī)院雅安醫(yī)院腎內(nèi)科經(jīng)腎穿刺活檢病理檢查確診且資料完整的109例原發(fā)性IgA腎病患者為研究對象。依據(jù)2016年IgA腎病牛津病理分型標(biāo)準(zhǔn)中腎小管萎縮與腎間質(zhì)纖維化程度將患者分為三組。T0組：腎小管萎縮與腎間質(zhì)纖維化比例小于或等于25%；T1組：腎小管萎縮與腎間質(zhì)纖維化比例大于25%～50%；T2組：腎小管萎縮與腎間質(zhì)纖維化比例大于50%。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡大于或等于18歲；(2)腎活檢腎小球數(shù)目大于10個；(3)腎活檢前未使用過糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等。排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)性IgA腎病。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有入選者均簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1臨床資料和實驗室檢查 收集患者性別、年齡、平均動脈壓、肝功能、腎功能、24 h尿蛋白量等資料。

1.2.2miR-21、血清腎胺酶、氧化應(yīng)激、炎性相關(guān)指標(biāo)、纖維化相關(guān)指標(biāo)檢測 采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測患者血清腎胺酶、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)及轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)。miR-21采用熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)方法檢測。

2 結(jié) 果

2.1IgA腎病患者一般情況比較 109例IgA腎病患者中T0組患者31例，T1組患者41例，T2組患者37例。T1組較T0組、T2組較T1組患者肌酐清除率低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；T1組較T0組、T2組較T1組患者收縮壓升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；T1組較T0組、T2組較T1組患者血紅蛋白水平降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 各組患者臨床資料比較

2.2各組患者血清miR-21、腎胺酶、SOD、MDA、IL-6、TNF-α及TGF-β水平情況 T0組患者血清腎胺酶水平較T1組高，miR-21較T1組低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；T1組患者血清腎胺酶水平較T2組高，miR-21較T1組低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。T0組患者血清MDA、IL-6、TNF-α及TGF-β水平均較T1組低，血清SOD水平較T1組高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；T1組患者血清MDA、IL-6、TNF-α及TGF-β水平均較T2組低，血清SOD水平較T2組高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.3血清腎胺酶與纖維化指標(biāo)及氧化應(yīng)激指標(biāo)的相關(guān)性 簡單線性回歸相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，血清腎胺酶水平與血清TGF-β水平呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)；與SOD呈正相關(guān)(P<0.05)；與IL-6、TNF-α、MDA水平呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。見表3。

表2 各組患者血清指標(biāo)情況

表3 血清腎胺酶水平與血清相關(guān)指標(biāo)相關(guān)性

3 討 論

IgA腎病是目前我國原發(fā)性腎病中最主要的病理類型。腎間質(zhì)纖維化是各種腎臟疾病發(fā)展為終末期腎病的最終途徑。腎間質(zhì)纖維化越重，患者預(yù)后越差。本研究中，隨著腎間質(zhì)纖維化的加重，患者腎功能損害加重、血壓增高、貧血加重。

早期研究發(fā)現(xiàn)，腎間質(zhì)纖維化可以早期治療、延緩腎功能惡化。IgA腎病具有臨床表現(xiàn)多樣、隱匿，且臨床表現(xiàn)與腎組織病理變化不一致的特點。腎穿刺活檢是診斷IgA腎病的“金標(biāo)準(zhǔn)”，卻是有創(chuàng)性檢查。尋找IgA腎病患者腎纖維化的新的無創(chuàng)性標(biāo)志物可以更好地早期評估病情，積極治療，延緩疾病的發(fā)展。

腎胺酶是一種主要由腎近端小管分泌的蛋白，是唯一分泌入血代謝分解兒茶酚胺的單胺氧化酶。腎胺酶早期研究主要集中于心血管系統(tǒng)方面。研究發(fā)現(xiàn)，腎胺酶可以降低血壓、控制心率和抑制心肌肥厚[8]。近年來，有研究發(fā)現(xiàn)，腎胺酶還具有腎臟保護(hù)作用[6]。有研究發(fā)現(xiàn)，在急性缺血性腎損傷中，如果予大鼠預(yù)先注射抗腎胺酶抗體，大鼠的血肌酐水平、腎小管壞死及細(xì)胞凋亡水平均有明顯升高[9]。有研究發(fā)現(xiàn)，與野生型小鼠相比，腎胺酶基因敲除小鼠腎臟缺血再灌注損傷后腎小管損傷及凋亡程度更加嚴(yán)重，而補(bǔ)充外源性腎胺酶可有效減少急性腎損傷[10]。還有研究發(fā)現(xiàn)腎胺酶對糖尿病腎病小鼠有保護(hù)作用[11]。有研究人員對72例行腎活檢的患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，腎組織腎胺酶表達(dá)與腎臟的病變嚴(yán)重程度相關(guān)，腎胺酶表達(dá)水平越低，腎臟病變程度越重[12]。研究發(fā)現(xiàn)，腎胺酶可以抑制人腎小管上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)分化，抑制腎纖維化的發(fā)生[13]。有研究發(fā)現(xiàn)，在高血壓患者中，尿中腎胺酶的降低與高血壓腎損傷有關(guān)[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，IgA腎病患者隨著腎纖維化的加重，血清腎胺酶逐漸降低，并且血清腎胺酶水平與血清TGF-β水平呈負(fù)相關(guān)，提示IgA腎病患者血清腎胺酶水平可以預(yù)測腎纖維化的程度。這提示腎胺酶可以預(yù)測IgA腎病患者腎臟纖維化。

氧化應(yīng)激及炎癥狀態(tài)與IgA腎病患者腎臟纖維化相關(guān)。YOU等[12]研究發(fā)現(xiàn)，IgA腎病患者血清氧化應(yīng)激相關(guān)因子升高，而抗氧化應(yīng)激相關(guān)分子降低，并且IgA腎病患者血清氧化應(yīng)激指標(biāo)水平與腎小球硬化比例、腎小管纖維化等有關(guān)。楊天開等[14]研究發(fā)現(xiàn)，血清IL-6、TNF-α水平越高，IgA腎病患者腎臟病理類型越嚴(yán)重。本研究也發(fā)現(xiàn)，隨著腎纖維化的發(fā)展，血清MDA、IL-6、TNF-α及炎癥相關(guān)指標(biāo)均升高。SOD水平降低。動物實驗中，已有研究發(fā)現(xiàn)腎胺酶可以通過減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)減輕大鼠腎纖維化[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，IgA腎病患者中腎胺酶與MDA、IL-6、TNF-α呈負(fù)相關(guān)，與SOD呈正相關(guān)，這提示在IgA腎病患者中腎胺酶可能通過減輕氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng)，減輕IgA腎病患者腎纖維化，但具體機(jī)制還需要進(jìn)一步研究。miR-21是腎臟特異性表達(dá)的微小RNA，本研究也發(fā)現(xiàn)隨著腎纖維化的加重，miR-21的表達(dá)明顯增加，提示miR-21與腎纖維化密切相關(guān)。

綜上所述，IgA腎病患者血清腎胺酶及miR-21與腎纖維化程度相關(guān)。腎胺酶可能通過減輕氧化應(yīng)激及炎癥狀態(tài)減輕腎纖維化。但由于本研究僅為觀察性研究，其具體機(jī)制還需要進(jìn)一步研究。