楊小榮 林 立 吳昦辰 鄭曉婷 肖群霞 莊琳伊 陳少東 梁惠卿▲

時(shí)至今日，慢性乙型病毒性肝炎（Chronic Hepati?tis B，CHB）仍舊是我國(guó)重要的公共衛(wèi)生問題，60%的肝硬化和80%的原發(fā)性肝癌與乙型肝炎病毒感染有關(guān)[1]，給患者帶來了沉重的精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)?？共《局委煂?duì)于CHB的治療至關(guān)重要。聚乙二醇干擾素α-2b（Pegylated interferon alpha，Peg-IFNα-2b）因其血液濃度穩(wěn)定，且患者用藥后HBeAg 陰轉(zhuǎn)率、HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率及肝組織纖維化改善率較高而被推薦為CHB抗病毒治療的一線用藥[2]。然而Peg-IFNα-2b不良反應(yīng)較大，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，甚至導(dǎo)致治療中斷[3]，而中藥穴位敷貼可改善CHB中醫(yī)癥狀，且用藥直達(dá)病所，不良反應(yīng)少，安全性較高[4-5]。國(guó)內(nèi)相關(guān)研究顯示中藥穴位貼敷治療CHB 有較好的臨床療效[6-8]。仵倚等[9]的系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明穴位貼敷治療CHB在肝功能復(fù)常及提高抗病毒療效等方面均有明顯效果，是一種良好的輔助治療CHB 的外治方法。故本研究通過觀察中藥穴位貼敷聯(lián)合Peg-IFNα-2b 對(duì)濕熱內(nèi)結(jié)型CHB患者臨床療效的影響，以期為外治法聯(lián)合抗病毒治療CHB提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 一般資料選取2018年6月—2019年6月在廈門市中醫(yī)院肝三科住院的符合入組標(biāo)準(zhǔn)的220 例CHB患者。將所有患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，其中治療組男67 例，女43 例；年齡18～52 歲，平均(30.60±8.04)歲；病程1～20年，平均(6.30±4.12)年。對(duì)照組男70 例，女40 例；年齡18～54 歲，平均(30.10±7.72)歲；病程1～19年，平均(6.90±3.75)年。兩組患者在性別、年齡、病程分布方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2015 年版《慢性乙型肝炎防治指南》[1]，即兼?zhèn)淙缦? 項(xiàng)：①乙肝表面抗原攜帶時(shí)間>6 個(gè)月；②乙肝e 抗原攜帶時(shí)間>6 個(gè)月；③血清HBV DNA近3個(gè)月連續(xù)2次≥20000 IU/mL；④TBIL<2×ULN，ALT 為（2～10）×ULN，或ALT<2×ULN 但肝臟穿刺示G≥2或S≥2。

1.2.2 中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2017 版《病毒性肝炎中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)》[10]中關(guān)于濕熱內(nèi)結(jié)型的辨證標(biāo)準(zhǔn)制定。主癥：①納呆食少；②口苦口黏；③舌質(zhì)色紅、舌苔黃膩。次癥：①大便黏滯、肛門口灼熱；②身體沉重、容易犯困；③脈弦數(shù)或弦滑數(shù)。辨證要求：具備3項(xiàng)主癥或具備2項(xiàng)主癥及2項(xiàng)次癥，即屬本證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合上述西醫(yī)、中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡介于18～70 歲，性別不限；③充分知情后簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)①合并其他肝炎病毒或其他類型肝病者；②合并精神疾病者；③合并嚴(yán)重的心血管病變、腎臟病變、消化道疾病、肺臟疾病者；④近半年內(nèi)曾接受免疫調(diào)節(jié)或抗病毒治療者；⑤近期有妊娠需求或處于妊娠期、哺乳期者；⑥有失代償期肝硬化或原發(fā)性肝癌者；⑦對(duì)研究方案所用藥物過敏者。

1.5 脫落、中止標(biāo)準(zhǔn)脫落標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究過程中失訪或未按照規(guī)定使用敷貼者；（2）臨床資料不全，無法分析結(jié)果者。

中止標(biāo)準(zhǔn)：（1）治療過程出現(xiàn)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)事件或者其他嚴(yán)重的并發(fā)癥者；（2）對(duì)研究方案所用藥物過敏及因其他原因不能或不愿繼續(xù)治療者；（3）因不能耐受PEG-IFNα-2b不良反應(yīng)而停用者。

1.6 治療方法對(duì)照組：Peg-IFNα-2b（派格賓，廈門特寶生物工程股份有限公司）180 μg/次，皮下注射，每周1次。治療組：在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥穴位敷貼治療。敷貼主要成分為中藥顆粒劑（藥物組成：茵陳5 g，梔子5 g，大黃5 g，柴胡5 g，黃芩5 g），取適量蜂蜜，備6張3×3 cm2的一次性藥物敷貼，將上述中藥顆粒劑與蜂蜜混勻調(diào)糊，均勻涂抹于藥物敷貼上，厚度控制約0.2 cm，涂抹時(shí)以藥液不外溢為佳；選取肝俞穴、章門穴、太沖穴為藥物貼敷穴位，每次貼敷留置時(shí)間為6 h，每周3次，療程為24 w。

兩組Peg-IFNα-2b 療程均按Peg-IFNα-2b 抗病毒治療標(biāo)準(zhǔn)療程為48 w。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 血清學(xué)檢測(cè) 分別在治療前及治療12 w、24 w、48 w 后的第1 d 進(jìn)行血清學(xué)檢測(cè)。采集患者晨起空腹肘靜脈血20 mL，分別檢測(cè)血白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)、ALT、AST、乙肝病毒DNA 定量、乙肝兩對(duì)半（HBVM）。采用全自動(dòng)血液分析儀檢測(cè)血白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)；采用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血清ALT、AST 水平；采用乙肝病毒DNA 定量檢測(cè)儀檢查血清HBV DNA 定量；采用貝克曼全自動(dòng)發(fā)光分析儀CL-6000i 檢查乙肝兩對(duì)半（HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb 定量）。若治療過程中出現(xiàn)血小板<50×109/L、中性粒細(xì)胞<0.75×109/L，則每周連續(xù)檢測(cè)3次血常規(guī)。

1.7.2 中醫(yī)證候積分評(píng)定 在治療前及治療24 w、48 w 后的第1 d 進(jìn)行中醫(yī)證候積分評(píng)定，并將癥狀、體征積分相加計(jì)算總分。積分計(jì)算方法：無癥狀為0分；按癥狀輕度、中度、重度分別計(jì)1、2、3 分；舌象符合計(jì)1 分，不符合計(jì)0 分，脈象符合計(jì)1 分，不符合計(jì)0分[11]。

1.7.3 不良反應(yīng)觀察 觀察治療期間對(duì)照組、治療組乏力、腹脹、食欲下降、失眠、中性粒細(xì)胞<0.75×109/L、血小板<50×109/L等不良反應(yīng)的發(fā)生率。

1.8 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

1.8.1 中醫(yī)證候療效判定 按《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》分為臨床痊愈、顯效、有效、無效[11]?？傆行剩脚R床痊愈率+顯效率+有效率。

1.8.2 抗病毒療效判定 參照2015 年版《慢性乙型肝炎防治指南》[1]制定抗病毒療效判定標(biāo)準(zhǔn)：將HBeAg消失、HBeAb 產(chǎn)生且HBV DNA 定量低于檢測(cè)下限的比率定為HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率；將血清HBV DNA 低于檢測(cè)下限的比率定為HBV DNA 陰轉(zhuǎn)率；將ALT 降至正常值上限以下的比率定為ALT復(fù)常率。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 24.0 對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理和分析，采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差的形式描述符合正態(tài)分布的計(jì)量資料，采用中位數(shù)和范圍描述不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料。符合正態(tài)分布的組間比較采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組脫落、失訪情況對(duì)照組1 例患者因連續(xù)檢測(cè)血小板3次均低于25×109/L，1例患者因連續(xù)檢測(cè)中性粒細(xì)胞3 次均低于0.5×109/L 而停藥；治療組2 例患者因到外地工作而失訪，每組各108例完成試驗(yàn)。

2.2 治療24 w 后兩組的中醫(yī)證候療效比較治療組治療24 w 的臨床痊愈率達(dá)37.0%，優(yōu)于對(duì)照組的25.9%；治療組的總有效率達(dá)88.9%，優(yōu)于對(duì)照組的76.9%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

表1 治療24 w后兩組中醫(yī)證候療效比較［例（%）］

2.3 治療48 w 后兩組中醫(yī)證候療效比較治療組治療48 w 的臨床痊愈率達(dá)39.8%，優(yōu)于對(duì)照組的27.8%（P<0.05）；治療組的總有效率達(dá)93.5%，優(yōu)于對(duì)照組的79.6%（P<0.05）。見表2。

表2 治療48 w后兩組中醫(yī)證候療效比較［例（%）］

2.4 兩組抗病毒療效比較治療24 w后，治療組的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率達(dá)42.6%，優(yōu)于對(duì)照組的28.7%；HBV DNA陰轉(zhuǎn)率達(dá)48.1%，優(yōu)于對(duì)照組的32.4%；ALT復(fù)常率達(dá)59.3%，優(yōu)于對(duì)照組的37.0%。治療48 w后，治療組的HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率達(dá)47.2%，優(yōu)于對(duì)照組的31.5%；HBV DNA 陰轉(zhuǎn)率達(dá)51.9%，優(yōu)于對(duì)照組的33.3%；ALT 復(fù)常率達(dá)64.8%，優(yōu)于對(duì)照組的50.9%。差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

表3 兩組抗病毒療效比較［例（%）］

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生率比較治療組出現(xiàn)乏力的比率為11.8%，低于對(duì)照組的21.8%；出現(xiàn)腹脹的比率為10.0%，低于對(duì)照組的23.6%；出現(xiàn)食欲下降的比率為12.7%，低于對(duì)照組的38.2%；出現(xiàn)失眠的比率為3.6%，低于對(duì)照組的14.5%；出現(xiàn)中性粒細(xì)胞<0.75×109/L 的比率為0，低于對(duì)照組的13.6%；出現(xiàn)血小板<50×109/L 的比率為6.4%，低于對(duì)照組的23.6%。差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

表4 不良反應(yīng)發(fā)生率比較［例（%）］

3 討論

CHB 患者在使用Peg-IFNα-2b 治療的過程中可能會(huì)出現(xiàn)乏力、腹脹、食欲下降、失眠及中性粒細(xì)胞及血小板減少等不良反應(yīng)，導(dǎo)致抗病毒治療無法順利進(jìn)行，許多患者甚或因其嚴(yán)重影響自身生活質(zhì)量而選擇放棄干擾素抗病毒治療。此外，時(shí)至今日，Peg-IFNα-2b 治療CHB 的抗病毒療效仍不如人意，HBV DNA 陰轉(zhuǎn)率不到40%，ALT復(fù)常率僅50%左右[2]，故本研究探討中藥穴位貼敷聯(lián)合Peg-IFNα-2b 對(duì)CHB 抗病毒療效、中醫(yī)證候療效及不良反應(yīng)的影響。

中藥穴位貼敷療法是在中醫(yī)學(xué)理論指導(dǎo)下，遵循中醫(yī)經(jīng)絡(luò)循行部位，將調(diào)成糊狀的中藥貼于相應(yīng)穴位，使得藥物有效成分透過皮膚，達(dá)到機(jī)體深部，進(jìn)而治療疾病的方法。該療法可通過穴位的刺激及藥物的吸收雙重作用而起到相應(yīng)的治療作用。此外，該療法可通過藥物的緩慢吸收保持穩(wěn)定的血藥濃度、減少藥物在肝臟的代謝，減少藥物口服的胃腸道反應(yīng)[12]。對(duì)接受Peg-IFNα-2b 抗病毒治療的濕熱內(nèi)結(jié)型的CHB 患者，予以茵陳、梔子、大黃、柴胡、黃芩清熱利濕，選擇具有疏肝利膽作用的肝俞穴、具有清肝熱作用的太沖穴、具有疏肝健脾作用的章門穴進(jìn)行藥物穴位貼敷，藥物及穴位合用共奏清熱利濕、疏肝利膽功效，可使得蘊(yùn)結(jié)肝膽之濕熱得以清除，肝氣得以疏通，起到通暢氣機(jī)、通調(diào)臟腑的作用。茵陳、梔子、大黃三者合用即茵陳蒿湯，具有清濕熱、利膽淤的功效，現(xiàn)代研究表明茵陳、梔子、大黃具有促進(jìn)膽汁及膽汁酸排泄，促進(jìn)肝臟血液運(yùn)行，改善肝細(xì)胞的炎癥、壞死，促進(jìn)肝細(xì)胞再生的作用[13]。柴胡疏肝解郁，黃芩清熱燥濕，兩者合用具有清泄肝膽濕熱之用，研究顯示其提取物能有效降低轉(zhuǎn)氨酶，進(jìn)而減輕肝組織損傷[14-15]。

本研究結(jié)果顯示聯(lián)合中藥穴位貼敷組（治療組）治療24、48 w后的中醫(yī)證候療效明顯高于Peg-IFNα-2b單藥治療組（對(duì)照組），且不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，說明采用清熱利濕、疏肝利膽功效的中藥及穴位進(jìn)行治療，可改善CHB 患者乏力、腹脹等癥狀，提高CHB患者的生活質(zhì)量，減少不良反應(yīng)的發(fā)生率。治療組治療24、48 w 后的抗病毒療效優(yōu)于對(duì)照組，提示Peg-IFNα-2b 治療過程中聯(lián)合中藥穴位貼敷能提高抗病毒療效，推測(cè)清濕熱藥物治療使得濕熱清除、氣機(jī)流通，加上穴位刺激疏通經(jīng)絡(luò)可達(dá)到調(diào)節(jié)氣血及臟腑功能之效，使得肝臟條達(dá)舒暢功能恢復(fù)，人體充滿生機(jī)，機(jī)體免疫功能得到提高進(jìn)而提高抗病毒療效。因此，本研究表明Peg-IFNα-2b聯(lián)合中藥穴位貼敷能改善癥狀、減少不良反應(yīng)發(fā)生率、提高抗病毒療效，值得進(jìn)一步推廣應(yīng)用。