尤興正

(鞍鋼集團公司總醫(yī)院疼痛科，遼寧 鞍山 114000)

帶狀皰疹后遺神經痛(post-herpetic neuralgia，PHN)為帶狀皰疹(herpes zoster，HZ)常見并發(fā)癥之一，多發(fā)于高齡、免疫力低下者，臨床主要表現(xiàn)為撕裂樣或閃電樣疼痛，患者易出現(xiàn)焦慮、睡眠障礙，極大降低生活質量[1]。PHN常規(guī)治療包括止痛、抗病毒、營養(yǎng)神經等，但存在止痛效果差、副作用大、停藥后易復發(fā)等不足，總體療效欠佳[2]。神經妥樂平(neurotropin，NTP)以牛痘疫苗接種家兔炎癥皮膚提取物為主要成分，常用于神經病理性疼痛的治療[3]，用于PHN治療具較好的療效和安全性[4]。但PHN病程長、恢復慢，患者依從性普遍較差，中西醫(yī)結合可兼治標本，在PHN治療中有良好應用前景[5]。中醫(yī)將PHN歸為“蛇丹痛”等，因毒邪稽留而尋經入絡，導致脈絡損傷發(fā)為疼痛，絡損難愈而致病情纏綿，應以護絡、活絡、止痛為基本治則[6]。近年研究[7-8]發(fā)現(xiàn)，PHN與細胞免疫失衡、炎癥因子密切相關。基于此，本研究擬將益氣活血止痛湯用于PHN治療中，探究其臨床療效及對輔助性T細胞17(helper T cell 17，Th17)/調節(jié)性T細胞(regulatory T cell，Treg)平衡和炎癥因子的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年3月至2021年6月鞍鋼集團公司總醫(yī)院收治的300例PHN患者為研究對象，按不同治療方式分為對照組和觀察組，每組各150例。納入標準：(1)符合PHN診斷標準[9]，HZ皮疹出現(xiàn)后疼痛持續(xù)≥90 d且疼痛強度的李克特量表(Likert scale)評分≥30分.；(2)年齡>18歲；(3)入組前1周內未使用糖皮質激素、止痛藥或接受理療等相關治療；(4)神志清醒，可流利應答；(5)知情同意參與研究，且治療配合度高。排除標準：(1)對本研究藥物過敏或存在禁忌癥者；(2)合并嚴重精神疾病或智力障礙者；(3)合并難以控制的糖尿病、高血壓或嚴重心/肝/腎疾病、自身免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤者；(4)妊娠或哺乳期婦女；(5)皰疹發(fā)病后接受過NTP治療者。兩組一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。本研究通過醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批。

表1 兩組一般資料比較

1.2 治療方法

1.2.1 對照組 患者予以常規(guī)治療+NTP注射治療：普瑞巴林膠囊(德國輝瑞制藥)，150 mg/次，2次/d；維生素B1片(華中藥業(yè)股份有限公司)，20 mg/次，3次/d；NTP注射液(日本臟器制藥株式會社)，7.2 NU/d，肌注。

1.2.2 觀察組 在對照組的基礎上增加益氣活血止痛湯治療，400 mL/劑(分為兩袋)，1劑/d，早晚分服，益氣活血止痛湯由醫(yī)院煎藥室統(tǒng)一煎制。湯方組成：黃芪30 g、當歸25 g、延胡索20 g、香附20 g、雞血藤20 g、乳香15 g、三七15 g、川芎15 g、赤芍15 g、地龍10 g、烏梢蛇10 g、全蝎5 g。兩組均連續(xù)治療30 d。

1.3 觀察指標

于治療前后評估或檢測兩組下述指標：(1)中醫(yī)證候積分：灼燒感：無為0分，微熱感為1分，灼燒感可耐受為2分，灼燒感不可耐受為3分；瘙癢感：無為0分，微癢為1分，可忍受的明顯瘙癢為2分，不可忍受的嚴重瘙癢為3分。(2)疼痛：以疼痛視覺模擬評分(visual analogue scale，VAS)評估疼痛程度，VAS共0～10分，評分越高提示患者疼痛感越重。(3)睡眠質量：以匹茲堡睡眠質量指數(shù)(PSQI)評估睡眠質量，PSQI共0～21分，評分越高提示患者睡眠質量越差。(4)Th17/Treg細胞平衡：抗凝管采集空腹外周血，分離出單個核細胞，使用流式細胞儀(美國BeckmanCoulter)檢測Th17、Treg水平，計算Th17/Treg。(5)炎癥因子：抗凝管采集空腹外周血，分離血清待測，使用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測白細胞介素-6(IL-6)、IL-10、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平，試劑盒均購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司。(6)不良反應：記錄兩組的不良反應發(fā)生情況。

1.4 療效評價

參考《中醫(yī)病證診斷療效標準》[10]對療效進行4級評價。痊愈：灼燒、瘙癢、疼痛癥狀完全消失，療效指數(shù)(effect index，EI)>90%；顯效：灼燒、瘙癢、疼痛癥狀明顯減輕，EI為61%～90%；有效：灼燒、瘙癢、疼痛癥狀有一定緩解，EI為31%～60%；無效：灼燒、瘙癢、疼痛癥狀無明顯改善或加重，EI≤30%。EI=(VAS治療前-VAS治療后)/VAS治療前×100%。以痊愈、顯效、有效例數(shù)之和計算臨床總有效率。

1.5 統(tǒng)計學分析

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組臨床總有效率高于對照組(91.33%vs.82.00%)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.654,P=0.017)。見表2。

表2 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組中醫(yī)證候積分比較

治療前，兩組中醫(yī)證候積分比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，兩組灼燒感評分、瘙癢感評分均較治療前降低，且觀察組灼燒感評分、瘙癢感評分均低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組中醫(yī)證候積分比較

2.3 兩組疼痛及睡眠質量比較

治療前，兩組VAS、PSQI評分比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，兩組VAS、PSQI評分均較治療前降低(P<0.05)，且觀察組VAS、PSQI評分均低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組疼痛及睡眠質量比較

2.4 兩組Th17/Treg細胞平衡程度比較

治療前，兩組Th17、Treg及Th17/Treg比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，觀察組Th17、Treg及Th17/Treg均較治療前降低(P<0.05)，而對照組Th17、Treg及Th17/Treg在治療前后均無明顯變化(P>0.05)；觀察組Th17、Treg及Th17/Treg均低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組Th17、Treg及其比值比較

2.5 兩組炎癥因子水平比較

治療前，兩組血清炎癥因子水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，兩組血清IL-6、TNF-α水平均較治療前降低，血清IL-10水平則升高(P<0.05)；且與對照組相比，觀察組血清IL-6、TNF-α水平更低，血清IL-10水平更高(P<0.05)。見表6。

表6 兩組血清炎癥因子水平比較

2.6 兩組不良反應發(fā)生率比較

治療前，兩組后心電圖、肝腎功能檢查均為發(fā)生明顯改變，均無因嚴重不良反應中途退出研究者。觀察組患者治療期間不良反應總發(fā)生率為8.00%，對照組不良反應總發(fā)生率為9.33%，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3 討論

中醫(yī)認為，PHN屬“蛇串瘡”“蛇丹痛”等范疇，先以水痘毒邪內伏稽留，繼因素體虛弱、氣血不足，無力祛邪而致毒邪發(fā)作，瘀滯糾結于脈絡致其損傷，氣凝血滯、經脈不通，遂發(fā)為疼痛；又因瘀邪固著、氣血運行不暢，損傷脈絡康復不利，絡損更重，遷延難愈[11]。以氣血不足為發(fā)病基礎，毒邪發(fā)作、絡損不復為病因病機。故應活血化瘀、益氣養(yǎng)血、搜風鎮(zhèn)痙已達通絡、修絡、止痛之效。本研究顯示，觀察組臨床總有效率高于對照組，且觀察組治療后灼燒感、瘙癢感評分及VAS、PSQI評分均更低，表明神經注射治療術聯(lián)合益氣活血止痛湯可增強PHN的臨床療效，有效緩解患者疼痛、灼燒、瘙癢癥狀，改善睡眠質量，與吳歐等[12]研究結果基本一致。這與中醫(yī)的選方用藥密切相關。益氣活血止痛湯中，黃芪為君藥，主補益元氣，以升氣旺血、祛瘀通絡，乳香、三七、川芎、赤芍均有活血化瘀、行氣通絡之效；以雞血藤、當歸為臣藥，可在活血的同時補血，化瘀活血而不傷正；延胡索可行氣、活血、止痛，香附可寬中理氣、疏肝解郁，加以善搜風通絡的蟲藥地龍、全蝎、烏梢蛇，通經活絡、鎮(zhèn)痙止痛之效更佳；全方共奏益氣活血、祛瘀通絡、解痙止痛之效。

PHN的發(fā)生發(fā)展與Th17、Treg等T細胞亞群水平及比例異常導致的免疫功能降低有關，Th17、Treg共同參與細胞免疫并維持機體的免疫穩(wěn)定狀態(tài)[13]。Th17不僅可經釋放IL-17途徑加速IL-6、IL-8等炎癥因子的釋放，加重炎癥反應，還可造成免疫病理損傷，其對細胞毒性T淋巴細胞(cytotoxic T lymphocyte，CTL)的抑制作用還有利于病毒復制，持續(xù)加重感染。Treg則對CTL調控的炎癥反應具有抑制作用，可防止免疫反應過度激活[14]。本研究中，觀察組治療后Th17、Treg及Th17/Treg均低于對照組，表明益氣活血止痛湯可有效調節(jié)PHN患者Th17/Treg細胞平衡，改善患者癥狀，與卞華等[15]研究結果基本一致。

既往研究[16]發(fā)現(xiàn)，在使用足量免疫調節(jié)劑、抗病毒藥物的基礎上，加用抗炎藥，可明顯減輕帶狀皰疹患者疼痛感，降低PHN發(fā)生率。炎癥因子IL-6、TNF-α均是導致患者病毒感染率上升及免疫系統(tǒng)、神經系統(tǒng)功能紊亂的重要因素[17]IL-10可抑制多種細胞因子的合成，通過抑制單核-巨噬細胞的組織相容性Ⅱ類復合體的表達減少Th1對IL-2等細胞因子的釋放，進而發(fā)揮抑制免疫應答、降低痛覺過敏等作用[18]。IL-10也被證實和PHN患者的VAS評分呈負相關，IL-10過低于神經痛的緩解不利。本研究顯示，與對照組相比，觀察組血清IL-6、TNF-α水平更低，血清IL-10水平則更高，表明益氣活血止痛湯可有效下調PHN患者血清IL-6、TNF-α水平，上調IL-10水平，這可能與益氣活血止痛湯可通過多靶點、多途徑發(fā)揮抗病毒、抑制炎癥反應、調節(jié)免疫力等作用有關。另外，本研究還發(fā)現(xiàn)，兩組不良反應均較輕微，無需特殊干預，且總發(fā)生率比較無明顯差異，表明益氣活血止痛湯聯(lián)合神經注射治療術具有較高的安全性。

綜上所述，在注射NTP的基礎上增加益氣活血止痛湯以治療PHN，可提高臨床療效，有效減輕患者灼燒、瘙癢、疼痛癥狀，改善睡眠質量，且具有較高的安全性，調節(jié)Th17/Treg細胞平衡及抑制IL-6和TNF-α、上調IL-10表達可能是其作用機制之一。