侯令密，謝少利，鄧世山，蘇小涵，向樂朗，楊雅涵，楊宏偉，陳茂山

(1.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院甲狀腺乳腺外科，乳腺癌生物靶向研究室，院士專家工作站，四川 南充 637000；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院營山醫(yī)院甲狀腺乳腺外科，四川 南充 637000；3.南昌大學(xué)·瑪麗女王學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)，江西 南昌 330000；4.遂寧市中心醫(yī)院乳腺甲狀腺外科，四川 遂寧 629000)

乳腺肉瘤指來源于乳腺間葉組織的惡性腫瘤，臨床極為少見。按發(fā)病來源可分為原發(fā)性乳腺肉瘤和繼發(fā)性乳腺肉瘤，其中原發(fā)性乳腺肉瘤發(fā)生比例稍大，但占比也不到所有乳腺惡性腫瘤的1%，且不到所有肉瘤占比的5%[1-2]。由于原發(fā)性乳腺肉瘤比較罕見，組織學(xué)來源不同，生物學(xué)差異大，有關(guān)乳腺肉瘤的已發(fā)表文獻(xiàn)主要由單一機(jī)構(gòu)的回顧性分析和病例報告組成。目前鮮有大樣本研究其臨床特征和預(yù)后情況的報道，臨床也很難有規(guī)范的治療模式。美國國立癌癥研究所的監(jiān)測、流行病學(xué)和最終結(jié)局(SEER)項目數(shù)據(jù)庫是美國權(quán)威登記的惡性腫瘤數(shù)據(jù)，納入約28%的美國總?cè)丝跀?shù)，SEER數(shù)據(jù)庫能為疾病的臨床研究提供較高質(zhì)量的大樣本數(shù)據(jù)。為進(jìn)一步探討乳腺肉瘤的臨床特點及合理的治療方案。為此，本研究利用SEER數(shù)據(jù)庫，通過獲得最新的基于發(fā)病人群的大數(shù)據(jù)分析，進(jìn)一步明確乳腺肉瘤的臨床病理特征和生存結(jié)果及評估乳腺肉瘤患者治療方式及不同治療結(jié)果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

提取SEER數(shù)據(jù)庫2004年至2015年1 061例診斷為乳腺肉瘤且有完整隨訪資料患者的數(shù)據(jù)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)診斷年份：2004～2015年；(2)性別均為女性；(3)年齡18～80歲；(4)病理確診為乳房惡性腫瘤(肉瘤：ICD-O-3編碼為8800/3-9581/3)；(5)單側(cè)單原發(fā)性腫瘤。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)無隨訪數(shù)據(jù)；(2)初診遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

1.2 方法

1.2.1 資料提取 采用SEER*Stat軟件提取如下指標(biāo)并生成病例列表：患者的診斷年份、診斷年齡、種族、婚姻狀況、腫瘤位置、病灶大小、病理類型、組織學(xué)分級、腫瘤TNM分期、雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)、人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)、淋巴結(jié)清掃數(shù)、外科手術(shù)方式、是否化療、是否放療、生存時間及生存結(jié)局等資料。采用第6版AJCC乳腺腫瘤TNM分期系統(tǒng)對病例進(jìn)行腫瘤分期。

1.2.2 生存終點 本研究的生存終點為腫瘤特異生存(tumor-specific survival，TSS)和總生存(overall survival，OS)。TSS定義為乳腺肉瘤確診至患者因乳腺肉瘤死亡的時間間隔(月)，非乳腺肉瘤相關(guān)死亡或失訪病例作為刪失數(shù)據(jù)。OS定義為乳腺肉瘤確診至患者任何原因死亡的時間間隔(月)，失訪病例作為刪失數(shù)據(jù)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用Stata SE13.0軟件進(jìn)行分析及作圖。計數(shù)資料構(gòu)成比進(jìn)行統(tǒng)計描述，計量資料采用中位數(shù)及四分位間距(IQR)進(jìn)行描述。采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，生存率比較采用Log-rank檢驗。采用單因素Cox比例風(fēng)險模型進(jìn)行預(yù)后相關(guān)因素分析，單因素分析P<0.1及臨床評估有意義的變量納入多因素Cox比例風(fēng)險模型進(jìn)行獨(dú)立預(yù)后因素分析。所有檢驗均為雙側(cè)尾，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病例基本特征

納入病例的中位年齡50歲(IQR：42～58歲)。腫瘤I、II和III期分別為122例(11.50%)、782例(73.70%)和56(5.28%)。局部乳房手術(shù)為全切和保乳的患者分別為452例(42.60%)和586例(55.23%)。放療225例(21.21%)，化療39例(3.39%)。表1。

表1 病例基本特征

續(xù)表1

2.2 患者預(yù)后分析

患者中位隨訪66個月(IQR：31～108個月)，共死亡118例(11.12%)，其中乳腺肉瘤相關(guān)死亡73例(6.88%)。單因素COX分析顯示，患者的種族、組織學(xué)分級、腫瘤大小、乳房手術(shù)、腋窩手術(shù)、化療與TSS相關(guān)；患者的診斷年齡、種族、婚姻狀態(tài)、組織學(xué)分級、腫瘤大小、乳房手術(shù)、腋窩手術(shù)與OS相關(guān)?；颊哳A(yù)后相關(guān)因素及臨床評估可能有意義參數(shù)進(jìn)入多因素Cox回歸模型，分析結(jié)果顯示，相比年齡≤55歲患者，大于55歲患者的TSS(HR=1.65，95%CI：1.03～2.64，P=0.036)和OS(HR=2.43，95%CI：1.68～3.53，P<0.001)差；黑種人較白種人的TSS(HR=2.49，95%CI：1.36～4.59，P=0.003)和OS(HR=2.04，95%CI：1.24～3.37，P=0.005)差；腫瘤大于5 cm患者的OS較≤2 cm患者差(HR=1.64，95%CI：1.08～248，P=0.020)；乳房手術(shù)方式與預(yù)后存在差異，乳房全切較保乳可以提高TSS(HR=0.40，95%CI：0.23～0.71)和OS(HR=0.43，95%CI：0.28～0.67，P<0.001)(圖 1)；化療降低TSS(HR=2.40，95%CI：1.06～5.44，P=0.036)(圖 2)；患者的婚姻狀態(tài)、組織學(xué)分級及放療與患者的預(yù)后無相關(guān)性(P>0.05)。見表2、表3、圖1及圖2。

表2 乳腺肉瘤患者預(yù)后單因素Cox分析

表3 乳腺肉瘤預(yù)后多因素Cox分析

3 討論

由于原發(fā)性乳腺肉瘤比較罕見，組織學(xué)來源不同，生物學(xué)行為也差異巨大，臨床上目前尚無比較統(tǒng)一的治療模式。相關(guān)報道[1]顯示，原發(fā)性乳腺肉瘤5年總生存率為55%～73%，5年無病生存率約為29.2%和68%。目前乳腺肉瘤相關(guān)研究以個案報道或單一機(jī)構(gòu)回顧性分析為主，樣本量較小，證據(jù)等級不高。本研究納入1 061例從2004～2015年登記在美國SEER數(shù)據(jù)庫中的原發(fā)性乳腺肉瘤患者資料，并分析該病病理特征及質(zhì)量措施對預(yù)后的影響。

大多數(shù)原發(fā)性乳腺肉瘤患者出現(xiàn)孤立、堅硬、邊界清楚的無痛性乳房腫塊，常因為短時間內(nèi)迅速長大就診[1-3]。對于非霍奇金淋巴瘤或乳腺癌等疾病，常常給與外部電子束放射治療，繼發(fā)性乳腺肉瘤主要發(fā)生在乳腺經(jīng)過放射治療后，以血管肉瘤較為多見，大多在放療后5～10年發(fā)病，其病理表現(xiàn)與原發(fā)性肉瘤相同[4-7]。乳房鉬靶、乳腺超聲是主要的檢出手段，偶爾也可以通過乳房核磁共振檢查查出。通常在鉬靶的主要表現(xiàn)為圓形、橢圓形或小葉狀的腫塊，鈣化少見。在超聲圖像上，大多數(shù)乳腺肉瘤呈低回聲且無后向衰減。在MRI上，乳腺肉瘤在T1上呈低信號，而在T2上呈高信號，增強(qiáng)后可見明顯強(qiáng)化[8-9]，但最終還需病理活檢才能確診此病，對于免疫組化監(jiān)測，HR狀態(tài)不能提供很好的輔助診斷幫助，在本研究也發(fā)現(xiàn)，對于乳腺癌最常規(guī)的免疫組化指標(biāo)HR表達(dá)，只有10.2%(108/1 061)患者進(jìn)行了監(jiān)測，89.8%(953/1061)患者HR狀態(tài)未知。

乳腺肉瘤尚缺乏相關(guān)輔助治療的臨床研究數(shù)據(jù)，治療手段還是根據(jù)傳統(tǒng)其他肉瘤的治療方法，主要還是外科手術(shù)，輔以化療、放療、靶向治療等[10]。完整的手術(shù)切除對實現(xiàn)乳腺肉瘤的局部控制至關(guān)重要。手術(shù)切除的目的很簡單：完全切除腫瘤，切緣陰性，保持功能，并確保傷口閉合。有文獻(xiàn)[11-18]報道，針對乳腺肉瘤，因為組織學(xué)的原因，沿活檢針道有惡性細(xì)胞種植的可能，因此活檢的進(jìn)針部位值得重視，應(yīng)將活檢部位針道一并設(shè)計在切除范圍中。

一直以來乳房全切除術(shù)一直被視為乳房肉瘤手術(shù)治療的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式[19]。但也有文獻(xiàn)[20-26]報道，只要能達(dá)到陰性切緣，局部擴(kuò)大切除術(shù)也可以達(dá)到很好的控制效果。也有研究[27-28]指出，一般不用術(shù)中冰凍來評估乳腺肉瘤的切緣狀態(tài)，容易存在病理低估的情況，又尤其是低至中度惡性的肉瘤類型。在我們研究中一共452例患者行乳腺全切手術(shù)，586例患者行保乳手術(shù)，結(jié)果提示，在TTS(HR=0.4)及OS(HR=0.43)上，全切手術(shù)均優(yōu)于保乳手術(shù)的預(yù)后，表明在手術(shù)方式的選擇上面，乳腺肉瘤的患者更加傾向于推薦乳腺的全切手術(shù)。

乳腺肉瘤一般是通過血行途徑轉(zhuǎn)移，淋巴結(jié)受累極為罕見[29]。有數(shù)據(jù)[20-22,30]表明，接受腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)的乳腺肉瘤患者術(shù)后病理很少有陽性淋巴結(jié)，且腋淋巴結(jié)清掃術(shù)后后無生存獲益。相反，腋窩清掃還增加了術(shù)后并發(fā)癥，特別是淋巴水腫的風(fēng)險。在本研究中，一共納入790例患者未進(jìn)行腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)，261例患者進(jìn)行了腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)，結(jié)果表明積極的腋窩淋巴結(jié)清掃不能為患者帶來更好的預(yù)后，可能與乳腺肉瘤的生物學(xué)行為相關(guān)，其更加傾向于血性轉(zhuǎn)移，而不是淋巴轉(zhuǎn)移為主的途徑。但有一些乳腺肉瘤的組織學(xué)亞型有可能擴(kuò)散到局部淋巴結(jié)，特別是血管肉瘤、橫紋肌肉瘤、透明細(xì)胞肉瘤、滑膜肉瘤和上皮樣肉瘤等，如果臨床懷疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，應(yīng)進(jìn)行活檢，如果證實有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或原發(fā)腫瘤延伸至腋窩，需做腋窩淋巴結(jié)清掃。在本研究及既往的研究中沒有對行前哨淋巴結(jié)活檢單獨(dú)分析，所以是否行常規(guī)前哨淋巴結(jié)活檢有待更進(jìn)一步的研究數(shù)據(jù)。因為腫瘤較大，部分肉瘤極易復(fù)發(fā)，所以，對于術(shù)后乳房重建，需謹(jǐn)慎評估。Crosby等[31-33]報道了乳腺肉瘤術(shù)后重建的豐富經(jīng)驗，也提出了有關(guān)重建方案的臨床決策，并認(rèn)為自體組織二期重建可以最大程度地降低并發(fā)癥發(fā)生率，并獲得最佳效果，但需要術(shù)前充分評估哪些患者適合進(jìn)行乳房重建。

目前還沒有前瞻性試驗評估輔助化療對乳腺肉瘤的作用。因此，乳腺肉瘤的治療建議通常來自于其他軟組織肉瘤的臨床試驗或回顧性研究。在早期一項回顧性研究中，60例原發(fā)性乳腺肉瘤患者在MD Anderson接受治療，輔助化療和/或放療與延長無病生存期相關(guān)[21]。但在其他的回顧性研究并沒有顯示出類似的結(jié)果[34]，在我們本次的研究中表明，化療不僅不能獲益，相反還增加乳腺特異性死亡風(fēng)險(TSS：HR=2.40)，可能與我們納入的患者數(shù)量的偏倚有關(guān)[3.39%(36/1061)例患者接受輔助化療]。此外，在新輔助方面，有限的數(shù)據(jù)表明，針對不可手術(shù)的乳腺肉瘤患者，通過積極的新輔助化療，也不一定能為手術(shù)創(chuàng)造條件。因此，考慮到化療療效的不明確性，建議僅對腫瘤較大、高度惡性的肉瘤進(jìn)行輔助化療，且應(yīng)該密切觀察病情變化，及時調(diào)整治療方案。

綜上，乳腺肉瘤比較罕見，組織學(xué)來源不同生物學(xué)行也差異巨大，目前有關(guān)乳腺肉瘤的已發(fā)表文獻(xiàn)主要由單一機(jī)構(gòu)的回顧性分析和病例報告組成，對乳腺肉瘤的治療臨床缺乏統(tǒng)一的意見。本研究表明，乳腺肉瘤應(yīng)該給予積極的手術(shù)切除，且全切手術(shù)優(yōu)于保乳手術(shù)；積極的腋窩淋巴結(jié)清掃不能為患者帶來明確獲益，化療對生存是否有改善還存在一定爭議。期待更多的關(guān)于乳腺肉瘤局部及全身輔助治療的研究出現(xiàn)，為乳腺肉瘤患者的規(guī)范化治療提供更優(yōu)的方案。