滕杉杉，孫 震，邱 野，袁 博，王 寧

（1.長春中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，長春 130117；2.吉林大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，長春 130012；3.吉林大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外科，長春 130021；4.香港大學(xué)李嘉誠醫(yī)學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院，香港 999077）

在中藥炮制的過程中，中藥的藥性能夠隨成分變化而發(fā)生改變，取利去害，更安全和有效地發(fā)揮其有利作用[1]。某些中藥材經(jīng)過歷史演變及經(jīng)驗(yàn)積累，根據(jù)其本身特點(diǎn)出現(xiàn)了特有的九蒸九曬的炮制方法，九蒸九曬對于不同中藥材有著不同的影響，多數(shù)可以減小或去除其毒性，提升藥物口感，并增長或改變其藥效。例如中醫(yī)認(rèn)為九蒸九曬炮制過后，何首烏可增強(qiáng)補(bǔ)肝腎益精血等功效[2]。除此之外，藥材九蒸九曬后還可避免感染黃曲霉菌，保障用藥安全性[3]。九蒸九曬積累了過往中醫(yī)學(xué)者的智慧與經(jīng)驗(yàn)，凝聚了我國幾千年來持續(xù)發(fā)展的中醫(yī)理念。然而由于市面上九蒸九曬藥材傳統(tǒng)和現(xiàn)代炮制工藝不統(tǒng)一，造成了其質(zhì)量的不均一，影響治療效果。只有建立健全九蒸九曬藥材市售炮制品的客觀質(zhì)量評價(jià)體系，才能有助于中藥材九蒸九曬走向現(xiàn)代化和國際化。

1 何首烏九蒸九曬

1.1 何首烏炮制研究進(jìn)展

何首烏（Polygonum multiflorumThunb）是一味常見的貴細(xì)中藥材，中醫(yī)學(xué)中應(yīng)用極為普遍，具有補(bǔ)益精血作用，經(jīng)現(xiàn)代研究表明，何首烏的九蒸九曬品與其生品在成分和含量方面存在很大的差異，且生何首烏經(jīng)九蒸九曬炮制后的肝毒性明顯降低，炮制后可以烏須發(fā)、強(qiáng)筋骨、補(bǔ)肝腎，具有良好的滋補(bǔ)作用。何首烏主要炮制工藝經(jīng)過了由修制、黑豆汁制到九蒸九曬的演變過程。近二十年藥典中，何首烏炮制方法并未有大的改動，多用蒸法和燉法，或用黑豆汁拌蒸或燉，并無明確的工藝參數(shù)，且少有反復(fù)蒸曬的要求。

1.2 何首烏中蒽醌類成分研究

何首烏經(jīng)炮制前其蒽醌類化合物含量較多，蒽醌類的變化主要與大黃素、大黃素甲醚2種成分相關(guān)[5]，這些成分具有不耐高熱的特點(diǎn)，因此其含量可以隨著炮制時(shí)間延長而下降。查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)在不同的實(shí)驗(yàn)條件下游離蒽醒的含量變化是不同的。研究發(fā)現(xiàn)游離蒽醍含量在三蒸三曬前先上升，再下降至第七次蒸曬后含量又有一次不顯著的提高。大黃素被認(rèn)為是瀉下作用和肝毒性的原因之一[6]，中醫(yī)學(xué)者認(rèn)為正是由于九蒸九曬過程可以除去其致瀉成分，從而使得何首烏的滋補(bǔ)功效在炮制后更為明顯。這提示我們在建立何首烏的控制質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)需要對何首烏游離蒽醌含量也設(shè)定一套完整的標(biāo)準(zhǔn)方案。

表1 何首烏九蒸九曬工藝古代文獻(xiàn)考證

1.3 何首烏中多糖類成分研究

何首烏中多糖含量較高，在炮制過程中多糖含量先下降后上升再下降，總體呈現(xiàn)升高趨勢。何首烏多糖有著較良好的抗氧化作用，在提升免疫系統(tǒng)功能及抗衰老方面也具有著重要意義。有研究表明何首烏多糖和枸杞多糖聯(lián)用其顯著的協(xié)同抗衰老作用[7]。利用亞急性衰老小鼠模型，表明炮制后何首烏多糖類成分可提高抗氧化酶活性[8]。

1.4 何首烏中二苯乙烯苷成分研究

何首烏中特有成分二苯乙烯苷是2015版《中國藥典》規(guī)定檢測何首烏的定量指標(biāo)。二苯乙烯苷經(jīng)研究證實(shí)其抗氧化作用較好，固發(fā)功能目前也受研究者所矚目，同時(shí)其在神經(jīng)保護(hù)及抗動脈粥樣硬化方面也具有著重要意義。低濃度的二苯乙烯苷還會增加黑素細(xì)胞的黑素合成及酪氨酸活性，但同時(shí)二苯乙烯苷也被認(rèn)為是肝損傷原因之一[9]。有研究表明六蒸六曬之后二苯乙烯苷含量方才達(dá)到藥典規(guī)定，之后的蒸曬對二苯乙烯苷影響不大，其含量趨于穩(wěn)定[10]。

1.5 何首烏質(zhì)量控制指標(biāo)

綜上，炮制過程會對二苯乙烯苷、大黃素、大黃素甲醚和何首烏多糖的含量產(chǎn)生變化，而這些主要成分的含量對何首烏藥變化起到了重要影響，因此作為何首烏的質(zhì)量檢測指標(biāo)比較適合。研究表明何首烏中的化學(xué)成分在蒸曬6次后各有效成分逐漸趨于穩(wěn)定，因此蒸曬六次被認(rèn)為何首烏的適合炮制次數(shù)，蒸曬6次后的制品中含有更少量的二苯乙烯苷，多糖含量升高；總蒽醌含量基本一致而游離蒽醌升高，且結(jié)合蒽醌低于九蒸九曬品。

2 地黃九蒸九曬

2.1 地黃炮制研究進(jìn)展

我國古代文獻(xiàn)多有強(qiáng)調(diào)地黃（Rehmannia glutinosa Libosch）九蒸九曬炮制品以“光黑如漆，味甘如飴”者為佳，中醫(yī)認(rèn)為炮制可降低地黃苦寒之性，變成甘溫滋補(bǔ)的佳品。經(jīng)炮制過的地黃在臨床上主要起到補(bǔ)腎納氣之功效，可與其他溫補(bǔ)腎氣的藥物聯(lián)用能發(fā)揮較大作用，也可配伍溫補(bǔ)脾胃的藥物，緩解脾胃虛弱、虛氣郁滯等證，起到補(bǔ)陰血、養(yǎng)脾胃的效果[11-12]。

2.2 地黃中環(huán)烯醚萜苷類化合物成分研究

環(huán)烯醚萜苷類化合物是地黃的主要活性成分，性質(zhì)活潑，多形成化合物，在炮制的過程中會有不同程度的降解，結(jié)合糖數(shù)越多越穩(wěn)定[13]。作為地黃中環(huán)烯醚萜苷主要成分的梓醇被認(rèn)為是鮮地黃清涼補(bǔ)血，養(yǎng)陰生津的原因之一。除此之外，梓醇被報(bào)道具有穩(wěn)定性較差的特點(diǎn)，梓醇在炮制的過程中由于性質(zhì)不穩(wěn)定，會發(fā)生降解或者生成其他產(chǎn)物，含量不斷降低[14]。有研究發(fā)現(xiàn)梓醇的含量與蒸制溫度及輔料均存在較大的關(guān)聯(lián)性。

表2 地黃九蒸九曬工藝古代文獻(xiàn)考證

2.3 地黃中多糖類成分研究

根據(jù)文獻(xiàn)查閱，地黃多糖有著較良好的抗氧化作用，在提升免疫系統(tǒng)功能方面有著重要作用[16]。在蒸制過程中，地黃多糖的含量明顯降低，原因之一是地黃多糖會隨著九蒸九曬過程的持續(xù)而水解成單糖，使得地黃多糖在炮制過程中消耗造成含量的降低[17]。

2.4 地黃中美拉德產(chǎn)物成分研究

地黃九蒸九曬的過程中會發(fā)生特殊的美拉德反應(yīng)，該過程中地黃多糖與蛋白質(zhì)發(fā)生反應(yīng)會生成5-羥甲基糠醛（5-HMF）。5-HMF主要由單糖類化合物脫水生成，其含量會先增加后逐步下降[15]，5-HMF的作用存在爭議，其具有致敏性和神經(jīng)毒性等，也還具有其他有益的生物活性，研究表明5-HMF對小鼠急性肝損傷具有保護(hù)作用，利用小鼠模型，表明美拉德反應(yīng)生成的5-HMF可提高血管內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)能力，同時(shí)還會改善血液微循環(huán)，被認(rèn)為是5-HMF具有滋陰補(bǔ)腎作用的原因之一。

2.5 地黃質(zhì)量控制指標(biāo)

綜上，梓醇、地黃多糖以及5-HMF對地黃的生物與藥理活性影響較大，將它們當(dāng)做質(zhì)量檢測指標(biāo)比較適合。研究表明酒蒸法制熟地黃樣品中化學(xué)成分的差異性比清蒸法更顯著[18]。在古法地黃九蒸九曬的炮制過程中，通常應(yīng)用黃酒當(dāng)做炮制輔料使地黃炮制后的功效提升明顯，因此認(rèn)為炮制過程中添加酒作為輔料會達(dá)到更好的效果。

3 黃精九蒸九曬

3.1 黃精炮制研究進(jìn)展

我國古代文獻(xiàn)多有強(qiáng)調(diào)黃精（Polygonatum sibiricumRed.）經(jīng)過九蒸九曬后黃精可改善其“刺入咽喉”之感，使其更容易服用。生品黃精會產(chǎn)生大腦皮層細(xì)胞毒性，現(xiàn)代研究證明，這種毒性主要來源于黃精多糖，而經(jīng)九蒸九制炮制過后，可以提升黃精的食用口感，并對降低黃精毒性具有重要意義，同時(shí)炮制增強(qiáng)了藥物補(bǔ)脾潤肺、補(bǔ)腎之功效。

3.2 黃精中多糖類成分研究

黃精多糖對機(jī)體免疫功能有著明顯提高，同時(shí)具有降血糖，抗腫瘤，神經(jīng)保護(hù)以及抗菌等功效[19-21]。在黃精的九蒸九曬過程中，由于水分減少黃精總多糖含量會先增加，但是黃精的黏液質(zhì)多糖會隨著九蒸九曬過程的持續(xù)而水解成單糖，使得黃精多糖在炮制過程中消耗造成含量的降低。現(xiàn)代研究表明，生品黃精多糖會產(chǎn)生大腦皮層細(xì)胞毒性，所以若黃精多糖能夠發(fā)揮最大的功效，控制炮制的條件和次數(shù)顯得尤為重要。

3.3 黃精中甾體皂苷成分研究

根據(jù)文獻(xiàn)查閱，黃精中含有的甾體皂苷有著較良好的降血脂作用，黃精中含有的甾體皂苷主要為薯蕷皂苷，在抗血小板聚集以及抗腫瘤等方面有著重要意義。黃精九蒸九曬過程中前四次蒸曬黃精總皂苷量會增加后趨于穩(wěn)定[22]。研究認(rèn)為，薯蕷皂苷元是其他許多皂苷元的前體，炮制條件對薯蕷皂苷元產(chǎn)生極其重要的影響。

3.4 黃精中美拉德產(chǎn)物成分研究

黃精炮制的過程中發(fā)生美拉德反應(yīng)生成5-羥甲基麥芽酚（DDMP），5-HMF等產(chǎn)物[23]。5-羥甲基麥芽酚在炮制過程中先上升后會繼續(xù)轉(zhuǎn)化成其他如5-HMF等化學(xué)成分而使得其含量下降[24-25]。在黃精的九蒸九曬過程中，由于持續(xù)的美拉德反應(yīng)5-HMF含量先呈逐漸增大趨勢，但是七蒸七曬后，由于蒸制的時(shí)間過長、溫度過高黃精的5-HMF會隨著九蒸九曬過程的持續(xù)而遭到結(jié)構(gòu)的破壞，使得5-HMF在炮制過程中消耗造成含量的降低[26]。

表3 黃精九蒸九曬工藝古代文獻(xiàn)考證

3.5 黃精質(zhì)量控制指標(biāo)

對于黃精的炮制方法的優(yōu)化，有研究針對熱河黃精九蒸九曬的炮制方法發(fā)現(xiàn)四蒸四曬至五蒸五曬多糖含量變化平穩(wěn)、口感佳、色澤好，綜合考慮為最佳蒸曬次數(shù)[27]。施大文等改進(jìn)后的黃精炮制方法為：武火蒸2 h后淋水至透，再蒸2 h后熄火悶潤1夜，80℃烘干，認(rèn)為該法不僅節(jié)省了時(shí)間，黃精成品形狀也能達(dá)到要求[28]；以上方法雖然減少了黃精的炮制時(shí)間，簡化了炮制步驟，但是對于黃精炮制后的藥效卻沒有進(jìn)行深入的探討，所以若想建立黃精的最優(yōu)炮制的方法，需要結(jié)合黃精多糖、薯蕷皂苷元、5-HMF以及5-羥甲基麥芽酚成分含量分析和具體藥效來定制。

4 小結(jié)

中藥的炮制作為中藥發(fā)揮作用的重要環(huán)節(jié)，對炮制方法進(jìn)行合理的把控監(jiān)管顯得極其重要。即使針對同一藥物而言，沒有一套完整統(tǒng)一的實(shí)施方案，導(dǎo)致了古代藥師們及現(xiàn)代的學(xué)者對九蒸九曬的理解和操作方式各不相同，得出的藥效結(jié)果或分析結(jié)果也不盡相同。同時(shí)，在中藥材的炮制過程中，中藥的藥效會隨成分的改變而變，現(xiàn)代的研究對其中某些成分的并不了解，各個學(xué)者的意見也不統(tǒng)一，很多都缺少臨床上的依據(jù)。例如中藥炮制的過程中發(fā)生美拉德反應(yīng)生成5-HMF既具有藥理活性，具有抗氧化及改善血液流變學(xué)等作用，同時(shí)又具有一定刺激性和毒副作用，而5-HMF應(yīng)該控制在什么范圍卻沒有確定的標(biāo)準(zhǔn)。因此為了中藥材能發(fā)揮其最大功效的同時(shí)保證其臨床用藥的安全性，需要結(jié)合炮制過程中化學(xué)成分的變化，來制定其質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。