王文堂，馬曉鵬，劉 靜

（1.北京聯(lián)科中醫(yī)腎病醫(yī)院腎內(nèi)科，北京 100043；2.冀中能源峰峰集團(tuán)有限公司總醫(yī)院心內(nèi)科，河北邯鄲 056200；3.邯鄲市第一醫(yī)院心內(nèi)二科，河北邯鄲 056000）

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是由慢性原發(fā)性心肌病變和心室因長(zhǎng)期壓力或容量負(fù)荷過(guò)重引起的心肌損傷，造成心肌結(jié)構(gòu)和功能的變化，使心肌收縮力減弱，最后導(dǎo)致心室泵血或充盈功能低下的一種疾?。?］。慢性腎衰竭是多種慢性疾病導(dǎo)致的腎功能障礙和代謝紊亂等導(dǎo)致的綜合征，也是CHF 臨床常見(jiàn)并發(fā)癥。研究顯示，腎功能減退與CHF 的發(fā)病率及病死率密切相關(guān)，肌酐清除率每分鐘每下降10%，CHF 患者4 年內(nèi)心性病死率就上升20%［2-3］。凍干重組人腦鈉肽（lyophilized recombinant human brain natriuretic pep?tide，lrhBNP；新活素）是經(jīng)人工合成的一種多肽氨基酸，其作用類似內(nèi)源性腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP），具有降低心臟負(fù)荷、改善心力衰竭癥狀、抑制炎癥因子釋放的作用［4-5］。復(fù)方α 酮酸片是含多種氨基酸的一種復(fù)方制劑，對(duì)于預(yù)防和治療因慢性腎功能不全導(dǎo)致的腎損害具有良好的療效［6］。本研究探討了lrhBNP 聯(lián)合復(fù)方α 酮酸片對(duì)CHF 合并腎衰竭患者的臨床療效及心腎功能、血清炎癥因子的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選擇北京聯(lián)科中醫(yī)腎病醫(yī)院2018 年12 月至2019年12月期間收治的CHF合并腎衰竭患者116例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：CHF 符合《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南（2018）》［7］中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）＜45%，美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)（New York Heart Asso?ciation，NYHA）心功能分級(jí)（Ⅲ級(jí)～Ⅳ級(jí)），血清肌酐（serum creatinine，SCr）＞110 μmol/L，研究經(jīng)北京聯(lián)科中醫(yī)腎病醫(yī)院倫理會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬均知情并簽署同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性心力衰竭引起的急性腎損傷，合并血液系統(tǒng)疾病、急性心肌炎、惡性腫瘤、嚴(yán)重肝功能不全、精神疾病，藥物過(guò)敏或相關(guān)治療禁忌及病歷資料不全的患者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將納入患者分為對(duì)照組和觀察組，各58 例。對(duì)照組男31 例，女27 例；年齡（68.05±5.47）歲；NYHA心功能分級(jí)：Ⅲ級(jí)38例，Ⅳ級(jí)20例；合并糖尿病24 例，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。?8例，原發(fā)性高血壓（高血壓）21例。觀察組男30 例，女28 例；年齡（67.66±5.64）歲；NYHA心功能分級(jí)：Ⅲ級(jí)36 例，Ⅳ級(jí)22 例；合并糖尿病22 例，冠心病17 例，高血壓22 例。兩組患者性別、年齡及心功能分級(jí)等臨床資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具可比性。

1.2 治療方法

所有患者均給予吸氧、降壓、低鹽、低脂、低蛋白飲食、利尿、強(qiáng)心、β 受體阻斷藥等常規(guī)治療及原發(fā)病對(duì)癥治療。對(duì)照組給予lrhBNP（成都諾迪康生物制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S20050033，規(guī)格：0.5 mg：500 U），開(kāi)始沖擊量1.5 μg/kg，1 min內(nèi)靜脈注射完成，然后給予維持量0.0 075 μg/（kg·min）持續(xù)給藥72 h。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予復(fù)方α-酮酸片（商品名：開(kāi)同，北京費(fèi)森尤斯卡比醫(yī)藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20041442，規(guī)格：0.63 g×20 片）進(jìn)行治療，6 片/次，3 次/d，連續(xù)用藥8 周。治療期間密切觀察患者心率、血壓、心力衰竭及腎衰癥狀情況。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 心功能 采用SSD-210F 型彩色超聲多普勒超聲檢測(cè)儀檢測(cè)患者治療前后LVEF、左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）、心臟指數(shù)（cardiac index，CI）及心輸出量（cardiac output，CO），分別測(cè)定連續(xù)3 個(gè)心動(dòng)周期取其平均值即為L(zhǎng)VEF、LVDD、CI、CO 指標(biāo)檢測(cè)所得值。

1.3.2 腎功能 采用Beckman A580 型全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)患者治療前后血清肌酐（serum creati?nine，SCr）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN），同時(shí)計(jì)算內(nèi)生肌酐清除率（creatinine clearance rate，Ccr），Ccr=（尿肌酐×24 h 尿量）/（SCr×1 440）。

1.3.3 血清炎癥因子 分別于治療前后采集患者清晨空腹外周靜脈血5 mL，3 000 r/min 離心10 min后取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測(cè)血清氨基末端腦鈉尿肽前體（NT pro-brain natriuretic pep?tide，NT-proBNP）、細(xì)胞白介素-6（interleukin-6，IL-6）、超敏C 反應(yīng)蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等指標(biāo)變化，NT-proBNP、IL-6、hs-CRP 及TNF-α 等試劑盒均默沙克生物公司提供，檢測(cè)操作過(guò)程均嚴(yán)格按照使用說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

參照《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南（2018）》［7］及《慢性腎衰竭診療指南》［8］，顯效：患者治療后CHF及腎衰竭癥狀及體征消失或明顯改善，NYHA 心功能分級(jí)糾正到Ⅰ級(jí)或進(jìn)步≥2 級(jí)，SCr、Ccr 恢復(fù)到正常水平或SCr 降低≥20%或Ccr 增加≥20%；有效：治療后CHF 及腎衰竭癥狀及體征有所好轉(zhuǎn)，NYHA 心功能至少進(jìn)步1 級(jí)，SCr 降低10%～20%或Ccr 增加10%～20%；無(wú)效：治療后病情無(wú)明顯變化或加重及死亡?？傆行?［（顯效+有效）/總例數(shù)］×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理，其中，心功能指標(biāo)（LVEF、LVDD、CI、CO），腎功能指標(biāo)（SCr、BUN、Ccr），血清炎癥因子（NT-proBNP、IL-6、hs-CRP 及TNF-α）等符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)。臨床療效及不良反應(yīng)等計(jì)數(shù)資料以［n（%）］表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)比較

治療前，兩組患者LVEF、LVEDD、CI、CO 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與治療前比較，治療后兩組患者的LVEF、CI、CO 均顯著升高，LVEDD 均顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）；觀察組患者治療后LVEF、CI、CO 均顯著高于對(duì)照組，LVEDD 顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)比較 ［n=58，］

表1 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)比較 ［n=58，］

注：a對(duì)照組治療前后比較；b觀察組治療前后比較；c兩組治療后比較

2.2 兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)比較

治療前，兩組患者SCr、BUN、Ccr 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與治療前比較，治療后兩組患者SCr、BUN 濃度顯著降低，Ccr 顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）；觀察組患者治療后SCr、BUN 顯著低于對(duì)照組，Ccr 顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)變化比較［n=58，］

表2 兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)變化比較［n=58，］

注：a對(duì)照組治療前后比較；b觀察組治療前后比較；c兩組治療后比較

2.3 兩組患者治療前后血清炎癥指標(biāo)比較

治療前，兩組患者血清NT-proBNP、IL-6、hs-CRP、TNF-α 濃度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與治療前比較，治療后兩組患者血清NTproBNP、IL-6、hs-CRP、TNF-α 濃度顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）；觀察組治療后血清NT-proBNP、IL-6、hs-CRP、TNF-α 濃度均顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后血清炎癥指標(biāo)比較［n=58，］

表3 兩組患者治療前后血清炎癥指標(biāo)比較［n=58，］

注：a對(duì)照組治療前后比較；b觀察組治療前后比較；c兩組治療后比較

2.4 兩組患者臨床療效情況比較

兩組患者治療期間均無(wú)明顯不良反應(yīng)，觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患者臨床療效比較 ［n=58，n（%）］

3 討論

影響CHF 的病因較多，其中以冠心病、高血壓及老年退行性心瓣膜病為老年CHF 患者的主要危險(xiǎn)因素［9］。腎功能衰竭是CHF患者臨床常見(jiàn)并發(fā)癥之一，由于心肌受損，導(dǎo)致心室泵血或充盈功能低下，心排血量減少，CHF患者左心室血液再分配時(shí)，首先是腎臟的血流量明顯減少，長(zhǎng)期的腎臟供血不足導(dǎo)致患者出現(xiàn)少尿，SCr及BUN濃度升高等，并可出現(xiàn)明顯的腎功能不全相關(guān)癥狀，從而嚴(yán)重影響患者預(yù)后及生活質(zhì)量，也是導(dǎo)致CHF患者死亡的重要原因［10］。由于CHF合并腎衰竭患者病情較重，同時(shí)存在心力衰竭和腎衰竭等臨床癥狀，若病情不能得到及時(shí)有效控制，最終可能會(huì)誘發(fā)急性心力衰竭發(fā)作，使這類患者臨床病死率升高。因此，對(duì)于CHF合并腎衰竭患者的臨床治療，一方面要防止及延緩心肌結(jié)構(gòu)重建，另一方面要避免腎功能持續(xù)惡化，進(jìn)而改善預(yù)后，降低患者住院率及病死率。

本研究應(yīng)用lrhBNP 聯(lián)合復(fù)方α 酮酸片對(duì)CHF合并腎衰竭患者的治療結(jié)果顯示，觀察組的總有效率（93.10%）明顯高于對(duì)照組（79.31%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)果提示，lrhBNP 聯(lián)合復(fù)方α 酮酸片對(duì)CHF 合并腎衰竭患者的療效顯著，同陳寧等［11-12］相關(guān)報(bào)道結(jié)果一致。其原因是由于lrhBNP 通過(guò)與血管平滑肌及內(nèi)皮細(xì)胞的特異性鈉尿肽受體結(jié)合后，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（cell guanylate cyclase，cGMP）濃度升高，舒張平滑肌細(xì)胞，抑制血管平滑肌增生及心肌纖維化，從而減低肺毛細(xì)血管楔嵌壓和外周血管阻力，起到減輕心臟負(fù)荷，改善心臟功能的作用。同時(shí)，lrhBNP 還可以通過(guò)抑制交感神經(jīng)活性，減少腎素、醛固酮、去甲狀腺激素及內(nèi)皮素等多種內(nèi)分泌因子分泌，平衡腎臟血流動(dòng)力學(xué)，增加腎小球?yàn)V過(guò)率，具有改善腎功能的作用［13］。復(fù)方α 酮酸片主要成分為α 酮酸，其作用機(jī)制是通過(guò)氨基結(jié)合并經(jīng)轉(zhuǎn)氨基作用下調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)、碳水化合物及脂肪代謝，進(jìn)而起到改善腎衰竭患者營(yíng)養(yǎng)狀況、維持體內(nèi)酸堿平衡、改善腎臟功能的作用［14］。兩者共同作用下，更利于CHF 合并腎衰竭患者的治療效果的提高。

NT-proBNP 是BNP 分裂后無(wú)活性的N-末端氨基酸片段，其生物活性半衰期長(zhǎng)，相較于BNP，NT-proBNP 在血漿中更為穩(wěn)定，更利于實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，因此，臨床上常通過(guò)檢測(cè)NT-proBNP 作為判斷心功能的標(biāo)志物之一，其水平越高表示患者心功能越差［15］。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后NT-proBNP、LVEDD、SCr、BUN 低于對(duì)照組，LVEF、CI、CO、Ccr 均高于對(duì)照組。結(jié)果提示，lrhBNP 聯(lián)合復(fù)方α 酮酸片對(duì)CHF 合并腎衰竭患者的心腎功能的改善效果顯著，同汪磊等［16］相關(guān)報(bào)道一致。炎癥反應(yīng)是CHF及腎衰竭的危險(xiǎn)因素之一，始終伴隨心力衰竭及腎衰竭的發(fā)展過(guò)程中。研究發(fā)現(xiàn)，心力衰竭發(fā)作過(guò)程中，IL-6、TNF-α 等因子在應(yīng)激狀態(tài)下大量分泌并釋放到循環(huán)血液中，同時(shí)，隨著炎癥程度的加重，急性時(shí)相蛋白hs-CRP 的分泌迅速上升，造成心肌血管內(nèi)皮損傷、血管痙攣及脂質(zhì)代謝異常，進(jìn)一步加重患者病情［17］。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后血清IL-6、hs-CRP 及TNFα 濃度均顯著降低且均低于對(duì)照組，同燕芳等［18-19］相關(guān)報(bào)道一致。結(jié)果提示，lrhBNP 聯(lián)合復(fù)方α 酮酸片通過(guò)降低CHF 合并腎衰竭患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)程度，起到有效的抗炎作用。其原因可能是由于lrhBNP 的藥理機(jī)制抑制了交感神經(jīng)活性，減少多種內(nèi)分泌因子分泌作用的結(jié)果。

綜上所述，lrhBNP 聯(lián)合復(fù)方α 酮酸片可有效改善CHF 合并腎衰竭患者心腎功能指標(biāo)水平，提高心腎功能，抑制體內(nèi)炎癥反應(yīng)，臨床療效確切，且無(wú)明顯不良反應(yīng)，安全性高，在CHF 合并腎衰竭患者的臨床治療中具有重要價(jià)值。