盧曉峰，李俊瑋，王旭，高秉仁，柳德斌

Takayasu動脈炎是一種以累及主動脈及其分支為主的原發(fā)性、慢性非特異性炎癥，由日本眼科醫(yī)生Takayasu于1908年首次報道[1,2]。Takayasu動脈炎在全球范圍內均有分布，亞裔人群更為常見，不同國家甚至同一國家不同時期的患病率變化較大（0.4～40人/百萬人），目前尚無全球范圍內的流行病學調查研究報告[3]。一項中國的回顧性研究納入了1069例Takayasu動脈炎患者[4]，研究顯示Takayasu動脈炎發(fā)病年齡為28.1±10.6歲，男女比例1:4.8。

由于Takayasu動脈炎會引起升主動脈嚴重擴張，造成主動脈瓣葉發(fā)生形態(tài)改變，如瓣膜纖維增厚和牽拉，進而引起主動脈瓣關閉不全[5]。根據全球不同研究的報道，主動脈瓣反流在Takayasu動脈炎患者中發(fā)生率約19.3%～44.8%[6-8]。一項中國最新研究提示在過去25年有近69.7%的Takayasu動脈炎患者存在中度及以上的主動脈瓣反流，其中38.8%的患者存在瓣膜破壞[4]。

Takayasu動脈炎在血管病變的慢性進程中，累及主動脈瓣造成主動脈瓣反流是心功能衰竭的主要原因之一[9]。累及外周血管的介入手術指征包括：腎血管狹窄性的高血壓、肢體跛行導致生活不能自理、大腦缺血等。對于中度及以上的主動脈瓣反流、冠狀動脈受累所致的心肌缺血常需外科手術治療[10]。

Takayasu動脈炎導致主動脈瓣反流的外科術式主要包括主動脈瓣置換術和主動脈根部置換術[11]。機械瓣膜和生物瓣膜在Takayasu動脈炎引起主動脈瓣反流患者中均有應用，而年輕女性有懷孕需求是應用生物瓣的主要考慮因素之一[12]。主動脈根部置換術中Bentall術在Takayasu動脈炎引起主動脈瓣反流患者中應用最為廣泛。兩種術式的主要并發(fā)癥包括殘余主動脈擴張形成假性動脈瘤、瓣膜周圍漏、瓣膜脫落等。Kaoru Matsuura[13]和M. Ando[14]分別報道Takayasu動脈炎導致主動脈瓣反流的患者術后5年生存率為87.7%和87%，10年生存率為78.6%和75%。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標準納入標準：①研究對象：診斷為主動脈瓣反流患者，且必需包括Takayasu動脈炎；②干預措施：試驗組為主動脈瓣置換術，對照組為主動脈根部置換術；③結局指標：瓣膜脫落/瓣周漏、假性動脈瘤、早期死亡率、晚期死亡率；④研究類型：前瞻性或回顧性研究。排除標準：①重復的數據；②研究數據不可靠、不全面；③病例報道和綜述文章；④僅有摘要，全文無法獲得；⑤如果研究來自同一機構，且研究年限存在重疊，為了避免數據重復，僅納入數據最全面的研究。對研究中的人種、種族和地域不做限制。

1.2 數據庫和檢索策略本Meta分析依據PRISMA指南進行[15]。檢索了PubMed、Embase、Cochrane Library、萬方、CNKI和CBM，檢索截止日期為2020年9月。中文檢索以“動脈炎”、“手術”、“主動脈瓣”在萬方、CNKI和CBM上進行檢索。英文檢索首先以“Takayasu Arteritis”和“Aortic Valve Insufficiency”在Pubmed Mesh上確定主題詞和自由詞，最終以“Takayasu”、“Aortic Regurgitation”、“Aortic insufficiency”、“Aortic Incompetence”、“Aortic Valve Incompetence”、“Aortic Valve Regurgitation”在Pubmed、Embase和Cochrane Library上進行以標題和摘要范圍的檢索，不限納入研究文獻的語種。

1.3 數據提取由兩位獨立調查員（盧曉峰，李俊瑋）進行文獻篩選和數據提取。研究提取的基本信息包括第一作者、發(fā)表年份、患者的國籍、性別、年齡、隨訪時間、隨訪率、手術方式、病人數量、術后并發(fā)癥包括瓣膜脫落/瓣周漏、形成假性動脈瘤、早期死亡例數（術后3月內）和晚期死亡例數（術后3月至隨訪截止）。文獻質量評分采用NOS（Newcastle-Ottawa Scale）評分表[16]。8篇納入研究文獻的平均得分為6.75分。

1.4 統計學分析兩種術式觀察指標的二分類數據用OR和95%CI表示。異質性檢驗采用Q檢驗，根據I2值大小判斷[17]。如果I2＜50%且P值＞0.10，采用固定效應模型，反之，采用隨機效應模型[18,19]。發(fā)表偏倚通過漏斗圖表示，并通過Peters檢驗[20]定量描述。本Meta分析采用了R軟件3.6.0（https://www.r-project.org）和Meta包。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果通過檢索共獲得1217篇文章，排除重復文章后剩余855篇。通過閱讀標題和摘要排除831篇不相關文獻，剩余24篇文章進一步閱讀全文。最終有8項研究符合要求納入系統評價和Meta分析[11,13,21-26]。具體文獻篩選流程圖如圖1所示。8項研究包括124例主動脈瓣置換和113例主動脈根部置換，納入研究的男女性別比為1:2.88，術后隨訪時間為25～109個月。所有研究均通過術后病理確診Takayasu動脈炎。表1總結了8項納入研究的患者基本信息。

表1 納入研究的基本特征

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 Meta分析結果

2.2.1 瓣膜脫落/瓣周漏共6項研究納入了瓣膜脫落/瓣周漏的Meta分析，包括114例主動脈瓣置換術和89例主動脈根部置換術患者。Meta分析顯示主動脈瓣置換術后瓣膜脫落/瓣周漏發(fā)生率顯著高于主動脈瓣根部置換術（OR=5.85，95%CI：2.00～17.14；P=0.0013，I2=0%），森林圖如圖2A所示。

2.2.2 假性動脈瘤術后產生假性動脈瘤（包括殘留主動脈嚴重擴張）的Meta分析納入了4項研究共計166例患者，包括96例主動脈瓣置換術患者和70例主動脈根部置換術患者。Meta分析顯示兩種術式術后假性動脈瘤的發(fā)生率無明顯差異（OR=2.89，95%CI：0.83～10.02；P=0.0945，I2=0%），森林圖如圖2B所示。

圖2 主動脈瓣置換 vs. 主動脈根部置換術后并發(fā)癥的森林圖（A：術后瓣膜脫落/瓣周漏；B：術后假性動脈瘤）

2.3 死亡率評估

2.3.1 早期死亡率早期死亡指從手術至術后3月，包括住院期死亡和手術死亡。早期死亡率的Meta分析納入了4項研究，包括81例主動脈瓣置換術患者和52例主動脈根部置換術患者。兩種術式術后早期死亡率無明顯差異性（OR=0.83，95%CI：0.22～3.11；P=0.7879，I2=0%），森林圖如圖3A所示。早期死亡原因包括住院期間感染多重耐藥金黃色葡萄球菌[24]、急性心肌梗死[24]、術中死亡[21]、腦血管意外[13]等。

2.3.2 晚期死亡率晚期死亡納入了術后3月至隨訪結束期間的死亡人數。我們納入了4項研究，包括96例主動脈瓣置換術患者和70例主動脈根部置換術患者。兩種術式術后晚期死亡率無明顯差異性（OR=0.83，95%CI：0.22～3.11；P=0.4904，I2=0%），森林圖如圖3B所示。晚期死亡原因包括非心血管疾病、二次手術、假性動脈瘤破裂[13]等。

圖3 主動脈瓣置換 vs. 主動脈根部置換術后死亡率的森林圖（A：早期死亡率，B：晚期死亡率）

2.4 異質性和發(fā)表偏倚由于異質性低（I2＜0.05且P＞0.10），我們在Meta分析中采用固定效應模型。針對瓣膜脫落/瓣周漏的漏斗圖（圖4）顯示基本對稱，且Peters檢驗P值＞0.05，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較小。由于Takayasu動脈炎在亞洲地區(qū)發(fā)病率高于其他地區(qū)[3]，Meta分析納入的研究僅包括了日本、韓國和中國，可能存在選擇偏倚。

圖4 Meta分析漏斗圖（術后瓣膜脫落/瓣周漏）

3 討論

Takayasu動脈炎是一種累及主動脈及其主要分支的系統性疾病，包括腹主動脈，腎動脈和冠狀動脈。由于病因尚不明確，術前評估全身血管尤其是冠狀動脈非常必要。C反應蛋白（CRP）、血沉（ESR）和臨床表現是評估Takayasu患者全身炎癥狀態(tài)的重要指標。有研究提出糖皮質激素是一種控制Takayasu動脈炎全身炎癥狀態(tài)的有效藥物，術前使用糖皮質激素可穩(wěn)定炎癥并降低瓣膜脫落的風險[13,23]。然而，使用糖皮質激素可能引起住院期間的耐藥菌感染，延遲傷口愈合[24]，并使主動脈瓣環(huán)脆性增加，增加了瓣膜脫落的風險[11]。因此，有研究提出根據術前炎癥指標的水平決定是否應用糖皮質激素[27]，但關于糖皮質激素的使用劑量、療程尚無共識，仍需進一步研究。

根據目前的流行病學報道，Takayasu動脈炎的發(fā)病率較低，且出現主動脈瓣反流的患者的比例不高，較難開展兩種術式大規(guī)模的隨機對照研究。同時，主動脈瓣反流是Takayasu動脈炎發(fā)生心力衰竭的主要原因之一，手術是目前唯一的有效治療方法。Takayasu動脈炎多發(fā)于在中青年人群，尤其是孕齡期女性，不同術式的選擇會對患者術后的生活質量和生活方式造成較大影響，故合理選擇術式至關重要。

Takayasu動脈炎致主動脈瓣反流患者在手術治療后，瓣膜脫落/瓣周漏和假性動脈瘤是兩項最嚴重的并發(fā)癥。納入這項Meta分析中的大多數研究均建議對Takayasu動脈炎所致主動脈瓣反流患者進行主動脈根部置換術。相比于主動脈瓣置換術，主動脈根部置換術后瓣膜脫落/瓣周漏的風險更低。發(fā)生瓣膜脫落的患者多需二次手術，而二次手術增加了不良預后的風險。假性動脈瘤是另一項嚴重的并發(fā)癥。然而，關于是否需要替換尚未發(fā)生擴張但處于炎癥狀態(tài)的主動脈仍存在爭論[11]。從本Meta分析結果來看，兩種術式術后發(fā)生假性動脈瘤或殘余主動脈擴張的風險并無顯著性差異，且兩者的早期死亡率和晚期死亡率亦無統計學差異。相比于主動脈瓣置換，主動脈根部置換手術范圍更大。本研究為保留未擴張的主動脈提供了依據。因此，主動脈瓣置換是首選術式，尤其是對于有懷孕需求的年輕女性。

根據納入研究的隨訪數據顯示，假性動脈瘤是晚期死亡的主要危險因素，及時修復主動脈假性動脈瘤非常重要。關于假性動脈瘤產生和炎癥的相關性目前仍有爭論。Miyata等[28]發(fā)現假性動脈瘤的發(fā)生與炎癥狀態(tài)無關。然而，Kaoru等[13]認為主動脈的炎癥活動可能是出現假性動脈瘤的預兆。這也增加了術后應用糖皮質激素是否獲益的不確定性。

本研究存在一些局限性：由于Takayasu動脈炎致主動脈瓣反流的發(fā)病率低，我們的Meta分析納入的研究樣本量普遍較小，且沒有前瞻性隨機對照研究，可能會造成選擇性偏倚，進而對結論的可靠性產生影響。我們的Meta分析所納入研究的平均臨床隨訪時間存在差異（2～9年），可能會對術后并發(fā)癥和長期死亡率的統計帶來影響。

綜上所述，根據當前的證據表明，主動脈瓣置換和主動脈根部置換對于Takayasu動脈炎所致主動脈瓣反流患者具有相當的術后死亡率和術后假性動脈瘤發(fā)生率，但主動脈根部置換可以減少術后瓣膜脫落/瓣周漏的產生，應該根據患者個體差異合理選擇術式。由于受到納入研究樣本量、質量的限制，上述結論仍需開展多中心、大樣本的隨機對照研究以驗證。