李雨涵，馬凱，鄭迪，軒永麗，李文華

隨著心血管疾病發(fā)病率的逐年上升，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）已成為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┲委煹某Ｓ檬侄?，在我國(guó)每年約70萬(wàn)人進(jìn)行PCI[1]。對(duì)比劑腎?。–IN）是患者PCI后常見(jiàn)且嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，同時(shí)也是院內(nèi)獲得性急性腎損傷的第3位病因[2,3]。研究表明，CIN明顯提高患者的病死率及增加透析的風(fēng)險(xiǎn)且和再發(fā)心肌梗死的及靶血管的重建等事件有關(guān)[4]。小而密低密度脂蛋白（sd-LDL）是低密度脂蛋白中顆粒較小密度較大的亞組份。研究發(fā)現(xiàn)，sd-LDL與普通低密度脂蛋白（LDL）比較，其致動(dòng)脈粥樣硬化的能力更強(qiáng)[5]。腎臟病方面研究表明，sd-LDL與腎臟移植、慢性腎病患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，已成為預(yù)測(cè)腎臟病合并心血管病患者預(yù)后以及死亡的新型生化指標(biāo)[6,7]。本研究旨在探討術(shù)前血清sd-LDL水平對(duì)急性ST段抬高型心肌梗死行急診PCI患者術(shù)后發(fā)生CIN的預(yù)測(cè)價(jià)值，從而指導(dǎo)臨床對(duì)不同風(fēng)險(xiǎn)層次的患者制定早期個(gè)體化干預(yù)方案，降低不良事件的發(fā)生，為CIN的防治提供相關(guān)參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象前瞻性分析徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院2019年11月至2020年8月因急性ST段抬高型心肌梗死接受急診PCI治療的352例患者的臨床資料。STEMI診斷：具有典型缺血性胸痛，持續(xù)超過(guò)20 min，血清心肌壞死標(biāo)記物濃度升高并有動(dòng)態(tài)演變，心電圖具有典型的ST段抬高的一類急性心肌梗死。研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后實(shí)施，所有入選患者均簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)碘以及碘造影劑過(guò)敏史的患者；②合并惡性腫瘤、肝功能不全、甲狀腺功能異常、免疫性疾病和感染性疾?。虎廴脒x前2周進(jìn)行CT、磁共振或其他需要應(yīng)用對(duì)比劑的檢查；④術(shù)前48 h或術(shù)后72 h內(nèi)使用氨基糖苷類抗生素、非甾體類抗炎藥物等腎毒性藥物；⑤合并嚴(yán)重慢性心力衰竭[紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）分級(jí)≥3 級(jí)]不能平臥24 h及以上，嚴(yán)重心臟瓣膜型疾病及血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定；⑥估算的腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）＜15 ml/（min·1.73 m2）；⑦長(zhǎng)期口服降脂類藥物或其他可能干擾本研究的疾病。研究方案經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，入選患者均簽署知情同意書(shū)。對(duì)比劑腎病的定義：排除其他可能引起腎損害的原因，應(yīng)用造影劑后48～72 h內(nèi)血清肌酐水平較基線增加0.5 mg/dl（44.2 μmol/L）或相對(duì)值升高25%[8]。將患者按是否發(fā)生CIN分為CIN組（71例）和非CIN組（281例）。腎小球?yàn)V過(guò)率估算值（eGFR）采用簡(jiǎn)化MDRD公式計(jì)算：eGFR[ml/（min·1.73 m2）]=186×Scr（mg/dl）-1.154×年齡-0.203（×0.79女性）。

1.2 研究方法患者入院即刻采取靜脈血3 ml，置于含有乙二胺四乙酸抗凝生化樣本管內(nèi)，30 min內(nèi)進(jìn)行離心，采用美國(guó)貝克曼AU5832及其配套試劑測(cè)定血清中sd-LDL。選擇右側(cè)橈動(dòng)脈或右側(cè)股動(dòng)脈穿刺，先行冠狀動(dòng)脈（冠脈）造影術(shù)，根據(jù)造影結(jié)果行相關(guān)病變血管介入治療，所有患者在行冠脈介入手術(shù)中的造影劑都選用低滲或等滲非離子型對(duì)比劑。由心內(nèi)科醫(yī)生根據(jù)患者病情，應(yīng)用抗血小板藥、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、硝酸酯類、鈣離子同道阻滯劑、低分子肝素抗凝劑等藥物。術(shù)后根據(jù)患者心腎功能情況，執(zhí)行個(gè)體化水化治療，應(yīng)用0.9%氯化鈉溶液以1 ml/（kg·h）的速度進(jìn)行，持續(xù)時(shí)間約為8～24 h。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 26.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間對(duì)比采用χ2檢驗(yàn)。采用多因素Logistic回歸分析PCI后發(fā)生CIN的危險(xiǎn)因素。通過(guò)繪制ROC曲線下面積（AUC）來(lái)評(píng)估sd-LDL對(duì)診斷CIN的敏感性及特異性。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較352例行急診PCI患者中，術(shù)后發(fā)生CIN者71例（20.2%）。CIN組患者的術(shù)前sd-LDL、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值均高于非CIN組（P＜0.05），術(shù)前eGFR低于非CIN組（P＜0.05）；兩組間其他指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表1～2。

表1 研究對(duì)象的一般資料

2.2 PCI后CIN發(fā)生的影響因素分析為研究各指標(biāo)與對(duì)比劑腎病發(fā)生的相關(guān)性，本研究以對(duì)比劑腎病為因變量，各相關(guān)指標(biāo)為自變量進(jìn)行多因素Logstic回歸分析，結(jié)果顯示，血清sd-LDL水平（OR=5.915，95%CI：3.254～10.752）、NRL（OR=1.081，95%CI：1.030～1.135）、血清肌酐水平（OR=1.015，95%CI：1.002～1.238）均是STEMI患者行急診PCI后發(fā)生CIN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），表3。

表3 對(duì)比劑腎病各指標(biāo)的Logistics回歸分析

2.3 不同sd-LDL水平CIN的發(fā)生率當(dāng)sd-LDL＜1.362 μmmol/L時(shí)，CIN的發(fā)生率為14.7%；sd-LDL≥1.362 μmol/L時(shí)，CIN的發(fā)生率為45%，兩組CIN的發(fā)生率比較，P＜0.001。

2.4 ROC曲線分析ROC曲線顯示，sd-LDL預(yù)測(cè)急性ST段抬高心肌梗死患者急診PCI后對(duì)比劑腎病的發(fā)生的曲線下面積為0.741，最佳截?cái)酁?.201，靈敏度為72.9%，特異性為83.5%；NLR的曲線下面積為0.612，最佳截?cái)酁?.29，靈敏度為82.9%，特異性為41.4%，圖1。

圖1 sd-LDL、NLR預(yù)測(cè)急診PCI患者CIN發(fā)生的ROC曲線

表2 CIN組與非CIN組患者術(shù)前實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果的比較

3 討論

本研究結(jié)果顯示，大部分STEMI患者在接受急診PCI后即使術(shù)后常規(guī)進(jìn)行水化預(yù)防其對(duì)比劑腎?。–IN）的發(fā)生率仍高達(dá)20.2%。研究表明，即使是輕度的腎功能損害也可能造成預(yù)后不良，如增加患者死亡率，增加心肌梗死、終末期腎病比例，延長(zhǎng)患者的住院時(shí)間等。因此，尋找更敏感、可靠的指標(biāo)來(lái)早期識(shí)別高危患者成為臨床預(yù)防CIN發(fā)生的關(guān)鍵。

小而密低密度脂蛋白（sd-LDL）是低密度脂蛋白（LDL）中顆粒較小密度較大的亞組分，具有顆粒小、密度大、電荷少、半衰期長(zhǎng)、易于氧化修飾、易于粘附血管壁等特點(diǎn)。相較于LDL，sd-LDL更易被巨噬細(xì)胞吞噬，而吞噬細(xì)胞過(guò)量的sd-LDL可導(dǎo)致吞噬細(xì)胞空泡化，轉(zhuǎn)化成為泡沫細(xì)胞，更易造成血管內(nèi)壁損傷，而內(nèi)皮細(xì)胞長(zhǎng)期反復(fù)損傷，會(huì)造成脂質(zhì)不斷沉積和平滑肌細(xì)胞持續(xù)增生，經(jīng)過(guò)一系列惡性循環(huán)最終導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化[9]。隨著國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究的深入，“脂質(zhì)腎毒性”概念越來(lái)越受到重視[10]。郭曉蕙[11]認(rèn)為sd-LDL與受體結(jié)合力降低，導(dǎo)致在血液循環(huán)中的半衰期延長(zhǎng)，更易修飾和被巨噬細(xì)胞識(shí)別并吞噬。修飾的脂蛋白可對(duì)腎臟造成多方面的損害。一方面，其與腎小球上皮細(xì)胞及系膜表面的脂蛋白受體結(jié)合力降低，導(dǎo)致脂蛋白在系膜區(qū)和腎小球基底膜沉積，刺激系膜外基質(zhì)（ECM）合成，可能造成腎小球的堵塞和微循環(huán)障礙，導(dǎo)致腎組織缺血、缺氧。另一方面，修飾的脂蛋白還易與ECM發(fā)生受體介導(dǎo)的結(jié)合作用。吞噬細(xì)胞以不飽和的方式大量攝取修飾的脂蛋白從而轉(zhuǎn)化成泡沫細(xì)胞，進(jìn)而引起腎小球系膜細(xì)胞增生和系膜外基質(zhì)擴(kuò)增，通過(guò)觸發(fā)一系列細(xì)胞因子介導(dǎo)的細(xì)胞反應(yīng)，導(dǎo)致腎小球基底膜（GBM）增厚，ECM擴(kuò)張，腎小球硬化，毛細(xì)血管腔變窄甚至堵塞。研究認(rèn)為，腎臟缺血是導(dǎo)致CIN發(fā)生的主要機(jī)制之一，因此，患者血清中高水平的sd-LDL造成的腎臟供血異?？赡苡幸饬x[12,13]。本研究中經(jīng)多因素Logistics回歸分析顯示，校正其他相關(guān)指標(biāo)后，血清sd-LDL水平升高是急診PCI后發(fā)生對(duì)比劑腎病的危險(xiǎn)因素（OR=5.915，95%CI：3.254～10.752，P＜0.001）。對(duì)于急性ST段抬高型心肌梗死同時(shí)合并高水平sd-LDL的患者術(shù)前要高度警惕CIN的發(fā)生，臨床應(yīng)在PCI前全面評(píng)估病情，制定個(gè)體化水化治療方案，且高度關(guān)注PCI后腎功能變化，對(duì)早期識(shí)別和預(yù)防CIN的發(fā)生可能有積極的臨床意義。

目前CIN的發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明，已有研究表明，炎癥和內(nèi)皮細(xì)胞受損在致對(duì)比劑腎病損傷的發(fā)生過(guò)程中起到了不可忽略的作用[14]。中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（NLR）作為近年來(lái)研究較多的全身性炎癥因子，研究證實(shí)，NLR與多種心血管疾病患者的病情嚴(yán)重程度及預(yù)后密切相關(guān)[15]。Kurtul等[16]納入478例因NSTEACS入院并行PCI治療的患者，入院常規(guī)計(jì)算NLR，研究發(fā)現(xiàn)CIN組患者的入院NLR明顯高于非CIN組患者。在多因素分析中，NLR≥3.46是NSTE-ACS患者經(jīng)PCI治療后發(fā)生CIN的危險(xiǎn)因素。葉飄等[17]研究證實(shí)術(shù)前NLR＞6.03是急診PCI后發(fā)生CIN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。與已有研究結(jié)果一致，本文發(fā)現(xiàn)CIN組的NLR明顯高于非CIN組，Logstics回歸分析結(jié)果顯示，NLR是急診PCI后發(fā)生CIN的影響因素；ROC曲線顯示，NLR對(duì)急性ST段抬高型心肌梗死接受PCI后CIN的發(fā)生具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)NLR以便早期評(píng)估預(yù)后。

綜上所述，sd-LDL升高是急性ST段抬高型心肌梗死患者接受急診PCI治療發(fā)生CIN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在PCI前應(yīng)重視sd-LDL水平異常升高患者，以便早期評(píng)估預(yù)后，提前干預(yù)治療。但本研究樣本量較小，存在一定選擇偏移，有待擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。